進(jìn)展期胃癌術(shù)前新輔助化療研究進(jìn)展與病例分享課件

進(jìn)展期胃癌新輔助化療研究進(jìn)展及病例分享2015.12.26

進(jìn)展期胃癌新輔助化療研究進(jìn)展及病例分享1誕生背景如何提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)切除率及術(shù)后生存率進(jìn)展期胃癌術(shù)后5年生存率僅為30-60%進(jìn)展期胃癌比例高達(dá)60%-80%胃癌是最常見的惡性腫瘤之一輔助治療(化療、放療、生物細(xì)胞治療、免疫治療)新輔助化療誕生背景如何提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)進(jìn)展期胃癌術(shù)后5年生存率僅為2理論依據(jù)臨床應(yīng)用療效評(píng)價(jià)及副作用術(shù)后療效及并發(fā)癥新輔助化療用藥途徑用藥療程手術(shù)時(shí)機(jī)主要內(nèi)容適應(yīng)癥理論依據(jù)臨床應(yīng)用療效評(píng)價(jià)術(shù)后療效新輔助化療用藥途徑用藥療程主3理論依據(jù)1982年Feri首先提出新輔助化療理念

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療，手術(shù)或放療前給予的全身或局部治療，也稱術(shù)前化療。理論依據(jù)：1.腫瘤生長模式遵循Gompertzian曲線，即開始時(shí)腫瘤增殖細(xì)胞多，腫瘤呈指數(shù)生長；當(dāng)腫瘤達(dá)到一定體積后，引起缺氧、缺血、壞死、增殖細(xì)胞減少，倍增時(shí)間延長，曲線趨向平坦。2.臨床上腫瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于低生長的狀態(tài)，這時(shí)對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物的敏感性較低。3.根據(jù)Skipper的細(xì)胞殺滅一級(jí)動(dòng)力學(xué)理論，一次性大劑量給藥殺傷癌細(xì)胞后能誘使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，這時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)周期特異性藥物的敏感性就顯著提高。

因此，在手術(shù)切除腫瘤病灶前給予化療藥物，不但能殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，而且對(duì)原發(fā)灶也有殺傷作用。理論依據(jù)1982年Feri首先提出新輔助化療理念4臨床應(yīng)用時(shí)間研究者入選對(duì)象化療方案結(jié)果1989年Wlike等（首例胃癌新輔助化療研究）腔鏡下探查無法手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者34例依托泊苷

阿霉素順鉑33例再手術(shù)并根治性清掃淋巴結(jié)2002年Elliot-Newma等局灶性進(jìn)展期胃癌患者22例伊立替康（CPT-11）

順鉑18例根治性手術(shù)2003年OttK等進(jìn)展期胃癌患者40例順鉑

氟尿嘧啶亞葉酸鈣新輔助化療后給予多西紫杉醇20．6％的患者由原先的穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)到部分緩解狀態(tài)，5．9%的患者由部分緩解狀態(tài)達(dá)到完全緩解狀態(tài)臨床應(yīng)用時(shí)間研究者入選對(duì)象化療方案結(jié)果1989年Wlike等5臨床應(yīng)用時(shí)間研究者入選對(duì)象研究方案結(jié)果2005年MAGIC方案（ASCO）503例可手術(shù)胃癌患者隨機(jī)分為S組（單純手術(shù)組）和CSC組（術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療組）S組253例入組后6周內(nèi)行手術(shù)治療，CSC組分別接受3個(gè)療程的ECF方案（表柔比星+順鉑+5-Fu），術(shù)前化療后3-6周內(nèi)手術(shù)CSC組在腫瘤直徑(3cmvs5cm，P<0．001)、腫瘤T分期(P=0．009)、N分期(P=0．01)及R0切除率(79％v870％，P=0．03)等方面均優(yōu)于S組；CSC組中位生存期、5年生存率及無腫瘤進(jìn)展生存期等指標(biāo)亦優(yōu)于單純手術(shù)組。2007年FNCLCC方案（ASCO）隨機(jī)將胃癌及下段食管癌患者分為S組和CSC組研究設(shè)計(jì)與上相仿，新輔助化療方案為紫杉醇+5-Fu新輔助化療能提高胃癌及下段食管癌病人的生存率。臨床應(yīng)用時(shí)間研究者入選對(duì)象研究方案結(jié)果2005年MAGIC方6臨床應(yīng)用從1989年Wlike首先將新輔助化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌后，國內(nèi)外多項(xiàng)相關(guān)研究相繼開展，到2005年MAGIC方案（ASCO）及2007年FNCLCC方案（ASCO）的研究，結(jié)果顯示進(jìn)展期胃癌新輔助化療可有效提高腫瘤切除率，甚至可提高術(shù)后患者的生存率。臨床應(yīng)用從1989年Wlike首先將新輔助化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃7適應(yīng)癥研究者觀點(diǎn)詹文華等（2005年）主要適用于局部晚期胃癌，侵犯胃壁深度為T3,T4，估計(jì)手術(shù)難以切除或達(dá)不到R0切除的患者，對(duì)于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，如腹膜播散、肝多發(fā)性轉(zhuǎn)移、后腹膜腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過5枚等，即使行術(shù)前化療也基本無手術(shù)可能。CunninghamD等（2010年）；劉天舒等（2012年）胃癌姑息化療所獲得的生存期在不斷被延長，姑息一線化療（5-FU類、鉑類、紫杉類藥物等）已明確帶來生存獲益，姑息二線化療（多西他賽、伊立替康等）的生存價(jià)值也逐漸得到肯定。季加孚（2005年）對(duì)于已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、但可耐受化療的患者，補(bǔ)救化療可能給部分患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)而轉(zhuǎn)為圍手術(shù)期化療。對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者，什么樣的病人適合新輔助化療？適應(yīng)癥研究者觀點(diǎn)詹文華等（2005年）主要適用于局部晚期胃癌8適應(yīng)癥適應(yīng)癥9化療方案ECF方案表柔比星（EP）、順鉑（CDDP）、5-FuFCA方案5-Fu、順鉑（CDDP）、阿霉素（ADM）FOLFOX方案5-Fu、亞葉酸鈣（CF）、奧沙利鉑（OXA）FAM方案5-Fu、阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC）EOX方案表柔比星（EP）、奧沙利鉑（OXA）、卡培他濱DCF方案多希紫衫醇、順鉑（CDDP）、5-FUSOX方案奧沙利鉑（OXA）、替吉奧（S-1）EEP方案表柔比星（EP）、依托泊苷、順鉑（CDDP）XELOX方案奧沙利鉑（OXA）、卡培他濱目前新輔助化療的方案紛雜，具體使用何種化療方案？化療方案ECF方案表柔比星（EP）、順鉑（CDDP）、5-F10化療方案化療方案11化療方案化療方案12手術(shù)時(shí)機(jī)新輔助化療手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)當(dāng)考慮所用的藥物、方案、毒副反應(yīng)、化療療效及影像學(xué)或病理學(xué)評(píng)估及患者的自身情況，不同的化療方案，其藥物的作用機(jī)制、藥效和不良反應(yīng)不同，都會(huì)影響到手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。邵永孚，吳鐵成等（2008年）術(shù)前行新輔助化療2個(gè)周期術(shù)后組織學(xué)檢查顯示有明顯的腫瘤壞死性改變；超過3個(gè)周期腫瘤縮小則不明顯；化療超過4個(gè)周期腫瘤反而有增大的趨勢(shì)。SakuramotoS等（2007年）新輔助化療絕不能超過3個(gè)月季加孚（2012年）患者從停止治療到手術(shù)的間隔也不宜過長，其可在化療后3～6周內(nèi)恢復(fù)，如患者一般情況允許，以3～4周左右為佳。新輔助化療后，何時(shí)選擇手術(shù)？手術(shù)時(shí)機(jī)新輔助化療手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)當(dāng)考慮所用的藥物、方案、毒13用藥途徑操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，藥效持續(xù)時(shí)間長且穩(wěn)定藥物直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部藥物濃度高，全身副作用小穿刺部位出血、導(dǎo)管阻塞、空氣栓塞、血栓等作用于腹腔全身副作用小方便、可控性強(qiáng)，毒副反應(yīng)小，耐受性良好

靜脈用藥

動(dòng)脈用藥

腹腔用藥口服用藥張自森等（2012年）46例進(jìn)展期胃癌患者采用腹腔熱灌注順鉑聯(lián)合卡培他濱治療腹腔積液李國立、黎介壽等（2012年）動(dòng)靜脈結(jié)合的FLEP療法（靜脈緩慢注射5-Fu與亞葉酸鈣，動(dòng)脈局部注射足頁乙苷和順鉑），結(jié)果顯示局部作用非常劇烈，化療有效率超過80%,張婧等（2013年）比較了SOX方案和XELOX方案，結(jié)果顯示SOX有效率較高且不良反應(yīng)輕用藥途徑操作簡(jiǎn)單、經(jīng)藥物直接作用作用于腹腔方便、可控性靜14療效評(píng)價(jià)及副作用新輔助化療的療效評(píng)價(jià)主要包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶，腫瘤縮小程度及手術(shù)切除標(biāo)本的病理組織學(xué)觀察等，但最終仍以能否延長生存期為準(zhǔn)。新輔助化療后原發(fā)病灶的評(píng)估根據(jù)2000年RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估：完全緩解（CR）:所有可測(cè)量病灶消失；部分緩解（PR）：?jiǎn)螐娇蓽y(cè)量病灶縮小

≥

30%。疾病穩(wěn)定（SD）：減小<30%或增大<20%；疾病進(jìn)展（PD）：增大≥

20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR。為什么選用RECIST標(biāo)準(zhǔn)？何為RECIST標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療后，如何對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)？有何副作用？療效評(píng)價(jià)及副作用新輔助化療的療效評(píng)價(jià)主要包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)15療效評(píng)價(jià)及副作用1979年WHO(WorldHealthOrganization)確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。RECIST標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)首次在1999年美國的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。

雙徑測(cè)量以最大徑（a）及其最大垂直徑（b）的乘積代表腫瘤面積WHO標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)及副作用1979年WHO(WorldHealt16療效評(píng)價(jià)及副作用RECIST標(biāo)準(zhǔn)單徑測(cè)量法：以腫瘤最大徑（a）的變化代表腫瘤體積的變化療效評(píng)價(jià)及副作用RECIST標(biāo)準(zhǔn)單徑測(cè)量法：以腫瘤最大17療效評(píng)價(jià)及副作用腫瘤的直徑（RECIST）、面積變化(WHO)和腫瘤體積的關(guān)系直徑面積體積

緩解減少30%減少50%減少65%

減少50%減少75%減少87%

進(jìn)展增加12%增加25%增加43%

增加20%增加44%增加75%

增加25%增加56%增加95%

增加30%增加69%增加120%PRPD療效評(píng)價(jià)及副作用腫瘤的直徑（RECIST）、面積變化(WH18療效評(píng)價(jià)及副作用療效評(píng)價(jià)的輔助工具：CTMRI超聲胃鏡PET-CT藥物基因檢測(cè)

組織病理報(bào)告CT是最常用的手段，CT對(duì)T分期主要依據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小，密度等加以辨別。超聲胃鏡在對(duì)T分期的診斷評(píng)價(jià)中有相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，可以判定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MRI及PCT-CT等在胃癌術(shù)前分期中目前應(yīng)用較少，PET-CT在排查腫瘤是否有其他部位轉(zhuǎn)移方面有不可替代的優(yōu)勢(shì)。氟尿嘧啶代謝相關(guān)基因TS,DPD低表達(dá)者對(duì)化療敏感，目前可根據(jù)藥物相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)敏感性藥物進(jìn)行選擇，從而指導(dǎo)臨床化療方案的制定。對(duì)于新輔助化療手術(shù)的病理標(biāo)本，NCCN指南2015版有規(guī)定療效評(píng)價(jià)及副作用療效評(píng)價(jià)的輔助工具：CTMRI超聲19療效評(píng)價(jià)及副作用新輔助化療所致的毒副作用主要包括：胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐及腹瀉等；血液學(xué)毒性反應(yīng)：如白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，血小板減少等；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如出現(xiàn)手足麻木和局部感覺障礙等。

常見的胃腸道反應(yīng)經(jīng)過止吐對(duì)癥治療后均可環(huán)節(jié)，血液學(xué)毒性反應(yīng)則通過注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人血小板生成素后均可恢復(fù)至正常。

2009年張軍，張菁等研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)減少化療藥物劑量及延長用藥時(shí)間可減輕毒副反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)及副作用新輔助化療所致的毒副作用主要包括：2009年20術(shù)后療效及并發(fā)癥時(shí)間研究者研究方案結(jié)果2010年曲建軍等實(shí)驗(yàn)組給予紫杉醇聯(lián)合FOLFOX4方案，2周1周期，3周期后采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，24周后行手術(shù)治療，術(shù)前評(píng)估為疾病進(jìn)展者，術(shù)后改為ECF方案實(shí)驗(yàn)組的臨床RR為66.7%，R0切除率（82.1%）明顯高于對(duì)照組（59.0%）。2013年Molina等分析了40例新輔助化療的胃癌患者32例接受了胃癌根治術(shù)，R0切除率為80%，57.5%達(dá)到了病理降期，17.5%病理完全緩解。結(jié)論：新輔助化療能改善胃癌的病理反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)腫瘤根治性切除。術(shù)后療效及并發(fā)癥時(shí)間研究者研究方案結(jié)果2010年曲建軍等實(shí)驗(yàn)21術(shù)后療效及并發(fā)癥時(shí)間研究者研究方案結(jié)果2011年LiZY等對(duì)377例胃癌病人行新輔助化療手術(shù)安全性回顧性分析FOLFOX7方案的新輔助化療組合直接手術(shù)組病人的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為17.2%和10.0%，病死率分別為0和0.7%。無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2008年賀嶺風(fēng)等對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)（838例）進(jìn)行了Meta分析結(jié)論顯示兩組間手術(shù)切除率、治愈率，1年、5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：新輔助化療療效并不優(yōu)于單純手術(shù)。有些患者進(jìn)行一段時(shí)間的新輔助化療后局部病灶進(jìn)展，延誤了手術(shù)機(jī)會(huì)。術(shù)后療效及并發(fā)癥時(shí)間研究者研究方案結(jié)果2011年LiZY等22問題NCCN指南給出的新輔助化療適應(yīng)癥及一線化療方案是否適合亞洲人群，我國目前對(duì)于其適應(yīng)癥及標(biāo)準(zhǔn)的化療方案尚未確定，如何選擇？新輔助化療在胃癌中的反應(yīng)率與其他腫瘤相比仍較低，對(duì)于化療方案的選擇及給藥途徑仍值得探索，如何更有效的評(píng)價(jià)化療敏感度？新輔助化療作為綜合治療的手段之一，必然會(huì)與腫瘤的手術(shù)、放療以及近年來出現(xiàn)的生物治療如基因治療免疫治療、分子靶向藥物治療相結(jié)合，如何結(jié)合？對(duì)于新輔助化療失敗腫瘤進(jìn)展的患者怎樣采取有效的補(bǔ)救化療措施？問題NCCN指南給出的新輔助化療適應(yīng)癥及一線化療方案是否適合23病例分享患者，男，61歲主

訴：腹脹1月余，加重3天既往史：患高血壓5年，血壓最高160/90mmHg,口服藥物（具體藥物不詳），血壓穩(wěn)定于140/80mmHg。余無異常家族史：父親4年因“肝癌”去世，母親患有“冠心病”、“高血壓”，1哥4年前因“胃癌”去世查體：無陽性體征初步診斷：1.胃CA2.高血壓病史及體檢病例分享患者，男，61歲病史及體檢24病例分享胃鏡：

（駐馬店市平輿縣人民醫(yī)院2015-08-07）示：賁門-胃體癌，慢性淺表性胃炎。病理診斷：腺癌（賁門胃體）。輔助檢查病例分享胃鏡：（駐馬店市平輿縣人民醫(yī)院2015-08-0725病例分享腹部平掃+增強(qiáng)CT（2015.8.13）：1.賁門占位，考慮胃癌，請(qǐng)結(jié)合胃鏡檢查；2.胃周多發(fā)小淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移待排。輔助檢查病例分享腹部平掃+增強(qiáng)CT（2015.8.13）：1.賁門占26病例分享下一步治療選擇化療手術(shù)治療放療其他治療病例分享下一步治療選擇化療27病例分享治療經(jīng)過（一）2015.8.17開始SOX（XOA130mg/m2

+250ml葡萄糖注射液d1ivg，S-1早60mg晚40mgd1-14Q21d）方案化療化療3周期，末次日期2015.10.18于2015.10.5行腹部CT，評(píng)效SD化療后患者骨髓抑制I度，胃腸道反應(yīng)I度病例分享治療經(jīng)過（一）2015.8.17開始SOX（XOA28病例分享化療前VS化療2周期后評(píng)效SD化療前化療后病例分享化療前VS化療2周期后評(píng)效SD化療前化療后29病例分享下一步治療選擇繼續(xù)原方案化療或更改方案化療手術(shù)治療其他治療病例分享下一步治療選擇繼續(xù)原方案化療或更改方案化療30病例分享治療經(jīng)過（二）2015.11全麻下行根治性全胃切除術(shù)術(shù)中所見：于賁門小彎側(cè)可觸及一大小約5cm*4cm質(zhì)硬腫塊，活動(dòng)可，穿透漿膜，胃小彎側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，融合成團(tuán)，未侵犯周圍臟器。病例分享治療經(jīng)過（二）2015.11全麻下行根治性全胃切除術(shù)31病例分享術(shù)后病理病例分享術(shù)后病理32病例分享患者，男，50歲主

訴：間斷性胃部不適1年余，吞咽困難2月余既往史：體健家族史：父親因“肝癌”去世查體：無陽性體征初步診斷：胃癌