傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座

掌握：1.傳出神經系統(tǒng)分類2.傳出神經系統(tǒng)遞質和受體分類及其生理功效熟悉:乙酰膽堿和去甲腎上腺素生物合成、轉運、貯存、釋放和代謝。課時目標第五章傳出神經系統(tǒng)藥理學概論傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第1頁大小腦腦干延髓脊髓Efferent(autonomic)Afferent(sensory)Efferent(motor)痛、溫、觸、壓、內臟感覺……骨骼肌運動內臟運動WhatDoesNervousSystemDo?傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第2頁PNS在形態(tài)和機能上與CNS是完整不可分割整體,其作用是聯(lián)絡于CNS和機體其它各系統(tǒng)器官之間。將各種內外環(huán)境刺激轉變?yōu)樯窠浶盘栂駽NS傳遞神經纖維稱為傳入纖維，由這類纖維所組成神經叫傳入神經或感覺神經（afferent/sensorynerve）。向外周效應器官（effector）下傳中樞指令神經纖維稱為傳出纖維，由這類神經纖維所組成神經稱為傳出神經或運動神經(efferent/motornerve)。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第3頁第一節(jié)傳出神經系統(tǒng)分類

運動神經（somaticmotorNS）

自主神經（autonomicNS）

交感神經（sympatheticNS）副交感神經（parasympatheticNS）

支配心臟、平滑肌和腺體等支配骨骼肌傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第4頁AChAChACh/DANAACh傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第5頁傳出神經/運動神經（efferent/motornerve）軀體運動神經

SomaticmotorN.內臟運動神經

visceralmotorN.即自主神經

autonomicN.傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第6頁運動神經

中樞N元纖維直接投射至效應器(骨骼肌),以“突觸”結構相互連接。

自主神經

中樞N元纖維首先投射至神經節(jié),與神經節(jié)N元形成“突觸”連接,神經節(jié)N元纖維投射至效應器(心臟、血管、腺體、平滑肌)，以“突觸”結構連接。

腎上腺中樞N元纖維投射至腎上腺髓質,形成“突觸”連接腎上腺髓質分泌腎上腺素入血循環(huán)主要特點傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第7頁虹膜開大肌/睫狀肌心肌/起博點/傳導系統(tǒng)

支氣管/腺體胃腎腸膀胱/生殖器官唾液腺立毛肌、汗腺血管Autonomic—SympatheticNS傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第8頁Epinephrine脂肪動員胃腸抑制糖原分解ACTHTSH精神警醒骨骼肌興奮擴張氣道心臟興奮腎上腺髓質ChromaffinCells傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第9頁交感神經參加調整許多生理活動，但其主要功效在于整體調整機體應激狀態(tài)下反應，如創(chuàng)傷、恐懼、低血糖、嚴寒或運動時。交感興奮效應心搏加強、加速，呼吸興奮，血壓升高；動員機體能量貯備，代謝提升;骨骼肌和心臟血流增加,同時皮膚、黏膜和內臟器官血流降低；汗腺分泌增加;瞳孔和支氣管平滑肌擴張。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第10頁Autonomic—ParasympatheticNSGenitaliaBladderLargeIntestinesKidneyBileDuctsGallbladderSmallIntestinesStomachBronchi/BronchialGlandsSA&AVNodeSphincterMuscleofIrisCiliaryMuscleLacrimalGlandSubmaxillary&SublingualGlandsParotidGland腮腺舌下腺、頜下腺淚腺虹膜括約肌睫狀肌支氣管/支氣管腺胃小腸膽囊傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第11頁副交感神經

為生命活動所必需,維持和調整機體基礎生理活動,如食物消化吸收和排泄過程。副交感興奮效應

心搏減慢、血壓降低、消化道平滑肌興奮,消化腺分泌增加，皮膚和內臟血管舒張、瞳孔縮小和膀胱收縮等。分別影響不一樣組織器官以適應機體“休養(yǎng)生息”。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第12頁相互協(xié)調,相互拮抗

多數(shù)器官接收交感、副交感神經雙重支配,如迷走神經減慢心率而心交感神經加緊心率,但普通情況下只有一個神經系統(tǒng)功效占優(yōu)勢。少數(shù)器官如大部分血管、腎上腺髓質、腎、立毛肌、汗腺等只接收交感神經支配。交感和副交感神經關系傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第13頁交感和副交感神經關系傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第14頁傳出神經信號傳遞

生物電傳遞神經沖動：訊息以動作電位形式進行傳遞,主要見于神經元內部傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第15頁化學傳遞學說發(fā)展1869年外源性毒蕈堿能夠模擬電刺激迷走神經效應，阿托品能夠反抗電刺激和毒蕈堿作用。1904年TRElliott腎上腺素是交感神經化學傳遞物。1905年（Longley）尼古丁和箭毒在N-M起作用。1907年Dixon嘗試刺激狗迷走神經釋放物可抑制另一狗心臟,但失敗。1921年德國Loewi利用并聯(lián)灌流蛙心證實刺激迷走神經釋放出抑制另一心臟物質（午夜做夢醒后忘，第二夜重復夢，凌晨3點試驗成功）。1930年Dale發(fā)覺Ach在N-M和神經節(jié)是傳遞物質。1946年VonEuler證實交感神經末梢釋放是NA而不是Adr.傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第16頁1921德國科學家Loewi離體雙蛙心灌流試驗傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第17頁化學傳遞突觸(synapse)突觸傳遞是神經元之間傳遞信息主要方式。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第18頁突觸（synapse）

是實現(xiàn)神經元之間或神經元與效應細胞間信息傳遞機能性接觸部位，是特化結構和區(qū)域。在神經信息處理中處于關鍵地位。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第19頁突觸結構

前膜神經末梢膨大處貼近次級神經元細胞膜,膜內側有許多裝滿遞質囊泡。后膜次級神經元或效應器細胞貼近上級神經末梢細胞膜，膜上有許多受體。間隙

神經末梢與次一級神經元或效應細胞之間小間隙傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第20頁由神經末梢合成特殊化學物質，預先儲存于突觸前膜內囊泡內神經沖動引發(fā)遞質釋放到突觸間隙中與后膜/前膜上特異性受體結合,引發(fā)沖動或效應突觸間隙中遞質被快速去除,活性快速消失突觸傳遞——遞質

(transmitter

)傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第21頁神經遞質釋放

依賴Ca2+釋放Ca2+熒光標識法測到動作電位抵達神經末梢，活性帶附近Ca2+通道開放，時間大約300

s。Ca2+進入后，在離鈣通道口50nm范圍內，短時間（200

s）造成高Ca2+，在鈣通道口10nm處Ca2+升高到100-200

mol，觸發(fā)囊泡胞裂外排。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第22頁突觸傳遞——受體(receptor)

是位于細胞膜(突觸后膜/前膜)上特殊蛋白質能識別并結合特異性配體(遞質或藥品)經過一系列分子機制將配體攜帶信息傳入次級神經元或效應器從而產生沖動或效應與Ach結合稱乙酰膽堿受體,與NA或腎上腺素(AD)結合稱腎上腺素受體傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第23頁受體種類乙酰膽堿受體M受體

(毒蕈堿型)：

M1、M2、M3、M4、M5N受體(煙堿型)：N1、N2、腎上腺素受體

受體(型)：1、2

受體(型)：1、2、3

傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第24頁

神經沖動抵達末梢,預先合成并儲存于前膜內遞質經過胞裂外排量子釋放等機制被釋放到突觸間隙,并與后膜上受體結合。引發(fā)次級神經元產生沖動或效應器產生效應。隨即遞質被代謝或重吸收,活性消失。突觸傳遞普通過程傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第25頁所謂效應是指靶器官或細胞功效改變功效提升稱為興奮，功效降低稱為抑制能使靶細胞功效提升遞質，稱為興奮性遞質能使靶細胞功效降低遞質，稱為抑制性遞質小結傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第26頁突觸是傳出神經系統(tǒng)藥品作用主要部位藥品經過影響遞質合成、貯存、釋放、代謝或直接作用于受體而產生生物效應。突觸藥理學意義Whatistheoutcomeifsynaptictransmissionispromoted?Andwhatifthesynaptictransmissionissuppressed?Canyoucomeupwithsomemethodstopromoteorsuppresssynaptictransmission?傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第27頁*膽堿能神經突觸傳遞

*腎上腺素能神經突觸傳遞

Itistoyourbenefittofullyunderstandthesetwoprocesses,whichwillmakeitaloteasierforyoutostudyefferentnervoussystempharmacology.傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第28頁乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）

膽堿(choline)+乙酰輔酶(acetylcoenzymeA)膽堿乙酰化酶乙酰膽堿(cholineacetylase)(Ach)【合成】第二節(jié)膽堿能神經突觸傳遞傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第29頁【貯存】

在神經末梢內靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20-50nm囊泡，大量已經合成ACh就貯存在囊泡內。ACh多與三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan）相結合而貯存，部分以游離形式存在。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第30頁【釋放】神經沖動傳導到神經末梢末梢細胞膜上Ca2+通道開放，膜外Ca2+內流Ca2+使靠近突觸前膜一些囊泡膜與突觸前膜融合并形成裂孔囊泡中所含ACh及其它內容物經過裂孔排入突觸間隙，稱為胞裂外排（exocytosis）

傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第31頁釋放到突觸間隙中ACh與突觸后膜上ACh受體結合，經過一系列分子機制引發(fā)次級神經元產生沖動或效應細胞產生效應釋放到突觸間隙中ACh也可與突觸前膜上受體結合，反饋性地調整遞質釋放傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第32頁【消失

】ACh釋放后，在數(shù)毫秒之內即被突觸前后膜上乙酰膽堿酯酶(acetyl-cholinesterase，AChE)也稱膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)所水解，ACh作用快速消失。水解產物為膽堿和乙酸，被吸收入血循環(huán)或被再攝取入突觸前膜以重新利用WhatifAChE’sactivityisinhibited?傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第33頁膽堿能神經突觸傳遞膽堿Na+AcCoACa2+Ca2+膽堿乙酸AChEACh傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第34頁去甲腎上腺素（noradrenalinNA）【合成

】酪氨酸多巴多巴胺(DA)多巴胺進入囊泡NA酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺-羥化酶第三節(jié)腎上腺素能神經突觸傳遞傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第35頁【貯存】交感神經末梢分成許多細微神經纖維，分布于平滑肌細胞之間這些細微神經纖維都有稀疏串珠狀膨脹部分,稱為膨體膨體中含有線粒體和囊泡等亞細胞結構，囊泡內含有高濃度NANA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合，貯存于囊泡中傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第36頁【釋放】

神經沖動傳遞到去甲腎上腺素能神經末梢；囊泡中NA、ATP、嗜鉻顆粒蛋白和多巴胺-羥化酶等一起被胞裂外排致突觸間隙；突觸間隙中NA與突觸后膜上NA受體結合,經過一系列分子機制引發(fā)效應細胞產生效應；可與突觸前膜上受體結合，反饋性地調整遞質釋放。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第37頁【消失】釋放到突觸間隙中NA快速被前膜攝取入神經末梢內，并再攝取入囊泡中貯存；此神經末梢再攝取過程稱為攝取1(uptake1)它是釋放至突觸間隙NA作用終止主要方式,攝取量為釋放量75%-90%。

攝取1(uptake

1)Whatifuptake1isinhibited?傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第38頁非神經組織如心肌、平滑肌等也能攝取NA和Ad，稱為攝取2(uptake2)；攝取2對Ad選擇性大于NA；NA或Ad被攝取2攝取之后，被細胞內兒茶酚氧位甲基轉移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT)和單胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)滅活；還有少許NA從突觸間隙擴散到血液中，主要被肝、腎等組織COMT和MAO滅活。攝取2(uptake2)傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第39頁Na+NACa2+Ca2+COMT去甲腎上腺素能神經突觸傳遞MAO無活性代謝物尿酪氨酸酪氨酸Na+多巴多巴胺MAO無活性代謝物NA無活性代謝物尿攝取1傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第40頁受體分布多數(shù)器官、組織上都有膽堿受體和腎上腺素受體雙重分布第四節(jié)傳出神經系統(tǒng)功效及作用于傳出神經系統(tǒng)藥品傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第41頁乙酰膽堿受體N

MM1胃壁C、神經節(jié)、CNSM2心肌、腦、自主神經節(jié)、平滑肌M3腺體、血管內皮C、平滑肌、腦、自主神經節(jié)M5？M4

CNSN1神經節(jié)

N2神經肌肉接頭（骨骼肌細胞膜）多為副交感神經所支配效應器運動神經效應器傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第42頁腎上腺素受體

1心肌、腎小球旁細胞

2支氣管平滑肌、骨骼肌血管

3

脂肪細胞

1

血管平滑?。ㄆつw黏膜、內臟）瞳孔開大肌內臟平滑肌

2突觸前膜血小板胰島細胞多為交感神經所支配效應器傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第43頁乙酰膽堿能神經興奮即ACh與受體作用時,效應有:心率減慢，心收縮力減弱及傳導抑制、支氣管平滑肌收縮、胃腸平滑肌收縮、縮瞳、腺體分泌增加等，可引發(fā)腎上腺髓質分泌增加以及興奮自主神經節(jié)。去甲腎上腺素能神經興奮即去甲腎上腺素遞質釋放與受體作用時，心臟興奮、皮膚粘膜和內臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴大等。這些功效改變，有利于機體適應環(huán)境急劇改變。傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第44頁了解與記憶

乙酰膽堿能神經興奮（副交感節(jié)后纖維興奮）進食消化,吸收胃腸平滑肌興奮消化腺分泌增加消化系統(tǒng)血供增加胃腸血管平滑肌舒張睡眠心臟抑制負性?心率?肌力?傳導血管舒張血壓降低M效應(M3,M4,M1)M2效應M3效應瞳孔？傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第45頁去甲腎上腺素能神經興奮（交感神經結或結后纖維興奮）α效應β1效應β2效應α效應β2效應α,β效應α,β效應β2效應傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第46頁機體多數(shù)器官、組織均接收去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經雙重支配，在多數(shù)情況下，此兩類神經興奮所生產效應是相反、相互拮抗，這有利于調整機體功效。Attention!傳出神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座第47頁作用于傳出神經系統(tǒng)藥品作用部位

突觸化學傳遞直接作用于受體影響遞質作用方式