治療類風濕關節(jié)炎藥物的研究進展

治療類風濕關節(jié)炎藥物的研究進展

關節(jié)炎是關節(jié)炎家族中最嚴重的慢性全身疾病，具有滑膜炎等特點?；ぱ讜磸统霈F(xiàn)，會導致關節(jié)軟骨和骨骼的損傷以及關節(jié)功能障礙。對于RA的治療,盡管已有一些療效較好的藥物,但迄今尚無能治愈的藥物和療法,目前的藥物治療目標是減少關節(jié)的炎癥和疼痛,使關節(jié)功能最大化,并防止關節(jié)破壞和致殘。然而,仍有許多RA患者對已獲批上市的抗RA藥物不敏感,尚存在著疾病惡化的風險,亟待更具療效的新藥開發(fā)與應用。因此,藥物學家和生物藥學家一直在努力探索和研究新型抗RA藥物,以更有效地減輕或緩解RA患者的癥狀。據對美國藥物研究與生產商協(xié)會(PhRMA)發(fā)布的報告及相關新藥數據庫的數據統(tǒng)計,2014年進入Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗或已遞交新藥申請(NDA)和獲批的用于治療RA及其相關疾病的藥物有55個1綜合ddsDMARD,如常用的羥氯喹、來氟米特(leflunomide,Arava1.1治療ra的最常用藥物MTX用于臨床治療RA,已有30多年歷史。長期、中期和短期小劑量臨床治療研究表明,MTX起效慢,但能明顯緩解關節(jié)炎癥狀,降低急性反應。因此,該藥仍然是臨床上治療RA的最常用藥物,并且美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)將其推薦為治療RA的一線用藥。但是,對于某些RA患者(尤其是在用藥劑量較大時)來說,口服MTX的吸收差異很大,且其生物利用度也不一致。于是,Medac制藥公司開發(fā)出MTX皮下自動注射筆Rasuvo1.2模型顯著活性巴瑞替尼為一種可選擇性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子藥物,能抑制IL-6和IL-23等多種炎性細胞因子的細胞內信號傳導。在對本品緩解RA癥狀程度進行臨床、組織學和放射學評價以及大鼠佐劑性關節(jié)炎模型試驗中發(fā)現(xiàn),本品能抑制JAK1/JAK2,但不抑制JAK3,且均可產生顯著療效。此外,本品對多種關節(jié)炎小鼠模型也有效,且不會抑制體液免疫或引起血液系統(tǒng)不良反應。這些研究數據表明,巴瑞替尼對JAK1和JAK2的部分抑制作用,足以產生對自身免疫疾病模型的顯著活性。禮來制藥公司與Incyte制藥公司在對301名MTX治療無效的中度至重度RA患者進行為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的巴瑞替尼Ⅱb期臨床試驗中,將受試者按2:1:1:1:1的比例隨機分為安慰劑組及巴瑞替尼1、2、4和8mg劑量組,每日給藥1次,持續(xù)12周,其主要目標是通過比較巴瑞替尼4和8mg的2個劑量組與安慰劑組受試者產生ARC20反應的比例,評價巴瑞替尼的療效。結果,在治療12周時,與安慰劑組41%的ACR20反應率相比,巴瑞替尼4和8mg劑量組的ACR20反應率分別為75%和78%,2個劑量組綜合ACR20反應率為76%(P≤0.001);另外,依據28個關節(jié)疾病活動度-C反應蛋白評分(DAS28-CRP)進行的療效評價顯示,與安慰劑組4%的病情緩解率相比,巴瑞替尼4和8mg劑量組的病情緩解率分別達37%和22%,且其大多數不良反應都是輕微的,本品耐受性良好隨后,這兩家制藥公司對在巴瑞替尼Ⅱb期臨床試驗中24周療效明顯的212名RA患者中的201人,繼續(xù)進行巴瑞替尼治療[4mg(n=108)或8mg(n=93),qd]的擴展試驗達52周,而且,在治療28周或32周時,如果4mg劑量組受試者出現(xiàn)6個以上的觸痛點或關節(jié)腫脹,可將其劑量增加到8mg。結果,52周時,受試者中71%達到ACR20,49%達到ACR50,27%達到ACR70,表明受試者在24周時達到的療效在52周時仍能保持或有所提高;且巴瑞替尼的安全性是可接受的,其不良反應也是可直接控制的2抗ra癥狀藥自1998年依那西普(Enbrel)獲得美國FDA批準用于治療RA以來,boDMARD成為治療RA的一類新型藥物。這類藥物為遺傳工程藥物,具有類似人體免疫系統(tǒng)的作用,可干擾導致或加重炎癥的生物物質,以減輕炎癥。這類新型生物藥可特異性影響導致關節(jié)炎和RA的異常免疫系統(tǒng),因此有助于緩解RA癥狀。2014年進入臨床試驗或遞交了NDA的候選RA治療新藥中,法國賽諾菲制藥公司與美國Regeneron制藥公司合作開發(fā)的全人源化單抗sarilumab、瑞士諾華制藥公司開發(fā)的人源化單抗司庫奴單抗和美國楊森生物技術公司開發(fā)的一種人源化單克隆IgG2.1耐藥前后c反應蛋白水平變化Sarilumab(又稱SAR153191和REGN88)是采用Regeneron制藥公司的VelocImmune賽諾菲制藥公司和Regeneron制藥公司在306名中度至重度RA患者中進行的旨在考察sarilumab與MTX聯(lián)用療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、多劑量Ⅱb期臨床試驗結果顯示,在治療12周后,和安慰劑+MTX組46.2%的ACR20反應率相比,與MTX聯(lián)用的sarilumab最大劑量(150mg,每周1次)組的ACR20反應率明顯更高,達72.0%(未經修正,P=0.0203),且150和200mg劑量(2周1次)組的ACR20反應率也分別達67%(未經修正,P=0.0363)和65%(未經修正,P=0.0426),而大于或等于150mg劑量(2周1次)組受試者在用藥間隔期間還出現(xiàn)體內C反應蛋白水平降低,但未恢復到正常水平;另外,感染是該項試驗中最常見的不良反應,但均不嚴重這2家公司將sarilumab與MTX聯(lián)用治療1197名MTX治療無效的中度至重度RA患者的Ⅲ期臨床試驗已完成,并達到所有3項主要終點指標的預期。在該項試驗中,受試者被隨機分為均與MTX聯(lián)用的sarilumab150和200mg劑量組以及安慰劑組(sc,2周1次),結果顯示,與安慰劑組相比,sarilumab兩劑量組受試者癥狀均出現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的顯著改善(P<0.0001);在身體功能恢復方面,連續(xù)用藥16周后,sarilumab150和200mg劑量組與安慰劑組受試者的健康評價調查問卷-殘疾指數(HAQ-DI)評分分別改善了0.53、0.55與0.29,具有統(tǒng)計學顯著意義;24周時,依據ACR20指標,sarilumab150和200mg劑量組受試者的RA癥狀緩解率分別為58%和66%,而安慰劑組僅為33%,且兩劑量組中有受試者甚至達到ACR70,癥狀得到更大緩解;52周后,sarilumab150和200mg劑量組與安慰劑組受試者的Heijde修訂夏普影像學總評分(mTSS)分別為0.90、0.25與2.78分,且sarilumab200mg劑量組受試者的影像學評分較安慰劑組受試者降低約90%,可見,sarilumab與MTX合用能抑制RA患者關節(jié)損傷的惡化目前兩家公司正在進行4項Ⅲ期臨床試驗,進一步考察sarilumab單用或與其他藥物合用治療RA患者的療效。其中一項為將sarilumab與其他DMARD藥物聯(lián)合治療對抗腫瘤壞死因子(Anti-TNF)藥物治療無效或不能耐受的522名RA患者的Ⅲ期臨床試驗(NCT01709578),其主要和次要目標分別是評價此聯(lián)用療法在治療24周和12周時減輕RA癥狀的效果和改善患者身體功能的程度等,預計完成時間為2015年3月;另一項為sarilumab單用治療120名RA患者的Ⅲ期臨床試驗(NCT02121210),其主要和次要目標分別是主要目標是評價sarilumab對RA患者的免疫原性和安全性等,預計于2015年7月完成。2.2擴展臨床試驗司庫奴單抗是一種可與人IL-17A高親和力和選擇性結合并導致細胞因子中和的全人源化免疫球蛋白(Ig)-G1κ單抗而且,諾華制藥公司在550名抗TNFα藥物治療無效的RA患者中進行的一項臨床研究(NCT01350804),旨在考察司庫奴單抗的24周療效、安全性和耐受性以及達1年的長期療效,預計到2015年3月完成。完成此項試驗的患者將有資格參加一項為期4年的擴展臨床試驗(NCT01640938),該項試驗設計用于評價劑量為75和150mg的司庫奴單抗預充注射劑(每月1次)治療的長期療效、安全性和耐受性。有630名RA和抗TNFα藥物治療無效的RA患者參加的一項司庫奴單抗臨床試驗(NCT01377012),將評價本品的24周療效、安全性和耐受性以及達2年的長期療效,預計到2017年3月完成。而在454名抗TNFα藥物無效的RA患者中進行的一項臨床研究(NCT01901900),則考察司庫奴單抗長期治療的安全性和耐受性,預計到2019年8月完成。2.3其他臨床試驗Sirukumab是一種人抗細胞IL-6的單克隆IgG目前楊森生物制劑公司已對sirukumab啟動4項Ⅲ期臨床試驗。其中有兩項是與英國葛蘭素史克制藥公司合作開展,第一項試驗名為SIRROUND-T(NCT01606761),是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行臨床試驗,受試者主要是已接受TNF-α治療但療效不佳或不能耐受的RA患者,主要目標是評價受試者注射本品后減輕RA癥狀的效果,預計于2016年4月完成;第二項試驗名為SIRROUND-D(NCT01604343),也是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行臨床試驗,受試者則是已接受DMARD治療但療效不佳的RA患者,主要目標是評價受試者注射本品后減輕癥狀的效果和對RA抑制的影像學變化,預計于2016年7月完成。此外,日本楊森制藥株式會社正在與英國葛蘭素史克制藥公司合作開展針對120名MTX或柳氮磺胺吡啶(SSZ)治療無效的日本中度至重度RA患者的一項sirukumabⅢ期臨床試驗(NCT01689532),預計到2015年5月完成。而且,楊森研究與開發(fā)公司在狼瘡性腎炎患者中進行的sirukumabⅡ期臨床試驗已完成。3生物藥的生產生物仿制藥(biosimilars或follow-onbiologics)是指在質量、安全性和療效上與已獲準上市且專利保護期屆滿的原創(chuàng)生物藥具有相似性的生物藥3.1國外經營研究阿達木單抗(修美樂事實上,阿達木單抗是治療RA最成功的生物制劑之一。依據國際醫(yī)藥市場信息咨詢公司IMSHealth對2013年全球藥品銷售額的排序,該單抗的銷售額最高,超過100億美元,但是其專利保護期在美國到2016年12月、在中國到2017年2月和在歐洲到2018年4月均將屆滿。因此,美國輝瑞制藥公司、安進制藥公司,德國勃林格殷格翰制藥公司等國際上的一些大型仿制藥制藥公司都瞄準了阿達木單抗的豐厚市場利潤,相繼開始研發(fā)仿制阿達木單抗。例如,安進制藥公司于2013年10月在526名中度至重度RA患者中開始一項Ⅲ期臨床試驗(NCT01970475),以原創(chuàng)阿達木單抗作對比,評價仿制阿達木單抗的有效性和安全性,而且于2014年4月又啟動一項在425名中度至重度RA患者中進行的Ⅲ期臨床試驗(NCT02114931),旨在評價仿制阿達木單抗的遠期安全性和有效性。這兩項Ⅲ期臨床試驗目前正在進行之中,預計前者到2015年8月完成,后者到2017年2月完成。3.2tnf抑制劑依那西普(Enbrel)是由美國原Immunex生物制藥公司(2002年被安進制藥公司收購)開發(fā)并于1998年11月5日獲準用于治療RA的TNF抑制劑,是一種可溶性炎性細胞激酶,通過抑制TNF而發(fā)揮治療自身免疫性疾病的作用。該藥最早于2000年2月獲EMA批準,并先后獲準用于治療RA、多關節(jié)型JIA、PsA、AS和銀屑病等。其專利保護期在歐盟將于2015年2月到期,而在美國應在2012年底到期,但安進制藥公司與2012年11月22日宣布該藥的專利保護期延長到2028年3.3個別表面的模仿利妥昔單抗(Rituxan4控制感染疾病目的,發(fā)揮傳統(tǒng)疫苗作用治療性疫苗是通過刺激免疫系統(tǒng)而達到治療或治愈疾病目的,并不像傳統(tǒng)疫苗那樣對感染性疾病發(fā)揮長期預防作用。迄今,國際上獲得批準的治療性疫苗只有2個5美國期臨床試驗藥物及在抗ra藥物中的應用經對2014年進入Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗或獲批的34個抗RA候選藥物進行統(tǒng)計分析,可見其中生物藥占56%,生物藥在抗RA藥物的研究與開發(fā)中已占有主要地位。例如,在2014年進入Ⅲ期臨床試驗或獲批的9個新藥中,除了美國禮來制藥公司與Incyte制藥公司合作開發(fā)的巴瑞替尼和于2014年7月獲得美國FDA批準用于治療RA的由Medac制藥公司開發(fā)的MTX皮下自動注射筆外,其余7個均為生物藥,而且MTX皮下自動注射筆是對已獲準上市30多年的MTX進行了給藥途徑更新式開發(fā)。其次,生物仿制藥在抗RA藥物的開發(fā)中也占有重要位置,在2014年進入Ⅱ~