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腫瘤治療新思緒：

抗血管生成與腫瘤血管正常化

第1頁抗腫瘤血管生成治療發(fā)展史腫瘤生長依賴鄰近毛細血管（1907，Goldman）腫瘤生長和轉移是血管依賴性，阻斷腫瘤血管生成能遏止腫瘤生長（1971，Folkman）分離出第一種血管生成因子（FGF）貝伐單抗（Avastin）獲美國FDA同意上市（2023）重組人血管內皮抑素（恩度）獲SFDA同意（2023）抗血管生成治療與放、化療聯合治療產生協同作用，提出腫瘤血管正?；碚摚↗ain）第2頁腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時，直徑很少超出2mm-3mm，其生長處于休眠狀態(tài)。當腫瘤原發(fā)灶或轉移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應和代謝產物排出就出現不足。一旦血管長入腫瘤，供應腫瘤組織營養(yǎng)和氧方式由周圍彌散變?yōu)檠汗嘧?，其代謝產物也能被及時徹底清除。腫瘤血管不但為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運走代謝產物，還決定腫瘤病理生理、生長、侵襲、轉移和對多種治療反應。第3頁腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網基礎上通過“芽生”方式形成新血管；血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓起源內皮祖細胞形成新血管；血管套疊（intussusception）即間質組織摻入到已有血管參與腫瘤血管組成；馬賽克血管（mosaicvessel）即內皮細胞和分散腫瘤細胞本身相間排列組成血管；血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry）即腫瘤細胞模擬并取代內皮細胞形成管腔樣構造。CarmelietP..Nature,2023,407(6801):249-257.第4頁血管微環(huán)境變化病理作用第5頁無序、迂曲、膨脹、粗細不勻，分支過多血管內皮細胞形態(tài)異常、重合生長、突入管腔，細胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間平衡，組織間流體靜力壓升高造成血流紊亂、酸性物質堆積，損害血流灌注，妨礙藥品輸送和擴散第6頁2、管壁細胞間隙增寬,內皮細胞體現為形態(tài)異常、重合生長、突入管腔等,這些變化造成腫瘤血管泄漏增加，IFP增大。1、腫瘤血管體現為高度無序、迂曲、膨脹、粗細不勻,分支過多等。這種分布狀態(tài)可造成血流紊亂、缺氧及酸性物質堆積區(qū)形成。3、血管通透性增加以及較差淋巴回流造成腫瘤組織間流體靜力壓升高，深入有損于腫瘤血流灌注。腫瘤血管特點惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)第7頁腫瘤血管正常化腫瘤血管分布存在異質性，腫瘤細胞供血必然不均勻，部分腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，對化療藥品敏感性下降，這一特點限制了抗腫瘤化療藥品療效最有效抗腫瘤化療要使得每一種腫瘤細胞都能充足接觸細胞毒性藥品并且產生最大細胞毒效應。腫瘤血管正?；軌蚋纳颇[瘤血管壁構造及其外周細胞功能，有能力抵抗腫瘤細胞侵襲腫瘤微環(huán)境趨向正?；螅[瘤間質壓力下降，驅使腫瘤細胞淋巴轉移動力原因解除第8頁腫瘤血管構造正?；?/p>

----------WinklerF，CancerCell[J].2023;6:553-563.第9頁血管周細胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell19,31–44,January18,2023腫瘤血管構造正?；?0頁腫瘤血管功能正?；?/p>

JainRK，Science,2023,307(5706):58-62

第11頁CancerCell19,31–44,January18,2023乏氧細胞百分比減少（PIMO）腫瘤血管功能正?；?2頁腫瘤血管構造正常化腫瘤血管功能正?；纳屏四[瘤乏氧增加了放療、化療敏感性第13頁抗血管治療促進血管正?；瘷C理抑制VEGF信號傳導通路?Ang-1上調和基質金屬蛋白酶激活跨血管NO梯度產生？抑制G蛋白信號轉導調控因子5（Rgs5）合理使用抗血管生成藥品重新恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子間平衡就可使腫瘤血管系統趨于正常。假如血管抑制因子占優(yōu)勢會使血管退化乃至腫瘤消退。這種動態(tài)變化機理尚未說明。WinklerF,etal.CancerCell,2023,6(6):553-563KashiwagiS,etal.NatMed,2023,14(3):255-257.HamzahJ,etal.Nature,2023,453(7193):410-414.第14頁腫瘤“血管正?；睓z測標準氧分壓上升組織間質壓下降血管通透性減少血管基底膜增厚血管周細胞覆蓋率增加乏氧細胞百分比減少JClinOncol,2023,23(31):8136-8139第15頁貝伐單抗（Avastin）

抗VEGF人源化抗體（IgG1）

Avastin聯合5-氟尿嘧啶為基礎化療用于一線治療晚期結直腸癌患者，顯著延長患者生存期（2023，美國FDA）Avastin聯合靶向EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）能夠安全有效地治療化療失敗晚期轉移性結直腸癌（2023，ASCO會議）Avastin單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正常化

第16頁Willett研究

局部晚期直腸癌患者進行術前新輔助放化療治療方案-貝伐單抗（5mg/kg，每2周一次）1周期后，再聯合5-FU方案與放療治療3個周期，7-9周后進行手術評價療效-PET，血循環(huán)中內皮祖/干細胞和內皮細胞、血漿VEGF，組織IFP第17頁研究成果腫瘤顯著縮小，肉眼未見腫瘤第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細胞覆蓋血管比率增加，IFP減少了評價-貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留腫瘤血管在構造和功能上出現正?；?8頁第19頁內皮抑素（恩度）內源性血管生成抑制因子，膠原ⅩⅧ剪切片段；內皮抑素以內皮細胞為靶細胞，不會造成骨髓抑制和胃腸道反應，對正常組織副作用極?。粌绕ひ炙啬軌蜃钄喽喾N血管生長因子誘導血管生成；腫瘤血管內皮細胞基因型穩(wěn)定，不易產生耐藥性；HuangGC,ChenLB.CancerBiotherRadiopharm,2023,23(5):661-668第20頁重組人內皮抑素-恩度不是單純Endostatin，在ES母體上添加了9個氨基酸新型Endostatin，不但使ES穩(wěn)定性提升，半衰期延長，并且生物活性增加。與國外Endostatin樣品相比，恩度純度顯著增加。第21頁恩度-試驗研究動物試驗上研究證明，恩度抑瘤效果最少是Endostatin兩倍（2023，Folkman）廣譜抑瘤活性（SPC-A4肺腺癌、Hela宮頸癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌）第22頁GuichunHuang?LongbangChen,JCancerResClin恩度能夠顯著減少Lewis肺癌微血管密度體內研究：第23頁恩度：血管密度和直徑正?；痗ontrold1d3d5d7d9第24頁恩度能顯著增加Lewis肺癌組織微血管被膜膠原蛋白GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6第25頁恩度：血管構造和基底膜正常化第26頁恩度：血管周細胞覆蓋正?；?7頁恩度：減少腫瘤血管通透性LLC：evansblueextractiontest.第28頁恩度能夠顯著改善Lewis肺癌乏氧（pimonidazole哌莫硝唑乏氧檢測法）

GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6第29頁恩度：減少乏氧細胞百分比第30頁恩度：提升細胞內PO2第31頁LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧動態(tài)變化第32頁恩度對化療增敏作用Lewislungcarcinoma,初始體積~100mm3.第33頁恩度對化療具有增敏作用第34頁D1,5,10-CT灌注成像各參數比較恩度血流和血管表面通透性試驗第35頁D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，10CT灌注成像BF曲線圖(ml/100g/min)恩度治療d1，5，10CT灌注成像PS曲線圖(ml/100g/min)恩度血流和血管表面通透性試驗第36頁恩度應用：病例介紹12023-02-02姜某某，男性，62歲，在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院行“胃癌根治術”，術后曾先后給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+足葉乙甙化療二周期，奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療四周期輔助化療2023-09腹膜后淋巴結轉移2023-12在山東省腫瘤醫(yī)院放療好轉2023-04復查發(fā)覺肝肺轉移，行多西紫杉醇＋卡培他濱化療三周期；改用紫杉醇+順鉑方案化療二周期PD骨髓抑制2023-09-11表阿霉素＋羥基喜樹堿介入治療二次SD2023-11開始使用恩度聯合足葉乙甙+表阿霉素+順鉑化療方案共四周期，復查雙肺轉移灶顯著減少，肝轉移灶顯著縮小PR第37頁病例介紹1使用恩度前肺內轉移灶使用恩度后肺內轉移灶第38頁病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶第39頁病例介紹1-評價該病人通過多程方案化療均無效，病情逐漸進展，腫瘤細胞基因高度不穩(wěn)定性，使腫瘤細胞在治療中取得耐藥，給深入治療帶來了極大困難。這一病例化療聯合應用恩度后取得了良好效果，說明恩度在治療過程中起了主要作用，因恩度是一種血管內皮細胞抑制素，內皮細胞具有非常穩(wěn)定基因，變異率極低，針對血管內皮細胞比直接針對腫瘤細胞更有效。成果證明：應用恩度2周期，病灶縮小，可有效抑制腫瘤生長，同步其毒性作用減少，安全性好，具有較好臨床應用前景。第40頁病例介紹22023-11-22患者女性，54歲，住院號184136，門診經電子結腸鏡檢查及病理診斷為直腸癌2023-12-03外科行直腸癌根治術+全子宮摘除術+腹腔淋巴結清掃術2023-12-27開始行全身化療，患者堅持定期復查2023年11月查體發(fā)覺左側鎖骨上淋巴結腫大，肺CT示雙肺多發(fā)轉移結節(jié)PD2023-11-8開始依立替康+卡培它濱方案化療，因副作用太大，改為依立替康+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案，治療2個周期SD2023年2月左鎖骨上可觸及一腫大淋巴結約1.5x1.0cm；肺CT示雙葉散在分布大小不等結節(jié)影,最大直徑1.4cm。PD3月2日恩度+草酸鉑，共四周期PR4月12日二周期后復查CT，雙肺結節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cmPR5月10日三周期后于再次復查CT，結節(jié)大小同前，但最大1.0cm結節(jié)中有小空洞形成PR第41頁病例介紹2使用恩度前后CT片對比第42頁病例介紹2-評價患者之前也通過多種方案治療，都因副作用太大或病情進展而作罷恩度臨床副反應很小并且無耐藥性，方案改為：草酸鉑150mg(d1天)+恩度15mg/天(d1-14天)，21天為一周期，治療2周期后，于4月12日復查肺CT示：雙肺結節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cm。繼續(xù)按此方案治療，3周期后于5月10日再次復查肺CT示：結節(jié)大小同前，但最大1.0cm結節(jié)中有小空洞形成。這說明恩度聯合化療有較好抑瘤效果，具有較好臨床應用前景。病灶小空洞形成證明恩度聯合化療后減少了腫瘤負荷，出現了與其他靶向藥品（索拉非尼、格列衛(wèi)、AVASTIN）相類似臨床征象第43頁SensitivetochemotherapyorradiotherapyJainRK.Science.2023,307,58-62.恩度促進腫瘤血管正?；疕uangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2023;136(8):1201-11.第44頁

評價合理地利用恩度，能在血管消退之前修復異常腫瘤血管系統，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運輸氧和藥品到腫瘤細胞，從而提升放療和化療敏感性?？寡苌芍委煷嬖谀苁巩惓Ｑ茉跇嬙旌凸δ苴呌谡撃埽⒛芨纳颇[瘤微環(huán)境，最后提升抗瘤效果和抑制腫瘤轉移；正?；軜嬙旄€(wěn)定，通透性減少（有完整膠原及周細胞包繞）；第45頁恩度治療后能產生一種特定“時間窗”，這時腫瘤血管出現短暫正?；?，與放化療聯合治療能產生協同作用。優(yōu)化聯合抗血管生成藥品與放化療治療方案需要明確血管開始正?；浇Y束正常化時間窗。正?；瘯r間窗是短暫而可逆，并且與腫瘤類型、部位有關。

評價第46頁評價恩度能在腫瘤血管嚴重退化之前，修剪不成熟血管和強化殘留血管，提升殘留血管完整性和功能，使血管網構造趨于正常，通透性減少（有完整膠原及周細胞包繞）。腫瘤血管構造變化伴伴隨功能變化。血管正?；瘯r組織間隙液壓IFP減少，藥品滲入到腫瘤增加。第47頁Rh-endostatin恢復血管生成促進因子和抑制因子之間平衡（LLC,day1-3）腫瘤新生血管構造趨向穩(wěn)定腫瘤乏氧狀態(tài)改善（LLC,day5-6）腫瘤對放化療敏感腫瘤反抗血管藥品耐受（LLC,day9后來）恩度對腫瘤微血管調整HuangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2023;136(8):1201-11.第48頁康萊特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機理調整酶表達水平調整基因體現調整核轉錄因子抗新生血管生成調整腫瘤細胞因子抑制增殖誘導凋亡第49頁抑制腫瘤細胞增殖

康萊特可制止細胞周期中G2\M時相細胞，減少進入G0、G1時相細胞，造成S期細胞百分比下降，從而減少有絲分裂，抑制腫瘤細胞增殖。第50頁誘導腫瘤細胞凋亡

第51頁調整腫瘤細胞因子水平

小鼠血清細胞因子測定成果（n=40）組別TNF-a(ng/ml)IL-1(pg/ml)IL-VI(pg/ml)非荷瘤空白組1.35±0.2238.02±4.45219.61±4.155早期荷瘤組1.96±0.3158.04±7.56531.82±6.407癌癥惡病質組2.41±0.32*119.20±9.650**48.80±8.905**康萊特組1.87±0.2841.31±8.74396.37±9.360*p＜0.05**p＜0.01第52頁調整p53和Bcl-2體現

標識指數（%）

分類空白乳對照組康萊特組

p53

0.00±0.00

16.80±3.77Bcl-2

25.00±0.00

6.60±2.30康萊特對腎癌GRC-1細胞癌基因體現影響第53頁美國約翰·霍普金斯大學基礎研究階段報告

（譯文摘要）我們應用多種檢測系統進行研究發(fā)覺：KLT對乳腺癌細胞株MDA-MB-231移植瘤抑瘤率超出50％、應用基因芯片檢測成果顯示KLT能夠抑制體外培養(yǎng)MDA-MB-231細胞中Cox2體現、深入通過對完整細胞及細胞提取物研究證明這種抑制效應與直接抑制了蛋白激酶C活性有關。有趣是，KLT還能夠抑制MDA-MB-231細胞中脂肪酸合成酶活性。

KLT能夠通過多種不一樣機制抑制體內及體外腫瘤生長。

約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院愛德華·蓋伯理爾遜醫(yī)學博士病理學及腫瘤學專家第54頁抑制腫瘤新生血管生成

康萊特通過減少瘤內EGFR和血管內皮細胞膜上VEGFR-2蛋白體現，來調控腫瘤新生血管生成。第55頁臨床研究康萊特聯合健擇方案與健擇單藥方案對比治療局部晚期及轉移性胰腺癌多中心、隨機臨床研究第56頁給藥方案和劑量胰腺癌不可手術或轉移性60例K評分70Ⅲ／Ⅳ期隨機GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2休息休息d1d8d15d16-28KLT200ml/天KLT200ml/天KLT200ml/天休息d1-5d8-12d15-19d20-28隨機、多中心臨床試驗:中心數7;KG組∶G組=2∶1GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2GEM1000mg/m