仿制藥(原料)研發(fā)流程

仿制原料藥研發(fā)流程序研發(fā)階段號(hào)

研發(fā)內(nèi)容

重點(diǎn)關(guān)注查找可參照的文獻(xiàn)資料〔如原研藥品說明書、專利、藥

典、公開發(fā)表的論文市場信，為爭論供給幫助。具體分析原研藥品構(gòu)造，推研發(fā)前預(yù)備〔確定藥品注1冊分類，制定申報(bào)策略〕

斷其根本物理化學(xué)性質(zhì)，確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 或發(fā)酵確認(rèn)其工業(yè)生產(chǎn)可行性，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評(píng)估：專利躲避風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)、穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)工藝放大風(fēng)險(xiǎn)。在原研藥品進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量分析方法的建立

國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的根底上，擬定初步的質(zhì)量分析方法，如無參考需自行爭論。硬件設(shè)施確實(shí)認(rèn) 確認(rèn)試驗(yàn)和檢驗(yàn)所需的儀器是否到位，是否需要購置。盡量與已有生產(chǎn)設(shè)施相匹配。購進(jìn)比照藥品 購貨發(fā)票產(chǎn)生菌的篩選：包括菌株的選擇，目標(biāo)樣品制備，抗菌活性篩選，紫外及液質(zhì)檢測，樣品積存及核磁構(gòu)造確認(rèn)。產(chǎn)生菌菌種鑒定：包括原料藥制備小試、中試工藝摸索

菌種工藝開發(fā)及確認(rèn)

動(dòng)身菌株鑒定和生產(chǎn)菌種鑒定。產(chǎn)生菌菌種選育：包括菌種誘變選育，菌種固體培育工藝優(yōu)化，菌種搖瓶培育工藝優(yōu)化，發(fā)酵培育條件優(yōu)化，菌種穩(wěn)定性考察，生產(chǎn)菌種的制備及保藏。發(fā)酵工藝的開發(fā)確認(rèn)

小試和中試的設(shè)備確認(rèn)：依據(jù)搖瓶或小試發(fā)酵狀況確定設(shè)備需求發(fā)酵工藝設(shè)計(jì)：溫度、罐PH周期、補(bǔ)料工藝酵時(shí)進(jìn)展調(diào)整完善。依據(jù)該藥的物化性質(zhì)確認(rèn)其提取制備方式。獻(xiàn)資料，進(jìn)展過濾工藝、提煉工藝的開發(fā)確認(rèn)小試工藝確認(rèn)

藝的探究。依據(jù)上述小試結(jié)果設(shè)計(jì)合理的工藝路線并確認(rèn)其效果。定工藝路線和關(guān)鍵工藝掌握點(diǎn),在后續(xù)中試爭論過程中進(jìn)展驗(yàn)證合成工藝的開發(fā)1.設(shè)計(jì)工藝路線確認(rèn)所需確認(rèn) 的儀器設(shè)備及原材料。摸索、及提取、結(jié)晶、過確認(rèn)。體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及原料藥的標(biāo)準(zhǔn)草案。連續(xù)優(yōu)化和完善小試工試放大條件和設(shè)備。依據(jù)原料藥的特點(diǎn)，選擇影響穩(wěn)定性的條件、影響制劑藝根本性能評(píng)價(jià)

質(zhì)量或藥理的條件，進(jìn)展原料與制劑的根本性能考察。假設(shè)考察不合格的源頭是原料的性狀或純度，則需重設(shè)計(jì)原料工藝路線。初步選定包裝材料或容器購進(jìn)直接接觸藥品的包裝材料或容器

供給商資質(zhì)包材證或受理通知單〔指再注冊階段〕報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自檢報(bào)告書對(duì)原研藥品進(jìn)展全面質(zhì)量分比照藥品的質(zhì)量析，包括性狀、pH、澄清度爭論與初步方法與顏色、雜質(zhì)譜分析等，掌學(xué)摸索 握原研藥狀況。對(duì)試驗(yàn)樣品進(jìn)展初步方法學(xué)的摸索對(duì)確定的發(fā)酵提取生產(chǎn)工藝〔與工藝重現(xiàn)性，一般狀況下至生產(chǎn)單位共同完少連續(xù)生產(chǎn)3中試工藝驗(yàn)證成〕 對(duì)所制備的樣品進(jìn)展根本性能評(píng)價(jià)。中試驗(yàn)證樣品影1.考察樣品穩(wěn)定性響因素試驗(yàn)、包材2.選擇適宜的包材〔盡量選的相容性試驗(yàn) 用已有包材〕確定各個(gè)工程的檢測方法，檢測方法學(xué)爭論 間體標(biāo)準(zhǔn)，初步建立原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，在生產(chǎn)開頭前完成。放大可行性；有關(guān)物質(zhì)、澄清度與顏色、澄明度、穩(wěn)定性等關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)到達(dá)原研藥品中試評(píng)估

同等水平；穩(wěn)定性不比原研藥品差；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案根本完善，能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)展合理掌握；確定中試設(shè)備與工藝匹配。工藝確定

放大草案生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原輔材料購置及4

應(yīng)與中試所用原輔材料〔如工藝簡潔檢驗(yàn) 一樣到達(dá)所制定的內(nèi)控也可與中試工 標(biāo)準(zhǔn)。〕

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案

與車間工藝及質(zhì)量人員共同擬定生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案，各方簽字蓋章確認(rèn)，商定生產(chǎn)時(shí)間。車間制定完成SOP規(guī)程。生產(chǎn)工藝產(chǎn)前培訓(xùn)生產(chǎn)工藝放大爭論

3.在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前，應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)展培訓(xùn)，并填寫培訓(xùn)記錄。對(duì)生產(chǎn)工藝參數(shù)進(jìn)展優(yōu)化；確定生產(chǎn)工藝。完成連續(xù)3批以上工藝驗(yàn)證，各項(xiàng)指標(biāo)到達(dá)驗(yàn)證方案生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 設(shè)定的目標(biāo)，車間出具驗(yàn)證報(bào)告及批生產(chǎn)記錄，各方簽字蓋章確認(rèn)。全面質(zhì)量爭論及初步建立質(zhì)全面質(zhì)量爭論量標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)藥典通則項(xiàng)下的有關(guān)要求，參照藥審中心相關(guān)指導(dǎo)原則，對(duì)生產(chǎn)樣品進(jìn)展全面質(zhì)量爭論，并與原研上市品進(jìn)展全面質(zhì)量比照，各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)到達(dá)原研藥品同等水平以上。初步建立質(zhì)量標(biāo)初步建立不低于原研標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)掌握藥品質(zhì)量；生產(chǎn)評(píng)估 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量不低于原研比照藥品；的進(jìn)展生產(chǎn)放大。加速穩(wěn)定性考察 對(duì)3批生產(chǎn)樣品及原研上市品進(jìn)展加速及長期穩(wěn)定性考穩(wěn)定性試7驗(yàn) 長期穩(wěn)定性考察

察，穩(wěn)定性不應(yīng)比原研藥品差；推測和制定有效期，并為包材的選擇進(jìn)一步供給依據(jù)。8 藥理試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完9善及確認(rèn)

藥理試驗(yàn) 依據(jù)申報(bào)類別確定所需試驗(yàn)定性爭論結(jié)果及質(zhì)量確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 部門的復(fù)核結(jié)果，最終確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)撰寫注冊申報(bào)資依據(jù)撰寫注冊申報(bào)資依據(jù)CTD料資料完善生產(chǎn)檢驗(yàn)相關(guān)的工藝規(guī)撰寫注冊申報(bào)