手性高烯丙基胺類化合物的全合成

手性高烯丙基胺類化合物的全合成

氨基乙?；Y(jié)構(gòu)廣泛存在于具有生理活性的非環(huán)或環(huán)化合物（雜環(huán)）中或藥物分子中。近年來(lái),已有多種β-氨基羰基化合物的合成方法被報(bào)道,如通過(guò)Mannich反應(yīng)制備β-氨基羰基化合物1反應(yīng)時(shí)間及催化劑的影響手性高烯丙基胺結(jié)構(gòu)不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物分子中,而且是一類重要的合成中間體,本課題組在此方面進(jìn)行了大量的工作我們以叔丁氧羰基保護(hù)的手性高烯丙基胺為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件的摸索(表1).首先使用氯化鈀為催化劑(40mol%),氧氣和氯化亞銅為氧化劑,室溫下反應(yīng)24h考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響.結(jié)果表明乙腈/水的混合體系效果最好,達(dá)到93%的收率(Entry3),甲醇為溶劑時(shí)產(chǎn)率最差,僅為77%.該結(jié)果說(shuō)明如此大量催化劑反應(yīng)的條件下,叔丁氧羰基的穩(wěn)定性是足夠的,但如此大的催化劑使用量顯然是不經(jīng)濟(jì)的.然后固定反應(yīng)時(shí)間為24h,考察催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響.發(fā)現(xiàn)催化劑用量的降低導(dǎo)致產(chǎn)率的顯著下降:20mol%氯化鈀時(shí)產(chǎn)率為71%(Entry5),10mol%氯化鈀時(shí)僅為42%(Entry6).同時(shí)發(fā)現(xiàn),該反應(yīng)使用氧氣鼓泡(Entry4)和非鼓泡(Entry5)條件下產(chǎn)率差別很小,說(shuō)明非鼓泡條件下溶劑中的氧氣也可達(dá)到飽和狀態(tài).進(jìn)一步延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至48h,20mol%氯化鈀條件下的產(chǎn)率可達(dá)到86%(Entry7),10mol%氯化鈀條件下的產(chǎn)率也提高到了65%(Entry8),說(shuō)明反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)反應(yīng)有利.在氯化鈀體系中,20mol%催化劑的使用可達(dá)到較好的經(jīng)濟(jì)性和較高的收率.我們也考察了不同銅試劑及鈀催化劑對(duì)反應(yīng)的影響:醋酸銅/氯化鈀條件下的反應(yīng)產(chǎn)率很低,僅為21%(Entry9);其它鈀催化劑(10mol%)中苯甲腈基氯化鈀和乙酸鈀均較氯化鈀好,產(chǎn)率分別可達(dá)72%和70%(Entries11,12);三苯基膦氯化鈀僅能得到痕量產(chǎn)物.同時(shí)發(fā)現(xiàn)乙酸鈀為催化劑時(shí),降低催化劑的使用量至5mol%時(shí)產(chǎn)率僅為33%(Entry14),但從10mol%提高至20mol%使用量時(shí),產(chǎn)率提高到95%(Entry13).將氯化亞銅換為氯化銅后,反應(yīng)的產(chǎn)率略有下降,為85%(Entry15).最終,我們認(rèn)為使用20mol%的乙酸鈀,1equiv.的氯化亞銅和氧氣為氧化劑,乙腈/水(V∶V=7∶1)混合體系為溶劑,室溫反應(yīng)為最佳反應(yīng)條件.隨后我們考察了該方法的底物適應(yīng)性,結(jié)果如表2所示.4-F和4-Cl取代的苯基高烯丙基胺室溫下反應(yīng)48h,產(chǎn)率分別為95%和81%(Entries2,3).當(dāng)?shù)孜镏?-F取代的苯環(huán)變?yōu)槲慈〈谋江h(huán)后,反應(yīng)48h薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)明顯可見(jiàn)原料,于是進(jìn)一步延長(zhǎng)至60h,柱層析分離產(chǎn)物后可得89%產(chǎn)率.當(dāng)取代基為4-Br時(shí),反應(yīng)60h產(chǎn)率為72%(Entry4),當(dāng)取代基變?yōu)榧籽趸?,4-二甲氧基時(shí),產(chǎn)率從84%升至88%(Entries5,6).對(duì)于雜環(huán)取代的高烯丙基胺,該方法也能順利得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物,呋喃取代的底物產(chǎn)率為57%(Entry7),噻吩取代的底物產(chǎn)率為77%(Entry8).同時(shí)發(fā)現(xiàn),苯乙基、環(huán)己基、丁基等脂肪族取代的手性高烯丙基胺底物反應(yīng)產(chǎn)率同樣良好,可達(dá)70%~83%(Entries9~11).為考察反應(yīng)前后分子中手性中心的變化,我們測(cè)試了反應(yīng)前的手性高烯丙基胺及生成的β-氨基羰基化合物的ee值,結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)前后ee.值基本保持不變(表2).說(shuō)明該方法中化合物的中間過(guò)渡態(tài)沒(méi)有影響分子中原有的手性中心,光學(xué)純度沒(méi)有發(fā)生變化.為進(jìn)一步拓展該方法的應(yīng)用范圍,我們嘗試?yán)迷摲椒ㄗ鳛殛P(guān)鍵步驟合成天然產(chǎn)物分子(+)-Sedridine.Sedridine是1955年從植物Sedumacre中提取的天然生物堿,共有四種不同的異構(gòu)體.迄今為止,Davis等多個(gè)課題組我們由1,5-戊二醇出發(fā),在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng),在醇過(guò)量的情況下可以較高收率得到單邊保護(hù)的產(chǎn)物4(Scheme1).雙邊保護(hù)的副產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾除去,沒(méi)有參與反應(yīng)的原料經(jīng)水洗除去.所得中間體利用次氯酸鈉在四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的催化下氧化,反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)96%.反應(yīng)在非均相條件下進(jìn)行,反應(yīng)結(jié)束后的產(chǎn)物和氧化劑易于分離.所得醛中間體5在水相中在Amberlyst2-苯基-基-苯丙基的合成報(bào)道了一種通過(guò)Wacker反應(yīng)由手性高烯丙基胺制備β-氨基羰基化合物的新方法.結(jié)果顯示,該方法具有底物適應(yīng)性好、產(chǎn)率良好、不影響分子中已有手性中心等優(yōu)點(diǎn).該方法可用于天然產(chǎn)物分子的合成中,利用該方法,我們以1,5-戊二醇為原料,經(jīng)水相Barbier反應(yīng)構(gòu)建哌啶環(huán)中的手性中心,Wacker氧化將高烯丙基胺轉(zhuǎn)化為β-氨基羰基化合物,再經(jīng)試劑控制的不對(duì)稱還原,最終以32%的產(chǎn)率得到單一構(gòu)型的天然產(chǎn)物分子(+)-Sedridine.3實(shí)驗(yàn)部分3.1儀器分析方法核磁共振氫譜、碳譜主要由JEOLECA-400型核磁共振儀測(cè)定;部分?jǐn)?shù)據(jù)在MERCURYPLUS-400型核磁共振儀上測(cè)定;高分辨質(zhì)譜(ESI)在BrukerDaltonicsFTMS-7型儀器上測(cè)定;產(chǎn)物光學(xué)純度在Waters510HPLC分析儀上分析,使用250mm×4.6mmChiracelAD,OD,OC,OJ,AS手性柱,UV214,254nm檢測(cè),PE1022積分儀積分.3.2實(shí)驗(yàn)方法3.2.1叔丁基s-3-氧-1-苯基苯基-3-氧代丁3ab的合成高烯丙基胺的Wacker反應(yīng)通式:手性高烯丙基胺1(0.5mmol),Pd(AcO)叔丁基(S)-(3-氧-1-苯基丁基)氨基甲酸酯(2a):白色固體,產(chǎn)率89%.叔丁基(S)-(1-(4-氟苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2b):白色固體,產(chǎn)率95%.3.2.2-甲基苯磺酰氯的合成1.5-戊二醇(3)(41.70g,0.4mol),DMAP(1.47g,12mmol)溶于300mL甲基叔丁基醚中,加入三乙胺(31mL,0.22mol),冰浴下緩慢滴加4-甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(38.13g,0.2mol,溶于150mL二氯甲烷).加畢,升溫至20℃,攪拌18h后加水50mL淬滅,用1mol/L的稀鹽酸中和,有機(jī)相水洗,飽和氯化鈉洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后除去溶劑,得40g(155mmol)無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率77.4%.3.2.3-氧代-4-甲基-5-硫代酸的合成將化合物4(40g,155mmol)溶于200mL二氯甲烷中,加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(242mg,1.55mmol),加入溴化鉀水溶液(1.84g,15.5mmol),冷卻至5℃.加入次氯酸鈉水溶液(105mL,5.2%活性氯,155mmol),用2mol/L的稀鹽酸緩慢調(diào)節(jié)pH6~7,體系變?yōu)槌燃t色,此溫度下攪拌30min,然后補(bǔ)加約10mL次氯酸鈉溶液,繼續(xù)攪拌20min.升溫至室溫后,分離水相與有機(jī)相,水相用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,用含KI的2mol/L稀鹽酸溶液洗滌,硫代硫酸鈉飽和水溶液洗,飽和食鹽水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑,得38g(148mmol)無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率96%.3.2.4化合物52.5%,7.5%,4.5%,4.5%(S)-N-叔丁基亞磺酰胺(484.8mg,4mmol),化合物5(2.05g,8mmol),Amberlyst3.2.5--基苯基-5-甲基-4-甲基苯磺酸酯的合成250mL茄形瓶中加入化合物6(1.08g,3mmol),飽和溴化鈉水溶液80mL,銦粉(600目,1.38g,12mmol),攪拌下滴加烯丙基溴(1.04mL,12mmol).室溫下攪拌過(guò)夜.體系變?nèi)榘咨w系,緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液中和,乙酸乙酯萃取,有機(jī)相干燥濃縮.快速柱層析(石油醚乙酸乙酯,V∶V=1∶1)得無(wú)色油狀液體1.16g,產(chǎn)率97%.3.2.6化合物7的化合物100mL茄形瓶中加入氫化鈉(52.8mg,2.2mmol),懸浮于20mL無(wú)水四氫呋喃中,冰浴下滴加化合物7的THF溶液(803mg,2mmol).室溫下攪拌1h后加入0.1mL水淬滅反應(yīng).反應(yīng)體系減壓濃縮除去溶劑后加入乙酸乙酯稀釋,再加入飽和食鹽水洗滌,靜置分液后分離有相機(jī).將有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,經(jīng)快速柱層析分離提純,得無(wú)色油狀液體380mg,產(chǎn)率83%.3.2.7氧甲烷萃取取化合物8(960mg,4.2mmol)溶于15mL無(wú)水甲醇中,加入7mol/LHCl/二氧六環(huán)溶液2.5mL,室溫下攪拌5h,濃縮除去溶劑后加入純水20mL,BOC酸酐(1.3g,6mmol),氫氧化鈉(1.5g,37mmol).攪拌過(guò)夜后,二氯甲烷萃取,干燥濃縮,柱層析得846mg無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率90%.[α]3.2.8氨基溶膠s-2-2-氧代丙基吡啶-1-羧酸酯10的合成將化合物9(846mg,3.75mmol)溶于18mLMeCN/H3.2.9油3-三乙基硼三乙基硼-1,3,5-二氫-3-甲基苯磺酸酯3-三乙基硼-5-羥基苯基3-甲基苯磺酸酯3a3e的合成化合物10(361mg,1.45mmol)溶于40mL無(wú)水二氯甲烷中,冷卻至-78℃,緩慢加入8mL的三乙基硼氫化鋰溶液(1mol/L,THF溶液),此溫度下反應(yīng)3h.緩慢升至室溫后緩慢加入0.3mL水,0.3mL15%NaOH和1mL水,攪拌40min后過(guò)濾,減壓除去溶劑,經(jīng)快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯,V∶V=2∶1)分離得265mg無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率73%.[α]3.2.1化合物22的合成化合物11(150mg,0.61mmol)溶于4mL無(wú)水甲醇中,加入0.25mL7mol/L的鹽酸/二氧六環(huán)溶液,室溫下攪拌2.5h.減壓除去溶劑后用二氯甲烷稀釋,加入氫氧化鈉水溶液使pH到10左右,二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有機(jī)相,干燥濃縮,得83mg無(wú)色晶體,產(chǎn)率94%.m.p.72~73℃;輔助材料(SupportingInformation)化合物1~2的HPLC譜圖,化合物2,4~12的核磁譜圖及化合物4~12的高分辨質(zhì)譜圖.這些材料可以免費(fèi)從本刊網(wǎng)站(/)上下載.叔丁基(S)-(1-(4-氯苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2c):白色固體,產(chǎn)率81%.叔丁基(S)-(1-(4-溴苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2d):白色固體,產(chǎn)率72%.叔丁基(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2e):白色固體,產(chǎn)率84%.叔丁基(S)-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2f):白色