國(guó)內(nèi)首例苯磺酸左氨氯地平片上市后的質(zhì)量控制

國(guó)內(nèi)首例苯磺酸左氨氯地平片上市后的質(zhì)量控制

苯磺酸氨基丙烯酸酯是臨床常用的二羥吡啶鈣通道阻滯劑，包括左旋和右旋異構(gòu)體。苯磺酸左氨氯地平是經(jīng)拆分得到的新一代鈣通道阻滯藥,臨床上廣泛用于高血壓、心絞痛的治療,由于去除了苯磺酸氨氯地平的右旋體,從而大大降低了不良反應(yīng),并因作用穩(wěn)定、持久,已廣泛應(yīng)用于臨床,成為最常用的降壓藥物之一苯磺酸氨氯地平片原研廠家為美國(guó)輝瑞制藥公司,商品名為Norvasc,中文名為絡(luò)活喜,而左旋氨氯地平制劑目前在國(guó)外尚無(wú)批準(zhǔn)上市信息。苯磺酸左氨氯地平是國(guó)內(nèi)首例通過(guò)手性拆分的光學(xué)純藥物,經(jīng)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù),苯磺酸左氨氯地平片國(guó)內(nèi)獲批15個(gè)文號(hào),施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司研制的苯磺酸左氨氯地平片(2.5mg)于1999年首家上市。目前國(guó)內(nèi)外藥典均未收錄該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),其消旋體苯磺酸氨氯地平及制劑則已收載于2015年版《中國(guó)藥典》。由于藥物的溶出對(duì)吸收有重要影響,因此藥物體外溶出度試驗(yàn)可能會(huì)與體內(nèi)行為具有一定關(guān)聯(lián)性。在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定是現(xiàn)行國(guó)家藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段。本文選擇已上市2個(gè)廠家的苯磺酸左氨氯地平片(規(guī)格:2.5mg),參考苯磺酸左氨氯地平國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)1儀器和試劑盒1.1比比克氏原螯蝦dint公司Agilent1260高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);BS2010S型電子天平(賽多利斯);BT25S型電子天平(賽多利斯);ZRS-12G型智能溶出度儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)。1.2試劑和樣品Na2方法和結(jié)果2.1在溶解介質(zhì)中參照《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》2.2對(duì)照溶液的制備精密稱取苯磺酸左氨氯地平對(duì)照品適量,加甲醇適量使溶解后,用溶出介質(zhì)稀釋制成每1mL中約含苯磺酸左氨氯地平5μg的溶液,即得。2.3濾膜的制備取上述試驗(yàn)用樣品,每批樣品12片,加入溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn),分別在10、15、30、45、60、90、120、180min取溶出液,用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾,取續(xù)濾液檢測(cè)。2.4條件1色譜柱:WatersNovapakC2.5體外溶出度測(cè)定取樣品,照2015年版《中國(guó)藥典》四部通則0931第二法的溶出度與釋放度測(cè)定法,采用槳法,分別以4種溶劑(pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水)500mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75r/min,在(37±0.5)℃下,分別于10、15、30、45、60、90、120、180min取溶出液適量,取續(xù)濾液,照2015年版《中國(guó)藥典》四部通則0512“高效液相色譜法”測(cè)定含量,計(jì)算每片的溶出量,樣品在4種溶出介質(zhì)中的體外溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖1。依據(jù)《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》,苯磺酸左氨氯地平片的溶出度限度(Q)為80%,參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》:相似因子f以上結(jié)果可見(jiàn),國(guó)內(nèi)上市品與原研藥品在pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液中,15min的溶出量均達(dá)到85%以上,表明國(guó)內(nèi)2家企業(yè)藥品在以上2種溶出介質(zhì)中的溶出行為與原研藥品絡(luò)活喜相似;而在pH6.8磷酸鹽緩沖液和水2種溶出介質(zhì)中的溶出行為卻與原研藥品絡(luò)活喜不一致。2.6飽和溶解度的測(cè)定從表3苯磺酸氨氯地平與苯磺酸左氨氯地平在不同溶出介質(zhì)(37℃)中的飽和溶解度對(duì)比結(jié)果可知,苯磺酸左氨氯地平在各介質(zhì)中溶解度較苯磺酸氨氯地平高,且兩者在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度較pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液和水中偏低。3藥品溶出度測(cè)定溶出曲線可以直觀反映藥物的體外釋放速度和程度,體外溶出度對(duì)比研究有利于指導(dǎo)仿制藥一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中建立更科學(xué)的溶出試驗(yàn)條件,對(duì)藥品生產(chǎn)處方工藝的差異及內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)研究具有一定的參考意義。國(guó)內(nèi)上市的苯磺酸左氨氯地平片和原研藥品絡(luò)活喜在處方輔料組成及制備工藝上都有所區(qū)別,原研藥品絡(luò)活喜輔料為微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂,采用粉末直接壓片制得本文選擇采用pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水作為溶出介質(zhì),對(duì)國(guó)內(nèi)不同廠家苯磺酸左氨氯地平片與原研藥品溶出度進(jìn)行對(duì)比研究,結(jié)果顯示:苯磺酸左氨氯地平片在pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽溶液中的溶出速度高于在水和pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出速度,這與苯磺酸左氨氯地平在4種溶出介質(zhì)中的飽和溶解度有一定相關(guān)性,如表3所示,苯磺酸左氨氯地平在以上介質(zhì)中的溶解度大小為pH4.5醋酸鹽溶液>pH1.2鹽酸溶液>水>pH6.8磷酸鹽緩沖液,原因是苯磺酸左氨氯地平的pKa為8.85,相對(duì)偏堿性,其在偏酸性溶液中溶解度較大,溶出速率較快。藥物的溶出速率可以用Noyes-Whitney方程解釋,藥物的溶出面積、溶解速度常數(shù)以及藥物本身的溶解度都對(duì)溶出度有影響,這些因素跟原料藥的晶形、顆粒大小等都相關(guān)。溶解度在一定程度上可以反映溶出度的情況,但對(duì)于溶解度都較大的溶出介質(zhì),藥物制劑的溶出速率都較快,這些介質(zhì)并不能區(qū)分出藥物因制劑的輔料或處方工藝的不同所帶來(lái)的差異。如苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左氨氯地平在酸性介質(zhì)中溶解度較大,溶出速率較快,所以國(guó)內(nèi)上市苯磺酸左氨氯地平片在2種酸性介質(zhì)中顯示與原研藥品絡(luò)活喜體外溶出行為一致,而pH6.8磷酸鹽緩沖液這種溶出速率較慢的介質(zhì)則可以很好的區(qū)分2種制劑處方工藝的差異。苯磺酸左氨氯地平片由于不同企業(yè)處方工藝不同,其產(chǎn)品的溶出行為會(huì)有一定差距。采用多條溶出曲線來(lái)指導(dǎo)制劑處方工藝開(kāi)發(fā)是很有必要的,特別是選擇具有區(qū)分