艾瑞妮馬來酸吡咯替尼片80mg14片說明書

80mg14片說明書商品名】艾瑞妮【通用名】馬來酸吡咯替尼片【漢語拼音】MalaisuanBiluotiniPian【英文名】PyrotinibMaleateTablets【成份】本品活性成份為馬來酸吡咯替尼，其化學(xué)名稱為：(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺馬來酸鹽(1∶2)。【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。【功能主治】本品聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體2(HER2)陽性、既往未接受或承受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者類化療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括128例既往承受過或未承受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果賜予的有條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)展確實(shí)證性試驗(yàn)證明本品在該人群的臨床獲益。(見【臨床試驗(yàn)】)HER2檢測：在使用本HER2狀態(tài)的檢測HER2陽性的乳腺癌患者。推舉劑量和給藥方法：吡咯替尼推舉劑量為400mg，每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每天同一時(shí)間服藥。連續(xù)服用，每21天為一個(gè)周期。假設(shè)患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補(bǔ)服，下一次按打算服藥即可。卡培他濱的推舉劑量為1000mg/m每日21mg/m20上一次與吡咯替尼同服)，連續(xù)服用14天休息7天，每21天為一個(gè)周期。有關(guān)卡培他濱用藥的具體反響。劑量調(diào)整藥物不良反響所致的劑量調(diào)整：治療過程中如患者消滅不良反響，可通過暫親熱觀看。對(duì)癥治療后仍未緩解的不良反響，可參考表1原則對(duì)吡咯替尼/卡培他濱進(jìn)展暫停用藥或/和下調(diào)劑量。吡咯替尼的劑量調(diào)整方法參見表2。針對(duì)吡咯替尼常見不良反響的治理可參考?！玖粢馐马?xiàng)】一些持續(xù)存在的2級(jí)不良反響也可能需要屢次暫停用藥和/或下調(diào)0~1級(jí)且并發(fā)癥消逝后再恢復(fù)給藥。吡咯替尼的每次連續(xù)暫停時(shí)間和每個(gè)周期累計(jì)暫停時(shí)間不應(yīng)超過14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不行把握(即臨床治療或觀看≤14天后仍存在，消滅≥2次)的不良大事，則在暫停后恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)削減240mg?？ㄅ嗨麨I應(yīng)當(dāng)依據(jù)其現(xiàn)行說明書進(jìn)展劑量延遲和/或減量。如合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑，應(yīng)親熱監(jiān)測，結(jié)合臨床觀看考慮是否進(jìn)展劑量調(diào)整(參見【藥物相互作用】)。特別人群的使用兒童患者：尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不推舉18歲以下患者使用。老年患者：吡咯替65歲以上的患者應(yīng)依據(jù)臨床狀況和試驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量(見【老年用藥】)。肝功能不全患者：目前尚未針對(duì)[14C]標(biāo)記吡咯替尼后，缺乏2%的放射性物質(zhì)經(jīng)尿排泄，提示腎臟功能不全對(duì)吡咯替尼暴露影響格外有限。腎功能不全患者仍應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎重使用吡咯替尼。長因子受體(ErbB1/EGFR)和人表皮生長因子受體2(ErbB2/HER2)，半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為5.6nM、8.1nMHER2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌腫瘤細(xì)胞)生長，IC50為1~43nM中，吡咯替尼可顯著抑制HER2因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長，抑制HER2介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，G1毒理爭論遺傳毒性：吡咯替尼在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(AMES)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。生殖毒性：SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120mg/kg時(shí)雄鼠的體重增長減慢，精子活動(dòng)度降低;雌鼠的體重增長減慢，生殖功能降低，在劑量為60、120mg/kg時(shí)具有早期胚胎毒性。吡咯替尼對(duì)雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的未見明顯毒性反響劑量(NOAEL)為30mg/kg，對(duì)雄鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的NOAEL為60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~1535mg/kg/天及以上的劑量對(duì)母體有確定毒性，主要表現(xiàn)為體重增長緩慢、食量削減和胎盤重量減輕。每天灌胃賜予吡咯替尼35mg/kg對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無毒性作用，70mg/kg/天劑量時(shí)可見表現(xiàn)為胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼檢查未見明顯畸形或特別。140mg/kg/天劑量時(shí)可見腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼畸SD大鼠灌胃賜予吡咯替尼對(duì)妊SDNOAEL35mg/kg/天，對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育的NOAEL為35mg/kg/6~18天每天一次灌胃賜予40mg/kg量降低;生殖毒性主要表現(xiàn)為子宮重量及系數(shù)降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸取胎上升妊娠率降低;10mg/kg組僅可見確定的胚胎及胎仔發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為胎兔第5~6胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率上升NOAEL均為10mg/kg，NOAEL2.5mg/kg。致癌性：吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性爭論正在進(jìn)展中。18天吡咯替尼血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC1.22~1.57，連續(xù)給藥未見明顯蓄積。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用時(shí)，每日口服連續(xù)14天后，吡咯替尼AUC蓄積比近似為1，未見明顯的蓄積。在每日160~400mg劑量范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)時(shí)吡咯替尼的AUC0-24h和血藥峰濃度(Cmax)根本隨著給藥劑量的增加而增大。乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400mg4.0~5.0400mgCmax170ng/mL。食物影響安康受試者分別于高脂餐后及空腹?fàn)顟B(tài)下口服1次320mg吡咯替尼，較空腹?fàn)顟B(tài)，高脂AUC043%，Cmax79%。分布乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí)，每日400mg吡咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均表觀分布容積(Vss/F)為4200L。吡咯替尼可進(jìn)入血細(xì)胞，相關(guān)物質(zhì)全血/血漿濃度比在1.18-1.57之間。體外Caco-2Caco-2細(xì)胞上具有顯著外排作用。體外人血漿蛋白結(jié)合率為86.9%~99.7%，無濃度依靠性。代謝CYP3A4O-去甲基吡啶(M1-2，SHR150980O-去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468(M7-3，SHR151136)、雙氧化并脫氫(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和雙氧化(M10-1)。排泄乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí)400mg吡咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均消退半衰期為18.2小時(shí)，平均去除率(CLss/F)為141L/h。安康受試者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小時(shí)糞便與尿液中放射性物質(zhì)累積回收率分別占總放射性的90.9±3.5%與1.72±0.33%。吡咯替尼主要以原形藥物和代謝產(chǎn)物形式通過糞便排泄。的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀看到的不良反響發(fā)生率直接比較臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征概述大約有564例受試者在臨床試驗(yàn)中承受了吡咯替尼單藥或聯(lián)合給藥，其中有約186例承受了盲態(tài)下的吡咯替尼治療。已在131例HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者中評(píng)價(jià)了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯(lián)合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項(xiàng)包括128例既往承受過和未承受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)，該爭論中有65例患者承受了吡咯替尼(400mg每日1次)聯(lián)合卡培他濱(1000mg/m2，每日2次)治療，中位藥物14.32月-2110.8%的患者吡咯替尼減量使用。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(≥20%)的不良反響包括胃腸道反響(腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎)、皮膚反響(手足綜合征)、代謝及養(yǎng)分類疾病(食欲下降、低鉀血癥)、肝膽系統(tǒng)疾病(血膽紅素上升、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]上升、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低)。發(fā)生率>2%的3級(jí)及以上不良反響包括手足綜合征、腹瀉、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST上升。導(dǎo)致中斷或停頓吡咯替尼治療的不良反響包括腹瀉、嘔吐、ALT不良反響列表一項(xiàng)隨機(jī)、開放、比照的II期臨床爭論比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往承受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效3和表4分別列出了來自該爭論的治療期間試驗(yàn)組發(fā)生率310%不良反響及310%的與藥物相關(guān)的試驗(yàn)室檢查值特別。包含發(fā)生率低于10%的血小板計(jì)數(shù)降低II期爭論中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9%，主要以1~2級(jí)為主，15.4%的患者發(fā)生了3級(jí)腹瀉，未報(bào)告4級(jí)及以上腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時(shí)間較早，75%的患者首次腹瀉可發(fā)生于用藥的第1~41周期是350%的首次32~15天。腹瀉通常持續(xù)2-3天，經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)續(xù)時(shí)間為47天。隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢，3級(jí)腹瀉的發(fā)生無增加趨勢。選用洛哌丁胺或蒙脫石散31~2級(jí)腹瀉伴并發(fā)癥(32級(jí)的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等)時(shí)，患者應(yīng)馬上聯(lián)系醫(yī)生并承受治療上的指導(dǎo)，盡早開頭對(duì)癥治療。發(fā)生腹瀉后可依據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)展處理，參見【用法用量】。對(duì)于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)警覺發(fā)生嚴(yán)峻腹瀉的可能。肝臟功能特別：II特別發(fā)生率為53.8%(35/65)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶上升(包括AST和ALT上升)、膽紅素上升(包括總膽紅素上升、結(jié)合膽紅素上升和非結(jié)合膽紅素上升)、堿性磷酸酶上升和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶上升，以1~2級(jí)為主，未報(bào)告4級(jí)及以上的肝功能特別。肝功能特別可能發(fā)生在用藥后18天-5僅7.7%發(fā)生2~3級(jí)肝功能特別的患者需要暫停或調(diào)整吡咯替尼劑量均可恢復(fù)。在臨床試驗(yàn)中目前尚未觀看到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍)，但大量人群長期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)尚有限。開頭吡咯替尼治療前應(yīng)檢查肝功能，治療期間至少每2個(gè)周期(6周)應(yīng)監(jiān)測一次肝功能，包括ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素，如有特別，應(yīng)增加監(jiān)測頻率。假設(shè)覺察嚴(yán)峻的肝功能特別應(yīng)中止治療。中、重度肝功能不全可能面臨肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，不推舉使用。皮膚反響：手足綜合征(手掌和足底紅腫苦痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不II期爭論中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的手足綜合征發(fā)生率為78.5%(51/65)，大多數(shù)為1~2級(jí)，3級(jí)發(fā)生率為24.6%(16/65)。假設(shè)發(fā)生手足綜合征，患者應(yīng)加強(qiáng)日常皮膚護(hù)理，使用潤膚霜或潤滑劑，皮疹發(fā)生率為13.8%(9/65)，大多數(shù)皮疹為1級(jí)，3級(jí)皮疹發(fā)生率為3.1%(2/65)。需要留意，具有一樣作用機(jī)制的同類藥物已有嚴(yán)峻皮膚不良反響的個(gè)例報(bào)道，包括多形紅斑、Steven-Johnson(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如發(fā)生2血液學(xué)：II低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為40.0%(26/65)、32.3%(21/65)和9.2%(6/65)，37.7%(5/65)、4.6%(3/65)和1.5%(1/65)。使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療前應(yīng)檢查血常規(guī)，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)。QT間期延長：I、II期爭論中，吡咯替尼(400mgQD)聯(lián)合卡培他濱治療后14.5%(11/76)QTcF超過480ms360ms。基于目前結(jié)果，尚不能對(duì)吡咯替尼是否導(dǎo)致QT間期延長得出明確結(jié)論。同類藥物中有報(bào)道導(dǎo)致QT間期延長的狀況。鑒于QT尼的用藥過程保持警覺：1量蒽環(huán)類治療;2)先天性長QT間期綜合征;3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥;4)同時(shí)使用2QT左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降：臨床試驗(yàn)中未報(bào)告吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，LVEF下降至低于I%的乳腺癌患者消滅2級(jí)F<20%LVEF評(píng)估，確認(rèn)本品治療前LVEF在正常值范圍內(nèi)。在本品治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測LVEF，以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間，如發(fā)生LVEF明顯下降，應(yīng)依據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)展處理，參見【用法用量】。【禁忌】對(duì)吡咯替尼或本品任何成份過敏者禁用?！驹袐D及哺乳期用藥】孕婦女性在承受吡咯替尼治療期間和治療完畢后至少8周內(nèi)應(yīng)承受必要的避孕措施。如在妊娠間，本品僅在對(duì)母親的潛在好處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以使用。哺乳期婦女物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳期婦女在承受吡咯替尼治療期間停頓母乳喂養(yǎng)?！緝和盟帯磕壳吧袩o吡咯替尼用于18歲以下患者的安全性和有效性的數(shù)據(jù)?！纠夏暧盟帯窟量┨婺嵊糜?5歲及以上患者的閱歷有限。在I、II期臨床試驗(yàn)中承受吡咯替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱治療的131例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，僅有3例患者年齡大6570CYP3A4酶代謝，與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(例如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁)合并使用時(shí)，因可能降低吡咯替尼的系統(tǒng)暴露，潛在影響抗腫瘤治療效果。與CYP3A4強(qiáng)抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、茚地那韋、利托那韋、伏立康唑、葡萄柚)合并使用時(shí)，因可能增加吡咯替尼的系統(tǒng)暴露，增加患者安全性風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全患者尤其需要警覺吡咯替尼與CYP3A4抑制劑的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。參見【用法用量】。吡咯替尼對(duì)CYP2C19有較弱的抑制作用(半數(shù)抑制濃度[IC50]=18.52μM)，同時(shí)使用經(jīng)CYP2C19依據(jù)本品構(gòu)造類似藥物的爭論結(jié)果，吡咯替尼是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)底物的可能性較大，抑制P-糖蛋白的藥物可能會(huì)增加吡咯替尼