細(xì)菌耐藥監(jiān)測與抗菌藥物的合理使用

細(xì)菌耐藥監(jiān)測與抗菌藥物的合理使用李家泰

北京大學(xué)臨床藥理研究所不合理使用抗菌藥物的危害1細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性2菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染3藥不對癥，感染加重惡化4引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,不便,重者致殘,死亡5浪費(fèi)藥物資源,增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)

細(xì)菌為什么會對抗藥藥物產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)人類提取這種抗生物質(zhì)制成抗生素細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生滅火酶或改變代謝途徑以求生存人類開發(fā)新抗生素細(xì)菌不斷受到選擇壓力抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用細(xì)菌自我保護(hù)自然界抗生現(xiàn)象抗生素治療細(xì)菌感染發(fā)揮抗菌作用細(xì)菌對所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌

全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌MDR-TB甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌VRSA萬古霉素耐藥腸球菌VRE（VREF）（萬古霉素耐藥屎腸球菌）青霉素耐藥肺炎鏈球菌PRSP三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科陰性桿菌

細(xì)菌耐藥機(jī)制1細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2細(xì)菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體3細(xì)菌增強(qiáng)主動外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外4細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合圖1細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖抗菌藥物合理使用的策略（一）抗菌藥物合理使用的管理策略（二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略抗菌藥物合理使用的管理策略1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物2加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測研究3加強(qiáng)各級醫(yī)院臨床微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)4加強(qiáng)醫(yī)師定期的知識更新再教育5加強(qiáng)對公眾正確對待感染性疾病的宣傳教育6加強(qiáng)對藥品市場營銷的管理為什么抗菌藥物應(yīng)規(guī)定為處方藥

~~~病人不應(yīng)自行購買，自行服用抗菌藥~~~1細(xì)菌感染性疾病可由不同致病菌引起，應(yīng)由醫(yī)生仔細(xì)檢查，做出診斷2抗菌藥物有許多類別，品種繁多，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和致病菌對抗菌藥的敏感性和藥物在人體內(nèi)的臨床藥理特性，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委?感染性疾病在發(fā)病、發(fā)展過程中,感染深度,病情嚴(yán)重程度,機(jī)體功能狀況，細(xì)菌耐藥性都在不斷改變，應(yīng)在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下，根據(jù)病人具體情況及時(shí)調(diào)整治療方案,給予恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

4抗菌藥物可能引起藥物不良反應(yīng)或形成藥源性疾病，應(yīng)在醫(yī)生觀察下及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)給予對癥處理,

若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行有效的救治。

5病人自行購買、服用抗菌藥物，可因藥不對癥，或誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，使感染加重惡化；長期或經(jīng)常服用廣譜抗菌藥物可引起菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染，增加治療難度；也可能因自行服藥發(fā)生危及生命的不良反應(yīng)，甚至因不及搶救而死亡。

抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略

1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，決定抗菌藥物使用策略2根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略（1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證3根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級制定抗生素使用策略4根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略5抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定抗菌藥物使用策略各國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果有的細(xì)菌對某類藥物的耐藥率很大差別

?如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達(dá)50%以上，明顯高于歐、美各國。~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~

?

如:我國監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率（R%）低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)，我國PRSP低于5%，PISP約為10%-20%~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策~~~~~~2根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略（1）濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

PK=Pharmacokinetics,藥代動力學(xué)PD=Pharmacodynamics,藥效動力學(xué)AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物：包括β-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等

評價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物治療方案是否能達(dá)到殺菌目的的指標(biāo)為：Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可達(dá)到滿意殺菌效果）T>MIC≥60%—70%（能達(dá)到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治療藥物的藥時(shí)曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率.Time>MIC計(jì)算舉例：

5抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略

抗菌藥物聯(lián)合用藥合理聯(lián)合不合理聯(lián)合

·提高抗感染療效·菌群失調(diào)，二重感染

·減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性·導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥·減少不良反應(yīng)發(fā)生率·增加不良反應(yīng)發(fā)生率或或減輕不良反應(yīng)加重不良反應(yīng)程度

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：

·β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

·磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP）2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：

·如青霉素類或頭孢菌素類某個(gè)品種/氨基糖苷類某個(gè)品種3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強(qiáng)菌作用，減少耐藥性

·抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療

·二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對混合感染中某種致病菌，如以下混合感染

·革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染

·需氧菌與厭氧菌混合感染

·細(xì)菌與真菌混合感染5細(xì)菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可能作用強(qiáng)度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥

6病原菌不明的危重感染，應(yīng)聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)治療，并應(yīng)根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿菌，真菌和/或厭氧菌

常見致病菌感染的抗菌藥物選擇和經(jīng)驗(yàn)治療1分析可能的致病菌及其對各類抗菌藥敏感度和臨床治療經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥（舉例見附表1）2根據(jù)感染發(fā)展規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗菌藥物

細(xì)菌性局部感染

菌血癥

膿毒病