細(xì)胞分化與腫瘤課件

細(xì)胞分化與腫瘤(2學(xué)時(shí))●細(xì)胞分化(Celldifferentiation)●癌細(xì)胞(Cancercell)1細(xì)胞分化與腫瘤(2學(xué)時(shí))●細(xì)胞分化(Celldiffere第一節(jié)細(xì)胞分化(Celldifferentiation)細(xì)胞分化(celldifferentiation):在個(gè)體發(fā)育中,由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異,產(chǎn)生各不相同的細(xì)胞類群的過程。細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育的根底與核心;細(xì)胞分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)合成;合成特異性蛋白質(zhì)實(shí)質(zhì)在于組織特異性基因在時(shí)間和空間上的差異性表達(dá);差異性表達(dá)的機(jī)制是由于基因表達(dá)的組合調(diào)控。細(xì)胞癌變是正常細(xì)胞分化機(jī)制失控的表現(xiàn)●細(xì)胞分化的根本概念●影響細(xì)胞分化的因素●細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育—Hoxgenes2第一節(jié)細(xì)胞分化(Celldifferentiation)同源異型基因

(homeoticselectorgene,Hoxgene)果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因群。含有高度保守的180bp組成的DNA序列,稱同源框。編碼60個(gè)氨基酸,形成螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu),與DNA序列大溝相互作用,啟動(dòng)基因表達(dá)。同源異型基因在染色體上的排列與胚胎發(fā)育在時(shí)、空序列上是一致的。3同源異型基因

(homeoticselectorgene一、細(xì)胞分化的根本概念

●細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果●組織特異性基因與當(dāng)家基因●組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)

●單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化●轉(zhuǎn)分化與再生

4一、細(xì)胞分化的根本概念

●細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果4細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)5細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)5組織特異性基因與當(dāng)家基因當(dāng)家基因(house-keepinggenes):是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類基因,其產(chǎn)物是對(duì)維持細(xì)胞根本生命活動(dòng)所必需的;組織特異性基因(tissue-specificgenes),或稱奢侈基因(luxurygenes):是指不同的細(xì)胞類型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因,其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能;調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達(dá),起激活或者起阻遏作用。6組織特異性基因與當(dāng)家基因當(dāng)家基因(house-keeping組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)組合調(diào)控(combinationalcontrol)概念: 有限的少量調(diào)控蛋白啟動(dòng)為數(shù)眾多的特異細(xì)胞類型的分化的調(diào)控機(jī)制。即每種類型的細(xì)胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)節(jié)完成的。生物學(xué)作用: 借助于組合調(diào)控,一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它調(diào)控蛋白形成適當(dāng)?shù)恼{(diào)控蛋白組合,不僅可以將一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細(xì)胞,而且遵循類似的機(jī)制,甚至可以誘發(fā)整個(gè)器官的形成(如眼的發(fā)育)。分化啟動(dòng)機(jī)制:靠一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白通過對(duì)其他調(diào)節(jié)蛋白的級(jí)聯(lián)啟動(dòng)。7組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)組合調(diào)控(combinat轉(zhuǎn)分化與再生一種類型分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象稱轉(zhuǎn)分化(transdifferentiation)。轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化(dedifferentiation)和再分化的過程。生物界普遍存在再生現(xiàn)象(regeneration),再生是指生物體缺失局部后重建過程,廣義的再生可包括分子水平、細(xì)胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。不同的細(xì)胞有機(jī)體,其再生能力有明顯的差異。8轉(zhuǎn)分化與再生一種類型分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化●與多細(xì)胞有機(jī)體細(xì)胞分化的不同之處:前者多為適應(yīng)不同的生活環(huán)境,而后者那么通過細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官?！穸嗉?xì)胞有機(jī)體在其分化程序與調(diào)節(jié)機(jī)制方面顯得更為復(fù)雜。9單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化●與多細(xì)胞有機(jī)體細(xì)胞分化的不同之處:9二、影響細(xì)胞分化的因素●細(xì)胞的全能性(totipotency)●影響細(xì)胞分化的因素10二、影響細(xì)胞分化的因素●細(xì)胞的全能性(totipotenc細(xì)胞的全能性(totipotency)概念:細(xì)胞全能性是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能或特性。植物細(xì)胞具有全能性,在適宜的條件下可培育成正常的植株。動(dòng)物細(xì)胞核移植(Nucleartransfer)實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞核具有發(fā)育全能性如蛙紅細(xì)胞核移植后發(fā)育成蝌蚪Dolly羊的誕生說明高度分化的哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核也具有發(fā)育全能性干細(xì)胞(Stemcell)與細(xì)胞發(fā)育潛能干細(xì)胞分化模式胚胎干細(xì)胞(embryostemcell):具有分化成多種細(xì)胞類型及構(gòu)建組織的潛能造血干細(xì)胞單能干細(xì)胞(monopotentialcell)11細(xì)胞的全能性(totipotency)概念:細(xì)胞全能性是指細(xì)影響細(xì)胞分化的因素胞外信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞分化的影響,如眼的發(fā)生

細(xì)胞記憶與決定果蠅成蟲盤(imaginaldisc)受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對(duì)細(xì)胞分化的影響細(xì)胞間的相互作用與位置效應(yīng)環(huán)境對(duì)性別決定的影響染色質(zhì)變化與基因重排對(duì)細(xì)胞分化的影響12影響細(xì)胞分化的因素胞外信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞分化的影響,如眼的發(fā)生第二節(jié)癌細(xì)胞(Cancercell)腫瘤(tumor,neoplasm)是一種基因病,它是指細(xì)胞在致瘤因素作用下,基因發(fā)生了改變,失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控,導(dǎo)致異常增生?？煞譃榱夹院蛺盒阅[瘤兩大類。前者生長(zhǎng)緩慢,與周圍組織界限清楚,不發(fā)生轉(zhuǎn)移,對(duì)人體健康危害不大。后者生長(zhǎng)迅速,可轉(zhuǎn)移到身體其它部位,還會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì),破壞正常器官結(jié)構(gòu),使機(jī)體功能失調(diào),威脅生命。癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命平安的疾病,是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。在美國(guó),惡性腫瘤的死亡率僅次于心血管疾病而居第二位。據(jù)我國(guó)2000年衛(wèi)生事業(yè)開展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào),城市地區(qū)居民死因第一位為惡性腫瘤,其次為腦血管病、心臟病。我國(guó)最為常見和危害性嚴(yán)重的腫瘤為肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等。動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無(wú)限增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞(tumorcell)。癌細(xì)胞的根本特征致癌因素癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果癌癥能治療嗎?13第二節(jié)癌細(xì)胞(Cancercell)腫瘤(tumo一．癌細(xì)胞的根本特征癌細(xì)胞有三個(gè)顯著的根本特征即:不死性,遷移性和失去接觸抑制。除此之外,癌細(xì)胞還有許多不同于正常細(xì)胞的生理、生化和形態(tài)特征。癌細(xì)胞的形態(tài)特征癌細(xì)胞的生理特征14一．癌細(xì)胞的根本特征癌細(xì)胞有三個(gè)顯著的根本特征即:不死性,遷癌細(xì)胞的形態(tài)特征癌細(xì)胞大小形態(tài)不一,通常比它的源細(xì)胞體積要大,核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞,可達(dá)1:1,正常的分化細(xì)胞核質(zhì)比僅為1:4-6。核形態(tài)不一,并可出現(xiàn)巨核、雙核或多核現(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)(aneuploidy),某些染色體缺失,而有些染色體數(shù)目增加。正常細(xì)胞染色體的不正常變化,會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程,但是癌細(xì)胞中,細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路產(chǎn)生障礙,也就是說癌細(xì)胞具有不死性。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生,如嗜酸性細(xì)胞腺瘤中肥大的線粒體緊擠在細(xì)胞內(nèi),肝癌細(xì)胞中出現(xiàn)巨線粒體。細(xì)胞骨架紊亂,某些成分減少,骨架組裝不正常。細(xì)胞外表特征改變,產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原(tumorassociatedantigen)。15癌細(xì)胞的形態(tài)特征癌細(xì)胞大小形態(tài)不一,通常比它的源細(xì)胞體積要大二、癌細(xì)胞的生理特征細(xì)胞周期失控,不受正常生長(zhǎng)調(diào)控系統(tǒng)的控制,能持續(xù)的分裂與增殖。具有遷移性,細(xì)胞粘著和連接相關(guān)的成分發(fā)生變異或缺失,相關(guān)信號(hào)通路受阻,細(xì)胞失去與細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)間的聯(lián)結(jié),易于從腫瘤上脫落。許多癌細(xì)胞具有變形運(yùn)動(dòng)能力,并且能產(chǎn)生酶類,使血管基底層和結(jié)締組織穿孔,使它向其它組織遷移。接觸抑制喪失,正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)為貼壁生長(zhǎng)和集合成單層后停止生長(zhǎng)的特點(diǎn),即接觸抑制現(xiàn)象,而腫瘤細(xì)胞即使堆積成群,仍然可以生長(zhǎng)。定著依賴性喪失,正常真核細(xì)胞,大多須粘附于特定的細(xì)胞外基質(zhì)上才能抑制凋亡而存活,腫瘤細(xì)胞失去定著依賴性,可以在瓊脂、甲基纖維素等支撐物上生長(zhǎng)。去分化現(xiàn)象,腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的胎兒同功酶達(dá)20余種。胎兒甲種球蛋白是胎兒所特有的。但在肝癌細(xì)胞中表達(dá),因此可做肝癌早期檢定的標(biāo)志特征。對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低,體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的需要量顯著低于正常細(xì)胞,是因?yàn)樽苑置诨蚱浼?xì)胞增殖的信號(hào)途徑不依賴于生長(zhǎng)因素。某些固體瘤細(xì)胞還能釋放血管生成因子,促進(jìn)血管向腫瘤生長(zhǎng)。獲取大量繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。代謝旺盛,核酸分解過程明顯降低,DNA和RNA的含量均明顯增高。蛋白質(zhì)合成及分解代謝都增強(qiáng),但合成代謝超過分解代謝,甚至可奪取正常組織的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物,結(jié)果可使機(jī)體處于嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)(cachexia)狀態(tài)。線粒體功能障礙,即使在氧供給充分的條件下也主要是糖酵解途徑獲取能量?？梢浦残?正常細(xì)胞移植到宿主體內(nèi)后,由于免疫反響而被排斥,多不易存活。但是腫瘤細(xì)胞具有可移植性,如人的腫瘤細(xì)胞可移植到鼠類體內(nèi),形成移植瘤。16二、癌細(xì)胞的生理特征細(xì)胞周期失控,不受正常生長(zhǎng)調(diào)控系統(tǒng)的控制二、致癌因素人類腫瘤約80％是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的,根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。根據(jù)它們?cè)谥掳┻^程中的作用,可分為啟動(dòng)劑、促進(jìn)劑、完全致癌物。

啟動(dòng)劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子,它們可以直接改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu),一般一次接觸即可完成,其作用似無(wú)明確的閾劑量,啟動(dòng)劑引起的細(xì)胞改變一般是不可逆的。促進(jìn)劑本身不能誘發(fā)腫瘤,只有在啟動(dòng)劑作用后再以促進(jìn)劑反復(fù)作用,方可促使腫瘤發(fā)生。促癌物的種類也很多,如某些激素、藥物等。有的促癌物只對(duì)誘發(fā)某種腫瘤起促進(jìn)作用,而對(duì)另一種腫瘤的發(fā)生不起作用,例如糖精可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生,但對(duì)誘發(fā)肝癌不起促進(jìn)作用;苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生,但不促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。有些致癌物的作用很強(qiáng),兼具啟動(dòng)和促進(jìn)作用,單獨(dú)作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。一、化學(xué)致癌物二、生物性致癌因素三、物理因素多種理化因子致癌17二、致癌因素人類腫瘤約80％是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的一、化學(xué)致癌物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為:①亞硝胺類,這是一類致癌性較強(qiáng),能引起動(dòng)物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高,能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤;②多環(huán)芳香烴類,這類致癌物以苯并芘為代表,將它涂抹在動(dòng)物皮膚上,可引起皮膚癌,皮下注射那么可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中;③芳香胺類,如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等,可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥;④烷化劑類,如芥子氣、環(huán)磷酰胺等,可引起白血病、肺癌、乳腺癌等;⑤氨基偶氮類,如用二甲基氨基偶氮苯(即奶油黃,可將人工奶油染成黃色的染料)摻入飼料中長(zhǎng)期喂養(yǎng)大白鼠,可引起肝癌;⑥堿基類似物,如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等,由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似,進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成;⑦氯乙烯,目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯,是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長(zhǎng)期吸入氯乙烯氣體后,可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤,潛伏期一般在15年以上;⑧某些金屬,如鉻、鎳、砷等也可致癌。18一、化學(xué)致癌物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為:18二、生物性致癌因素生物性致癌因素包括病毒、細(xì)菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要,研究也最深入。1．腫瘤病毒:逆轉(zhuǎn)錄病毒:T淋巴細(xì)胞白血病病毒(HTLV)、成人T細(xì)胞白血病病毒(ATLV)和愛滋病病毒(HIV)等病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機(jī)體后,病毒的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中,成為細(xì)胞的組成局部,一般情況下受到正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)控制,病毒處于靜止?fàn)顟B(tài),但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后,可能被激活病毒表達(dá)而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。乙型肝炎病毒:人肝癌細(xì)胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細(xì)胞DNA中,能使細(xì)胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。乳頭狀瘤病毒:與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系,并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細(xì)胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細(xì)胞的基因組中,宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異和突變有關(guān)。EB病毒:EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一種皰疹病毒,與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。2．霉菌與腫瘤發(fā)生目前有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。但除黃曲霉毒素(aflatoxin)外,對(duì)其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中,尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種,是一類雜環(huán)化合物,其中黃曲霉毒素B1是最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一,可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動(dòng)物的肝癌。19二、生物性致癌因素生物性致癌因素包括病毒、細(xì)菌、霉菌等。其中三、物理因素1．電離輻射電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤,但據(jù)估計(jì)在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3％左右。居里夫人的去世,日本原子彈爆炸后引起白血病的發(fā)病率增高,都是著名的例子。輻射可引起染色體、DNA的突變,或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有:白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2．紫外線紫外線照射可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變,紫外線還可抑制皮膚的免疫功能,使突變細(xì)胞容易逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視,這些都有利于皮膚癌和基內(nèi)幕胞癌的發(fā)生。近年來由于環(huán)境惡化,大氣層的臭氧減少,出現(xiàn)地球臭氧空洞,地表紫外線的輻照強(qiáng)度將急劇增高,其誘發(fā)人體皮膚癌的潛在危險(xiǎn)性將大為增加。據(jù)估計(jì),大氣臭氧減少1%,皮膚癌就要增加2-6％,美國(guó)每年就會(huì)增加10000～20000名皮膚癌的患者。20三、物理因素1．電離輻射20三、癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果 癌癥主要是體細(xì)胞突變產(chǎn)生的遺傳病,涉及到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變?！翊龠M(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變:原癌基因(proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)●抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變:腫瘤抑制基因(tumor-suppressorgene)●細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果,所以患者多為年長(zhǎng)者?！裨┗蚺c腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用,防止細(xì)胞癌變。21三、癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果 癌癥主要是體細(xì)原癌基因(oncogene)是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因,是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的,在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異(顯性突變),基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí),使細(xì)胞過度增殖,從而形成腫瘤。原癌基因的產(chǎn)物主要包括:①生長(zhǎng)因子,如sis,②生長(zhǎng)因子受體,如fms、erbB,③蛋白激酶及其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分,如src、ras、raf,④細(xì)胞周期蛋白,如bcl-1,⑤細(xì)胞凋亡調(diào)控因子,如bcl-2,⑥轉(zhuǎn)錄因子,如myc、fos、jun。癌基因是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的原癌基因的一種突變形式。22原癌基因(oncogene)是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因,是抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子。抑癌基因編碼的蛋白抑制細(xì)胞增殖,使細(xì)胞停留于檢驗(yàn)點(diǎn)上阻止周期進(jìn)程,因