兒童腎上腺皮質(zhì)癌研究進(jìn)展

小朋友腎上腺皮質(zhì)癌研究進(jìn)展

第1頁小朋友腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見疾病,其流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)等與成人腎上腺皮質(zhì)癌顯著不一樣。第2頁1流行病學(xué)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院資料,在小朋友所有惡性腫瘤中,腎上腺皮質(zhì)癌約占0.12%。0～4歲是一種發(fā)病高峰,在0～4歲,發(fā)病率約為百萬分之0.14,4～14歲,發(fā)病率下降到百萬分之0.11。腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生率有性別差異,多見于女孩,男女發(fā)病率之比大約為1∶212。小朋友腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病有地域差異,14歲下列兒童腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病率,全球最低是香港和孟買,為百萬分之0.1;最高是巴西南部,達(dá)成百萬分之3.4。第3頁2發(fā)病機(jī)制小朋友腎上腺皮質(zhì)癌確切發(fā)病機(jī)制還不清楚。大約有50%腎上腺皮質(zhì)癌有遺傳背景,最少有兩種遺傳綜合征與腎上腺皮質(zhì)癌明確有關(guān)Li-Fraumeni綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征。前者是一種罕見疾病,是由于17號(hào)染色體短臂上腫瘤抑制基因p53發(fā)生突變引發(fā),后者是由于染色體11P15區(qū)突變引發(fā)。第4頁MILLER于1968年首先提出小朋友腎上腺皮質(zhì)癌具有遺傳基礎(chǔ),絕大多數(shù)患腎上腺皮質(zhì)癌患兒(不大于4歲)都存在胚系p53外顯子突變,而較為年長(zhǎng)小朋友和成人則大多不攜帶胚系p53突變,他們發(fā)病機(jī)制也許與取得性體細(xì)胞突變有關(guān),這種突變主要體現(xiàn)在染色體區(qū)段擴(kuò)增和缺失上。第5頁環(huán)境原因與腎上腺皮質(zhì)癌關(guān)系難以證明。由于小朋友腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病年紀(jì)很小,因此推測(cè)也許與產(chǎn)前接觸致癌物有關(guān),有母親孕期接觸致癌物而發(fā)生小朋友腎上腺皮質(zhì)癌個(gè)別報(bào)道[5]。第6頁3臨床體現(xiàn)小朋友腎上腺皮質(zhì)癌區(qū)分于成人腎上腺皮質(zhì)癌主要特點(diǎn)之一就是大部分小朋友腎上腺皮質(zhì)癌是有癥狀常見癥狀包括下列幾個(gè)方面:第7頁3.1雄性化雄性化是小朋友腎上腺皮質(zhì)癌患者最常出現(xiàn)癥狀,其發(fā)生率約為80%左右。雄性化是由于腫瘤過度分泌雄激素引發(fā)。雄性化臨床體現(xiàn)包括:陰毛出現(xiàn),陰蒂肥大,陰莖增大,面部痤瘡,聲音變粗,多毛,肌肉發(fā)育增強(qiáng)和生長(zhǎng)發(fā)育加速。大約55%患者體現(xiàn)為單純雄性化癥狀。有患者除了雄性化外可伴發(fā)其他內(nèi)分泌癥狀,如:庫欣綜合征、醛固酮增多癥等。單純體現(xiàn)為庫欣綜合癥約占5.5%,單純體現(xiàn)為醛固酮增多癥或女性化極為罕見。無任何內(nèi)分泌癥狀約占10%。第8頁3.2庫欣綜合征大約有三分之一患者會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素過度分泌引發(fā)庫欣綜合征。其中高血壓最常見,高血壓也可由于鹽皮質(zhì)激素過度分泌或者是血漿腎素活性增高引發(fā),但這樣情況十分罕見。腎素活性增高多由于腎血管受到腫瘤壓迫引發(fā),罕見情況也有分泌腎素腎上腺皮質(zhì)癌。無論什么原因引發(fā),高血壓都要積極治療,由于高血壓可繼發(fā)腦病、癲癇甚至死亡。一般腫瘤切除一種星期后,高血壓能夠糾正。腫瘤切除術(shù)后假如給予補(bǔ)充皮質(zhì)激素治療可使高血壓連續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。第9頁3.3原發(fā)性醛固酮增多癥與雌性化原發(fā)性醛固酮增多癥(康恩綜合征)一般見于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生患者,患兒腎上腺皮質(zhì)腫瘤中單純體現(xiàn)為原醛十分罕見,其臨床體現(xiàn)有:頭痛、近端肌肉無力、多尿、心動(dòng)過速、低血鈣、高血壓等。雌性化癥狀也很罕見,主要體現(xiàn)為男性乳房發(fā)育。第10頁3.4癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)速度有很大個(gè)體差異,快能夠一種月增加達(dá)400g,慢能夠在雄性化癥狀出現(xiàn)很長(zhǎng)時(shí)間后腫塊仍然保持很小。肺是腎上腺皮質(zhì)癌最常發(fā)生轉(zhuǎn)移部位,其次是肝,其他也許發(fā)生轉(zhuǎn)移部位包括:腹膜(29%)、胸膜或膈肌(24%)、腹部淋巴結(jié)(24%)、腎臟(18%)。腫瘤還也許形成由腎上腺靜脈到下腔靜脈瘤栓(35%),瘤栓形成后,尚有也許引發(fā)下肢水腫。多數(shù)患者都是以原發(fā)疾病診斷,以轉(zhuǎn)移后腫瘤診斷不到。第11頁4試驗(yàn)室檢查糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素。腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌激素水平增高支持腎上腺皮質(zhì)癌診斷。激素水平除了用于腎上腺皮質(zhì)癌診斷外還能夠用來監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。一般激素水平會(huì)在腫瘤切除1周后恢復(fù)到正常范圍。術(shù)后第1年應(yīng)每個(gè)月檢查一次激素水平,第2,3年能夠每3個(gè)月查一次。假如發(fā)覺激素水平有大幅度升高,雖然它仍處于正常范圍,也要懷疑腫瘤復(fù)發(fā)。尤其是假如尚有身高、體重、陰毛變化愈加要高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)。第12頁試驗(yàn)室檢查還能夠鑒別生理性腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)(adrenarche)和先天性腎上腺增生癥(CAH)。尤其是腫瘤還比較小時(shí)候。生理性腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)指是在人類腎上腺皮質(zhì)發(fā)育成熟期(6～10歲),生理性出現(xiàn)血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮水平增高,給予口服地塞米松后,血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮水平會(huì)有顯著下降,這一特點(diǎn)可與腎上腺皮質(zhì)癌鑒別。先天性腎上腺增生癥患者因存在血液中17羥孕酮基礎(chǔ)濃度增高或ACTH刺激下峰值濃度增高能夠鑒別。第13頁5影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查對(duì)于制定手術(shù)計(jì)劃以及判斷疾病分期方面至關(guān)主要。另外腫瘤大小與侵犯范圍也提醒了腫瘤預(yù)后。由于肺和肝臟是腫瘤最常發(fā)生轉(zhuǎn)移器官,因此有必要常規(guī)做胸、腹部CT檢查。少部分患者有骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,因此在初始檢查中常包括锝元素骨掃描,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像檢查目前還不是常規(guī)檢查項(xiàng)目。第14頁CT是最常使用檢查項(xiàng)目,在CT上,腫瘤一般邊界清楚,大腫瘤內(nèi)部可見星狀出血、壞死、纖維化區(qū)域。這些星狀區(qū)域在磁共振T2加權(quán)成像呈高密度。鈣化在腫瘤中很常見。第15頁由于CT也許遺漏腔靜脈中瘤栓,需要另外做超聲和磁共振檢查來補(bǔ)充,尤其腔靜脈有受壓或血栓時(shí)候。超聲甚至能夠在CT和磁共振都沒發(fā)覺情況下顯示腫瘤對(duì)下腔靜脈侵犯。第16頁由于腫瘤代謝活躍,全身FDG(氟脫氧葡萄糖)-PET檢查應(yīng)用日益廣泛。它主要用于發(fā)覺腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)。但這項(xiàng)技術(shù)在小朋友腎上腺皮質(zhì)癌中應(yīng)用還沒有得到系統(tǒng)評(píng)定。至今所有上述影像檢查技術(shù)都無法可靠地鑒別腫瘤良惡性。第17頁6病理小朋友腎上腺皮質(zhì)腫瘤病理類型主要有兩種:腺瘤和癌。腺瘤約占10%～15%,并且多數(shù)是有功能。宏觀上,腺瘤一般與周圍組織界限清楚,對(duì)周圍組織沒有浸潤(rùn)侵犯。腫瘤直徑與重量相對(duì)都較小。微觀上,腺瘤一般沒有壞死現(xiàn)象,不過形態(tài)多樣。第18頁小朋友腎上腺皮質(zhì)癌宏觀上有許多癌組織共有特性,如:腫瘤大,有分葉,有廣泛出血或壞死區(qū)。剖開腫瘤,可見腫瘤質(zhì)地柔軟,剖面顏色斑駁不均,可呈黃色到棕褐色深淺不一。微觀上,腫瘤由中到大細(xì)胞組成,胞漿嗜酸性,呈大泡或小泡狀聚集排列,高倍鏡下,核分裂象多見,有許多不典型細(xì)胞分裂象,組織構(gòu)造紊亂,有粗大纖維條帶,顯著細(xì)胞多型性和核異形,廣泛壞死、出血、鈣化和血管袖套狀浸潤(rùn)。第19頁7治療與預(yù)后7.1手術(shù)治療外科手術(shù)是治療腎上腺皮質(zhì)癌首選主要辦法,也是唯一也許治愈腎上腺皮質(zhì)癌辦法。對(duì)于每一種患有腎上腺皮質(zhì)癌患兒都應(yīng)當(dāng)考慮施行根治性外科手術(shù)。手術(shù)一般采取經(jīng)肋緣下切口經(jīng)腹途徑,也可延長(zhǎng)為人字切口或雙側(cè)肋緣下切口,少數(shù)患者也許會(huì)需要采取胸腹聯(lián)合切口。第20頁全切術(shù)范圍根據(jù)局部浸潤(rùn)侵犯程度也許包括腎臟、胰腺一部分和(或)肝臟或其他鄰近器官。對(duì)于腫大淋巴結(jié)在術(shù)中也應(yīng)給予清除。由于小朋友腎上腺皮質(zhì)癌進(jìn)展迅速,內(nèi)部常有壞死、出血,腫瘤較脆,因此經(jīng)腹腔鏡途徑手術(shù)切除并不提倡,因其易引發(fā)腫瘤破裂和種植轉(zhuǎn)移。第21頁對(duì)于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤,同樣應(yīng)當(dāng)積極手術(shù)治療,配合輔助化療可延長(zhǎng)患者生存期。第22頁7.2輔助化療腎上腺皮質(zhì)癌輔助化療效果不抱負(fù)由于腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞常體現(xiàn)多藥耐藥基因MDR,對(duì)一般化療藥品不敏感,現(xiàn)有化療方案都是以密妥坦為基礎(chǔ)。密妥坦是一種殺蟲劑,能夠特異地引發(fā)腎上腺皮質(zhì)壞死,因此被廣泛用于腎上腺皮質(zhì)癌輔助化療。第23頁輔助化療應(yīng)用于下列情況:①無法手術(shù)患者,②術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)也許性較高,③用于控制腎上腺激素過度分泌引發(fā)癥狀。單純應(yīng)用密妥坦化療大約對(duì)15%～60%患兒有效,小朋友化療效果與成人相同,密妥坦毒副作用比較顯著,可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神障礙、共濟(jì)失調(diào)、視物含糊、頭痛、肝腎損害。還也許出現(xiàn)腎上腺功能不全體現(xiàn)。第24頁7.3預(yù)后與展望小朋友腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后主要取決于腫瘤惡性程度與臨床分期。腫瘤是否能夠被完整手術(shù)切除是一種主要預(yù)后影響原因。而能夠完整切除患兒長(zhǎng)期存活率達(dá)成75%。腫瘤大小也是一種預(yù)后影響原因,超出200g腫瘤,存活率為39%;而不大于200g達(dá)成87%。腫瘤分泌激素類型對(duì)預(yù)后也