alk融合基因陽(yáng)性肺癌治療進(jìn)展

alk融合基因陽(yáng)性肺癌治療進(jìn)展

肺癌是世界上癌癥的主要原因。非小細(xì)胞肺癌（iuc）約占肺癌的85%。許多患者在診斷結(jié)束時(shí)都被診斷為晚期綜合征。ALK陽(yáng)性肺癌只占非小細(xì)胞肺癌病例的3%～5%,通常是年輕人、從不或者很少吸煙、臨床分期晚且腺癌多見。在體外和體內(nèi)模型中均證實(shí)ALK融合基因的致癌活性可被小分子酪氨酸激酶抑制劑有效阻斷,為靶向藥物的研究提供了依據(jù)。本文綜述ALK抑制劑在EML4-ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者中的應(yīng)用,并討論ALK抑制劑耐藥和處理策略。1克唑替尼在治療晚期alk陽(yáng)性nsclc陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移病理中的作用克唑替尼是首個(gè)用于治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的靶向藥物,同時(shí)也對(duì)ROS-1隨后PROFILE1005實(shí)驗(yàn)在PROFILE1007的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中所有這些結(jié)果證實(shí)了克唑替尼在治療晚期ALK重排NSCLC患者中的作用,因此克唑替尼被FDA(美國(guó)食品藥物管理局)推薦為晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療,以及既往未接受過克唑替尼治療的患者的二線治療。雖然克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性患者治療有效,但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶的局限性及耐藥限制了這種有效性。因此下一代ALK抑制劑的研究致力于克服克唑替尼的這種不足。22.1賽瑞替尼的不良反應(yīng)賽瑞替尼是一種新型ALK抑制劑,在臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均顯示出比克唑替尼更強(qiáng)的抗腫瘤效力。在一項(xiàng)納入246名之前接受過化療或克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的試驗(yàn)中在一項(xiàng)所有患者既往均至少接受過1次鉑類化療,并且克唑替尼為最后1次治療且治療期間已經(jīng)進(jìn)展的140名患者中,接受賽瑞替尼750mg/d的治療隨后又進(jìn)行了幾項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),將231名既往接受過至少1次化療和克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者賽瑞替尼的1～2級(jí)不良反應(yīng)通常為腹瀉、惡心和嘔吐,3～4級(jí)不良反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高。雖然部分患者需要調(diào)整劑量或中斷或延遲試驗(yàn),但只有少數(shù)因不良反應(yīng)而停藥或死亡。2.2兒童體外病毒以及alk陽(yáng)性nsclc的單臂臨床試驗(yàn)艾樂替尼(CH5424802/RO5424802)最近也獲得了歐盟(EU)和FDA批準(zhǔn)用于治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的成人患者。一項(xiàng)隨機(jī)、開放的3期試驗(yàn)研究在既往未接受過治療的患者中實(shí)施在先前接受過治療的患者中,2項(xiàng)關(guān)鍵的單臂開放Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NP28673WATANABES等賽瑞替尼和艾樂替尼已成為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的新選擇,已被FDA批準(zhǔn)用于使用克唑替尼進(jìn)展或耐藥或不耐受的患者一線或二線治療。使用克唑替尼后序貫使用賽瑞替尼或艾樂替尼的治療似乎比單一療法更有效。2.3克唑替尼的抗菌性能布格替尼可以選擇性地抑制ALK,ROS1和其他超過250種激酶,其效力在體外比克唑替尼高12倍,并且能夠克服克唑替尼的耐藥。ZHANGS等在單臂,開放、多中心1/2期試驗(yàn)中222例接受過克唑替尼治療且失敗但沒有接受過其他ALK抑制劑的治療的,晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者3藥突變的alk/ros1陽(yáng)性nsclc勞拉替尼是一種新型、高效、可滲透血腦屏障的選擇性ALK和ROS1抑制劑,已在臨床前試驗(yàn)中證實(shí)其對(duì)腫瘤相關(guān)突變的活性。勞拉替尼在異種移植腫瘤模型中表現(xiàn)出其在體內(nèi)對(duì)克唑替尼耐藥突變,如Gly1202Arg突變的抗腫瘤活性在多中心開放性單臂1期試驗(yàn)中在勞拉替尼的2期研究中,275名接受過或未接受過ALK抑制劑治療的ALK/ROS1陽(yáng)性NSCLC患者被分為6個(gè)組。30例未接受過治療的患者中,ORR、顱內(nèi)ORR分別為90%和75%。在僅使用過克唑替尼治療的59例患者中,ORR為69%。此外,勞拉替尼也證實(shí)了其在ROS1陽(yáng)性患者中的功效。所有患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為95%,多為1級(jí)或2級(jí),可通過延遲給藥,減低劑量和標(biāo)準(zhǔn)臨床治療進(jìn)行干預(yù)。最常見的不良反應(yīng)是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和水腫。4ALK4.1第二、三代alk基因突變克唑替尼的耐藥機(jī)制可分為兩類:ALK基因本身的改變,以及旁路的替代信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活。ALK基因的改變包括二次突變和基因融合拷貝數(shù)增加。二次突變可以改變藥物敏感性的藥物靶標(biāo)(ALK基因),是克唑替尼獲得性耐藥的重要機(jī)制。最常見的再突變是L1196M,可阻礙ATP與ALK抑制劑的結(jié)合,從而阻止藥物發(fā)揮作用,類似于EGFR(表皮生長(zhǎng)因子)陽(yáng)性NSCLC中的T90M突變。L1196M突變體僅代表一小部分耐藥突變,迄今已發(fā)現(xiàn)的包括C1156Y,L1152R,G1202R,S1206Y,G1269A,F1174C44等。L1196M和G1269A的確切耐藥機(jī)制已在體外模型中得到證實(shí),而其他突變的耐藥機(jī)制尚未明確。獲得性耐藥也可以通過ALK基因擴(kuò)增介導(dǎo),伴隨或不伴隨ALK基因突變。旁路信號(hào)傳導(dǎo)是克唑替尼獲得性耐藥的另一種機(jī)制,EGFR信號(hào)的共激活首先被發(fā)現(xiàn),隨后KIT(c-kitproto-oncogene,c-kit原癌基因)基因擴(kuò)增和KRAS(kirstenratsarcomaviraloncogene,鼠肉瘤病毒原癌基因)突變相繼被發(fā)現(xiàn)。值得注意的是,并非所有使用克唑替尼進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者都與耐藥性有關(guān)。接受克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者可能由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)藥物暴露不足而導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移ALK基因耐藥突變是第二代ALK抑制劑耐藥的主要機(jī)制。最常見的賽瑞替尼耐藥突變是G1202R和F1174C突變,艾樂替尼、布格替尼耐藥最常見的是G1202R突變。賽瑞替尼在臨床前模型中證實(shí)其對(duì)C1156Y突變體的活性較低;相反,艾樂替尼在臨床前模型中證實(shí)了其對(duì)L1196M突變體有顯著活性。最近的臨床前研究4.2hsp29抑制劑對(duì)耐藥的研究提示ALK耐藥突變的頻率和頻譜是根據(jù)ALK抑制劑不同而變化的,因此進(jìn)行重新活檢是非常重要的?；趯?duì)耐藥機(jī)制理論的研究,當(dāng)患者因耐藥而疾病進(jìn)展最佳治療方案是選擇針對(duì)突變的新抑制劑。賽瑞替尼、艾樂替尼、布格替尼在模型除了下一代ALK抑制劑之外,熱休克蛋白90(Hsp90)抑制劑代表了另一種治療方法,且不需要特異性靶突變。Hsp90是一種廣泛分子伴侶,可與“客戶蛋白質(zhì)”(包括ALK融合蛋白)結(jié)合并激活它們以發(fā)揮生物學(xué)功能,換句話說,Hsp90抑制劑可以抑制肺癌相關(guān)的“客戶蛋白”激活。在ganetespib(第二代Hsp90抑制劑)單藥治療的多中心2期研究中,ALK陽(yáng)性患者的中位PFS為8.1個(gè)月,顯著長(zhǎng)于非ALK突變肺癌患者。還有許多正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證明了HSP90抑制劑在治療ALK抑制劑耐藥患者中的優(yōu)越性,例如AUY922和AT13387的試驗(yàn)。HSP90抑制劑不僅可以用作單一療法,還可以與化學(xué)療法或其他靶向藥物組合使用以提高療效及持久性。培美曲塞也可以與靶向藥物聯(lián)合使用,以逆轉(zhuǎn)對(duì)ALK抑制劑的耐藥,ALK陽(yáng)性