聚焦結直腸癌精準治療現(xiàn)狀與展望醫(yī)療培訓課件

聚焦結直腸癌精準治療

——現(xiàn)狀與展望四川大學華西醫(yī)院腫瘤中心李秋聚焦結直腸癌精準治療

——現(xiàn)狀與展望四川大學華西醫(yī)院腫瘤中心PresidentBarackObama,StateoftheUnionAddress,January20,2015

精準醫(yī)療——幫助人類抗擊癌癥，保持健康“Tonight,I’mlaunchinganewPrecisionMedicineInitiativetobringusclosertocuringdiseaseslikecanceranddiabetes—andtogiveallofusaccesstothepersonalizedinformationweneedtokeepourselvesandourfamilieshealthier.”PresidentBarackObama,StateSimilardisease,differentmechanismandtreatment

相同的疾病，不同的機制，不同的治療基于每個個體的基因差異而進行的個體化治療才是有效的，也更有效率，因而稱為精準醫(yī)學。FrancisS.Collins,M.D.,Ph.D.,andHaroldVarmus,M.D.何為精準醫(yī)療?Similardisease,differentmec結直腸癌——嚴重威脅人類健康的癌癥之一Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo.結直腸癌發(fā)病率排在第3位，死亡率排在第3位在我國發(fā)病率逐年提升http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx結直腸癌——嚴重威脅人類健康的癌癥之一Thisiswhe在過去的幾十年里，mCRC的OS獲得顯著提高KopetzS,etal.JClinOncol2009;27:3677–368306048362412020406080100Time(months)Overallsurvival(%)1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006來自MDAnderson和MayoClinics的2,470名mCRC病人如何進一步提高？氟尿嘧啶伊立替康奧沙利鉑TAS-102貝伐珠單抗/阿柏西普西妥昔單抗/帕尼單抗瑞格非尼雷莫盧單抗在過去的幾十年里，mCRC的OS獲得顯著提高KopetzCancerGenomeAtlasNetwork.Nature2012;487:330–337CRC精準治療的前提：——知道并了解基因的改變CancerGenomeAtlasNetwork.N7從KRAS到RAS：

目前臨床確認的mCRC分子標志物檢測位點SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮調節(jié)蛋白EGFR(HER1)生長因子基因轉錄RAS

突變KRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146NRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146AdaptedfromSiena,etal.JNCI20097從KRAS到RAS：

目前臨床確認的mCRC分子標志物檢測8基于分子標志物的篩選刪選優(yōu)勢人群→增加療效隨機研究中>5,000患者的薈萃分析RASMT

53%RASWT

47%Sorich,etal.AnnOncol2015ITT100%ITT→KRAS→RAS，篩選出真正的優(yōu)勢人群KRASMT

42%KRASWT

58%8基于分子標志物的篩選刪選優(yōu)勢人群→增加療效隨機研究中>5IFLIFL+貝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+貝伐XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX+貝伐FOLFIRIFOLFIRI

+西妥昔FOLFIRI+貝伐FOLFIRI

+西妥昔FOLFOX+貝伐FOLFOX

+西妥昔FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFOX+貝伐FOLFOX

+西妥昔AVF21071ITACA2NO169663CRYSTAL4FIRE-35CALGB804056CRYSTAL7FIRE-39所有人群KRASWT人群RASWT人群<0.0010.2780.07690.00930.0170.090.00240.011III期研究P值中位OS（月）FOLFIRI+貝伐FOLFIRI

+西妥昔CALGB8040580.21.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42.2.PassardiA,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3517).3.SaltzLB,etal.JClinOncol.2008;26(12):2013-2019.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-9.5.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506).6.VenookA,etal.ASCO2014(AbstractLBA3).7.CiardielloF,etal.JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr3506).8.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.9.StintzingS,etal.ECC2013(AbstractNo.LBA17).西妥昔單抗是腸癌唯一符合精準治療的藥物，能通過RAS檢測篩選最優(yōu)勢人群，使患者獲益最大化IFLIFL+貝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFO抗-EGFR獲益研究生物標記物nOSHR(95%CI)CRYSTAL1,2KRAS6660.80(0.67–0.95)抗-EGFR

+CTvsCTRAS*3670.69(0.54–0.88)PRIME3*KRAS6560.83(0.70–0.98)RAS*5120.77(0.64–0.94)FIRE-34,5KRAS5920.77(0.62–0.96)西妥昔單抗

+CTvs貝伐珠單抗+CTRAS*4000.70(0.54–0.90)CALGB/

SWOG804056KRAS11370.92(0.78–1.09)RAS*5260.90(0.70–1.10)1.02.00.1抗-EGFR無法獲益RAS野生型人群的篩選能夠提高抗-EGFR治療的效果一系列III期研究探討了抗-EGFR方案一線治療mCRC的效果1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.VanCutsemE,et.al.JClinOncol2011;29:2011–2019;3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

4.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);5.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

6.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);7.ErbituxSmPCJune/2014;8.VectibixSmPCFebruary/2015;9.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015)療效指向一致*回顧性分析西妥昔單抗和帕尼單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療7,8

FIRE-3研究未達到其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR)5;CALGB/SWOG80405研究未達到其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS

9;

FIRE-3研究4中獲得的西妥昔單抗+化療vs貝伐珠單抗+化療的RAS野生型mCRC患者的OS獲益，在CALGB/SWOG80405研究6中未得到確證;但是無論在III期研究或頭對頭研究中，西妥昔單抗+化療都獲得了＞32個月的一致的中位OS結果抗-EGFR獲益研究生物標記物nOSHR(95%CI)RAS基因突變型mCRC：如何治療？RASwt

~50%KRASmt

~40%New

RASmt

~10%Codon12and13抗EGFR單抗

抗VEGF單抗???RAS基因突變型mCRC：如何治療？RASwt

~50%K酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)瑞格非尼,舒尼替尼

索拉非尼,帕唑帕尼凡德他尼,阿帕替尼法米替尼抗VEGFRMAbs(雷莫蘆單抗)信號傳導RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005抗VEGF信號通路的藥物VEGFRVEGF酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)抗VEGFRMAbs信號傳導KRAS：未證實對貝伐珠單抗具有療效預測作用AVF2107研究：KRASHurwitzHI,etal.Oncologist.

2009;14(1):22-28.KRAS：未證實對貝伐珠單抗具有療效預測作用AVF2107研抗VEGF制劑疾病biomarker初步結論貝伐珠單抗結直腸癌血漿VEGF高表達→OS短組織VEGFR2高表達→PFS長組織MVD高表達→OS短NSCLC血漿VEGF不能預測OS卵巢癌Ang1/Tie2高Ang1/低Tie2→PFS長胃癌血漿VEGF-A高表達→OS長組織神經纖毛蛋白低表達→OS長腎細胞癌VEGFR1SNPs可預測PFS和OS索拉非尼肝細胞癌VEGF及VEGFRSNPs可預測PFS舒尼替尼腎細胞癌VEGFR1及VEGFR3SNPs可預測PFS貝伐單抗?jié)撛谏飿擞浳锏难芯刻剿髌駷橹?，貝伐珠單抗仍無有效的生物標記物抗VEGF制劑疾病biomarker初步結論貝伐珠單抗結直腸試驗名稱靶向藥物化療方案PFSOS一線AVF2107BevIFL??NO16966BevFOLFOX/XELOX??AVEXBevCapecitabine??維持CARIO3BevXELOX??AIO0207BevFP+OXA??SAKKBevChemo??跨線ML18147BevChemo??二線E3200BevFOLFOX??VELOURAfliberceptFOLFIRI??RAISERamucirumabFOLFIRI??解救CORRECTRegorafenib－??CONCURRegorafenib－??抗VEGF藥物在mCRC中的研究抗血管生成治療藥物二線使用，效果更好試驗名稱靶向藥物化療方案PFSOS一線AVF2107Be腫瘤藥物價值的評估在勢在必行腫瘤藥物價值的評估在勢在必行ASCO評價腫瘤治療方案的方法評分等級總分CLINICALBENEFIT0~580TOXICITY-20~2020BONUSPOINTS0~3030NETHEALTHBENEFITTotal

130COST(permonth)ASCO評價腫瘤治療方案的方法評分等級總分CLINICAL成本未納入分析:歐洲范圍內差異顯著臨床獲益程度可治愈或不可治愈疾病預后HR

中、長期療效獲益OS

PFS

RRQoL毒性反應ESMO-MCBS歐洲腫瘤內科學會臨床獲益評估標尺;RR,相對風險ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573ESMO-MCBS一個能夠嚴謹評估靶向制劑臨床療效

相對大小的新標尺成本未納入分析:歐洲范圍內差異顯著臨床獲益程度可治愈或不可ESMO-MCBS評價ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573ESMO-MCBS評價ChernyNI,etal.mCRC人群中ESMO-MCBS的測試

:

非治愈性為目標的治療方案*95%CI下限;?這不包括脫發(fā)癥，骨髓抑制，而是指慢性惡心，腹瀉，疲勞等情況。級別4HR*≤0.70并且

生存期獲益≥5個月或

僅3-年

生存期增加

≥10%3HR*≤0.70并且生存期獲益

3–4.9個月或

僅3-年

生存期增加為5–<10%2HR*>0.70–0.75或者生存期獲益

1.5–2.9個月

或僅3-年

生存期增加3–<5%1HR*>0.75或生存期獲益<1.5個月

或僅3-年

生存期增加<3%若標準治療的中位OS>1年(表2a)若能夠改善QoL和/或顯著減少影響日常生活的3-4級毒性反應?，則提升一個級別ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573mCRC人群中ESMO-MCBS的測試:

非治愈性為目標的臨床獲益程度評級基于療效,QoL,和毒性反應標準的設置和描述1非治愈性級別設置:1(最低)-5(最高)*回顧性分析;?臨床實踐指南已不再推薦使用IFL

5抗-EGFR制劑在治療mCRC的測試中

獲得了ESMO-MCBS標準的高評級

1.ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573;2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;4.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

5.NCCNClinicalPracticeGuidelines;ColonCancer,Version1.2015;

Availableat/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.LastaccessedSept2015抗EGFRallRASwt抗EGFRallKRASwt抗VEGFinallline這種新的ESMO-MCBS工具支持了抗-EGFR制劑+CT與抗VEGF+CT相比作為一線治療方案治療RAS野生型mCRC的PFS和OS臨床獲益1臨床獲益程度評級基于療效,QoL,和毒性反應標準的設置和我們的藥物經濟學研究我們的藥物經濟學研究mCRC精準治療的現(xiàn)狀:

靶向治療+預測性生物標記物1.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

2.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

3.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

4.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015)

生物標記物檢測治療方案A治療方案B治療方案COS研究顯示，愛必妥+CT一線治療RAS野生型mCRC患者，能夠使OS≥32個月根據(jù)單個基因為基礎的生物標記物檢測(RAS)結果，

選擇合適的治療方案FIRE-3研究未達到其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR)

3CALGB/SWOG80405研究未達到其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS4CT,化療;OS,總生存mCRC精準治療的現(xiàn)狀:

基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)CRC的遺傳學改變CancerGenomeAtlasNetwork.Nature2012;487:330–337CRC的遺傳學改變CancerGenomeAtlasN基因組分析技術的創(chuàng)新DienstmannR,etal.JClinOncol2013;31:1874–1884高通量基因分型平臺(多重篩選)檢測:選擇性的體細胞突變或罕見突變限于篩選已知變異不適合GCN變異、基因重排和小的插入/缺失的篩查高通量平行靶向測序檢測體細胞突變,GCN變異,及預先定義的基因重排對于預先定義的感興趣區(qū)域和藥物基因組多態(tài)性的靈敏度和覆蓋更高不適合小的插入/缺失的篩查全外顯子測序檢測:點突變,小的插入/缺失,藥物基因組多態(tài)性,GCN變異靈敏度增加不適合檢測基因重排全基因組測序發(fā)現(xiàn)新的基因重排,復合插入/缺失,GCN變異不適合精確檢測點突變GCN,基因拷貝數(shù)更廣泛分析,發(fā)現(xiàn)新的生物標記物靶向性探查感興趣的突變和區(qū)域基因組分析技術的創(chuàng)新DienstmannR,etal.mCRC治療選擇中可能發(fā)揮作用的新的生物標記物PIK3CAHER2EGFRMSITP53CTNNB1下一代分子標志物AKTPTENAREGEREGmiRNACaiazza,etal.BiomarkMed2015BRAFmCRC治療選擇中可能發(fā)揮作用的新的生物標記物PIK3CAH基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)學者仍在不斷探索新靶點的治療藥物BRAF

V600E5-10%inmCRCBRAFi+anti-EGFRAb+α:RR10-35%,DCR80-100%HER25%inmCRCTrastuzumab+Lapatinib:RR35%,DCR78%MSI-H5%inmCRCAnti-PD-1Ab(Pembrolizumab):RR62%,DCR92%Ang2和VEGF-A雙通道抑制劑

mCRC其它靶點和靶向藥物單抗學者仍在不斷探索新靶點的治療藥物BRAFV600E5-10Phase治療藥物NRR,%DCR,%NovartisPhaseIB/IIE(BRAFi)+Cmab262377E(BRAFi)+Cmab

+

B(PI3Kαi)283293GSKPhaseI/IID(BRAFi)+Pmab201090D(BRAFi)+Pmab+T(MEKi)

352686RochePhaseIBV(BRAFi)+Cmab

+IRI1835100D:dabrafenib,E:encorafenib,V:vemurafenib,T:trametinib,B:BYL719多種抗體聯(lián)合治療BRAFV600E突變mCRC

的初步研究結果ElezE,etal.ESMO-GI2015.VanCutsemE,etal.ESMO-GI2015.HongDS,etal.ASCO2015.BRAF突變的mCRC預后差，中位PFS僅4-6個月，中位OS約12個月Phase治療藥物NRR,%DCR,%NovartisE目前抗-PDL1/PD1在CRC中正在進行

的研究*靶點治療期研究設計研究編號抗-PDL1Atezolizumab(工程化IgG1,無ADCC)I實體腫瘤NCT01375842Ib實體腫瘤(+貝伐珠單抗±FOLFOX)NCT01633970IImCRC(+貝伐珠單抗+氟尿嘧啶)NCT02291289MEDI4736(修飾IgG1,

無ADCC)IImCRCNCT02227667抗-PD1Nivolumab(IgG4)I/IIMSI-highmCRC(±伊匹單抗)

(CheckMate142)NCT02060188I/II實體腫瘤(+INCB24360)NCT02327078I/II實體腫瘤(+化療)NCT02423954I/II實體腫瘤(+varlilumab)NCT02335918Pembrolizumab(IgG4,人源)I實體腫瘤(+aflibercept)NCT02298959I/IIGI腫瘤(+mFOLFOX6)NCT02268825I/IIKRAS,BRAF,NRASWTmCRC(+西妥珠單抗或曲妥珠單抗

tratuzumabemtansine)NCT02318901IImCRC(+放療

或

消融)NCT02437071IImCRC(+mFOLFOX6)NCT02375672IImCRC(+阿扎胞苷)NCT02260440IIMSI-陽性/陰性CRCNCT01876511*正在進行入組的研究C目前抗-PDL1/PD1在CRC中正在進行的研究*靶點治療新的治療方案——改善患者的生活質量與延長生存HER2擴增mCRCBRAF突變患者靶向特異患者人群雙靶向抗血管治療抗-Ang2/VEGF靶向免疫治療抗-PDL1/PD1

T細胞雙特異抗體新的靶向治療可能增加療效，減輕毒性，改善患者生活質量及延長生存新的治療方案——改善患者的生活質量與延長生存HER2擴增m基于精準治療的新的臨床試驗模式Umbrella同一腫瘤根據(jù)基因突變的不同選擇不同的藥物Basket同一藥物治療相同突變的不同腫瘤基于精準治療的新的臨床試驗模式UmbrellaBasket基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)基因組分析液態(tài)活檢精準治療將走向何方?新藥研發(fā)液態(tài)活檢*:一種快速、微創(chuàng)的生物標記物檢測新方法1.DiehlF,etal.ProcNatlAcadSciUSA2005;102:16368–16373;

2.DiehlF,etal.NatMed2008;14:985–990液態(tài)活檢*微創(chuàng)快速獲得結果準確、靈敏1,2避免腫瘤內異質性的選擇性偏倚1,2掌握最新突變情況臨床獲益使得在診斷時既能選擇最佳個性化治療方案提供患者最新突變情況未來潛力動態(tài)監(jiān)測生物標記物的變化和治療效果便于通過新生物標記追蹤新亞型從而選擇新的靶向治療*與MerckKGaA(Darmstadt,Germany)合作的，采用SysmexInostics液體活檢技術，針對RAS的CE標記的體外診斷試劑(IVD)預計會在2015年推出(“僅供研究”的試劑盒已準備就緒)用于液態(tài)活檢*的

“僅供研究”的試劑盒已準備就緒液態(tài)活檢*:一種快速、微創(chuàng)的生物標記物檢測新方法1.DiECC2015薈萃分析:mCRC患者液態(tài)活檢*和

基于組織的RAS檢測結果的高度一致性JonesFS,etal.ECC2015(AbstractNo.2012)兩項研究均包括采用OncoBEAM?ExpandedRAS面板分析血樣RAS突變以及采用Sanger或焦磷酸測序技術鑒別FFPE腫瘤樣本(來源于原發(fā)或mCRC腫瘤組織)中RAS突變情況組織樣本的采集時間與血液樣本的采集時間相匹配mCRC病例:46例新診斷患者和22例出現(xiàn)進展/復發(fā)病例一致率,

n/N(%)歐洲和亞太地區(qū)研究的匯總數(shù)據(jù)IV期(mCRC)陽性結果一致性36/39(92.3)陰性結果一致性29/29(100)總體一致性65/68(95.6)RAS突變的發(fā)生率:血漿(55%)vs腫瘤組織(57%)*與MerckKGaA(Darmstadt,Germany)合作的，采用SysmexInostics液體活檢技術，針對RAS的CE標記的體外診斷試劑(IVD)預計會在2015年推出(“僅供研究”的試劑盒已準備就緒)ECC2015薈萃