多囊卵巢綜合征專家講座

多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征專家講座第1頁引言

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡女性最常見內(nèi)分泌紊亂性疾病,是引發(fā)不排卵性不孕主要原因。在育齡期女性中患病率為5%-10%

。多囊卵巢綜合征專家講座第2頁

本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一組表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕和雙側(cè)卵巢呈多囊性增大綜合征，稱之為Stein-Leventhal綜合征。從60年代改稱之為PCOS。

多囊卵巢綜合征專家講座第3頁

PCOS集合了一組多樣，多系統(tǒng)慢性內(nèi)分泌紊亂，如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化各種表現(xiàn)，囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等，多數(shù)病人只突出表現(xiàn)其中幾個，是當(dāng)前沒有統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)主要原因。

多囊卵巢綜合征專家講座第4頁

遺傳學(xué)說

PCOS呈家族群居現(xiàn)象,家系分析得出以常染色體顯性和X連鎖顯性等不一樣遺傳方式結(jié)論

非遺傳學(xué)說

宮內(nèi)環(huán)境影響成年個體內(nèi)分泌狀態(tài)；青春期患有貪食女性常發(fā)生PCOS；PCOS單卵雙胎同胞不一定患病

一

、病因多囊卵巢綜合征專家講座第5頁組別母月經(jīng)不規(guī)律母高血壓父早禿父高血壓PCOS組38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*對照組3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P<0.01

我們經(jīng)過病例父母-對照父母探討是否存在PCOS遺傳表型

表1PCOS與正常對照父母患病情況家系研究多囊卵巢綜合征專家講座第6頁

本研究采取多元Logistic回歸深入分析得出，母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個獨(dú)立危險原因。依據(jù)1988年統(tǒng)計(jì)，我國高血壓患病率13.6%，男高于女。本文結(jié)果與之相同。

多囊卵巢綜合征專家講座第7頁（一）促性腺激素分泌異常

LH/FSH>2~3，當(dāng)前認(rèn)為是PCOS病人下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器對雌、孕激素反饋不敏感所致

二、發(fā)病機(jī)理多囊卵巢綜合征專家講座第8頁

過去一直是LH過多引發(fā)最近體內(nèi)外試驗(yàn)表明，是PCOS病人卵泡膜細(xì)胞P450c17α酶活性異常增高PCOS病人顆粒細(xì)胞體外試驗(yàn)也一樣顯示分泌亢進(jìn)（二）雄激素生物合成路徑缺點(diǎn)多囊卵巢綜合征專家講座第9頁

PCOS婦女體內(nèi)胰島素抵抗源于受體后信號傳導(dǎo)路徑缺點(diǎn)。發(fā)生機(jī)制不清楚Dunaif等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚成纖維細(xì)胞，發(fā)覺50%病人成纖維細(xì)胞存在胰島素受體自我磷酸化缺點(diǎn)（三）胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑缺點(diǎn)多囊卵巢綜合征專家講座第10頁

較多樣化經(jīng)典表現(xiàn)為卵巢多囊性改變、高雄激素血癥和LH/FSH比值增高還可不一樣程度地表現(xiàn)月經(jīng)異常如稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功血；不孕、多毛、痤瘡、油性皮膚、肥胖及脫發(fā)三、臨床表現(xiàn)多囊卵巢綜合征專家講座第11頁（一）月經(jīng)改變（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。E2水平相當(dāng)于中卵泡期水平（三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回聲增強(qiáng)，卵巢四面或散在多個囊性卵泡，≧10個，其直徑2-8mm,間質(zhì)回聲增強(qiáng)

從嚴(yán)格診療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備以上三項(xiàng)異常

四、診療多囊卵巢綜合征專家講座第12頁五、易感疾病

PCOS異常激素環(huán)境,被認(rèn)為可能使病人對與胰島素抵抗、高雄激素血癥相關(guān)幾個疾病易感

多囊卵巢綜合征專家講座第13頁II型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌

風(fēng)險必定或極可能增高疾病多囊卵巢綜合征專家講座第14頁風(fēng)險可能增高疾病

高血壓心血管疾病妊娠糖尿病妊高癥卵巢癌風(fēng)險不太可能增高疾病

乳腺癌

多囊卵巢綜合征專家講座第15頁（一)

促排卵藥品應(yīng)用1．克羅米酚2．HMG3．純FSH制劑應(yīng)用4．促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a）

抑制LH峰，防止細(xì)胞過早黃素化，與HMG適用，促使卵泡發(fā)育，改善卵細(xì)胞質(zhì)量，提升妊娠率

5.

體外受精、胚胎移植

六、治療多囊卵巢綜合征專家講座第16頁(二)手術(shù)治療

1.卵巢楔形切除術(shù)（ovarianwedgeresection,WR）1956年Stein報道，取得了很好效果，但可引發(fā)盆腔粘連。2.腹腔鏡手術(shù)1967年P(guān)almen和Brux首先報道。現(xiàn)多采取激光將看到卵泡給以氣化和引流。

多囊卵巢綜合征專家講座第17頁治療PCOS新路徑

改進(jìn)胰島素抵抗

胰島素增敏劑

metformin多囊卵巢綜合征專家講座第18頁胰島素抵抗與PCOS

胰島素抵抗(insulinresistance,IR)PCOS發(fā)病中起早期、中心作用多囊卵巢綜合征專家講座第19頁胰島素抵抗能夠造成胰腺分泌胰島素增多，以維持正常血糖水平。高胰島素血癥能夠刺激脂肪儲存，改變脂蛋白和膽固醇代謝，可能還影響類固醇激素代謝。高胰島素能夠直接刺激卵巢P450c17a酶活性或經(jīng)過刺激垂體LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。多囊卵巢綜合征專家講座第20頁胰島素抵抗測定空腹胰島素到達(dá)10~14mU/L(72~100pmol/L)提醒有輕度IR。>14mU/L提醒中度或嚴(yán)重IR。相隔10分鐘一次，取3次血取其平均值IR測定可在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)同時測定?？崭谷⊙?次，及服糖后1小時、2小時同時測定胰島素，血胰島素最高值>100mU/L（718pmol/L）提醒IR空腹胰島素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L），此方法簡單，又準(zhǔn)確，如>4mU/mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特異性84%，陽性預(yù)測值87%，陰性預(yù)測值94%穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5多囊卵巢綜合征專家講座第21頁胰島素抵抗高胰島素血癥改變類固醇激素代謝多囊卵巢綜合征痤瘡、多毛、高雄激素血癥、不孕治療PCOS新路徑常規(guī)目標(biāo)治療PCOS新目標(biāo)治療PCOS改變脂蛋白和膽固醇代謝增加脂肪儲存多囊卵巢綜合征專家講座第22頁生活方式改變注意飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整：

2型糖尿病飲食結(jié)構(gòu)教授或社會上減肥工作者指導(dǎo)簡單告之“減輕體重”或“少吃”效果不顯著鍛煉、停頓吸煙多囊卵巢綜合征專家講座第23頁Metformin美迪康雙胍類降糖藥，降低血糖濃度，改進(jìn)周圍組織對胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗近幾年用于PCOS高胰島素血癥治療

改進(jìn)PCOS患者胰島素敏感性,降低胰島素濃度,促進(jìn)排卵,改進(jìn)高雄激素血癥,調(diào)整月經(jīng)周期，降低糖尿病和心血管疾病發(fā)生,改進(jìn)PCOS患者異常脂代謝多囊卵巢綜合征專家講座第24頁副作用和禁忌癥

主要副作用：

腹瀉和嘔吐,胃腸道脹氣，消化道和腹部不適

腹瀉惡心嘔吐停藥美迪康53%26%5%

2250mg/日

撫慰劑組12%8%無

乳酸中毒

少見,30%~50%是致命多囊卵巢綜合征專家講座第25頁

腎功效不全(肌酐>1.4mg/dl)

由腎臟排泄，腎功效不全(肌酐>1.4mg/dl)，乳酸中毒發(fā)生增加心力衰竭、膿毒癥、肝臟疾患、有乳酸中毒史、手術(shù)期間液體限制禁忌癥多囊卵巢綜合征專家講座第26頁應(yīng)用指征胰島素抵抗II型糖尿病空腹血糖升高糖耐量試驗(yàn)2小時血糖高PCOS患者多囊卵巢綜合征專家講座第27頁

普通劑量為1500mg/日。低劑量逐步增量法(減輕副作用):

500mg，Qd，3-4天500mg，Bid，3-4天500mg，Tid，3-4天1000mg，Bid。用餐時服

美迪康緩釋片500mg/片,全天劑量在晚飯時用,最初500mg/日,最大劑量mg/日劑量多囊卵巢綜合征專家講座第28頁

一、改進(jìn)內(nèi)分泌代謝

23例PCOS患者，口服美迪康250mg，一日三次，服用8-12周后發(fā)覺血INS基礎(chǔ)值下降，血A、T水平下降，血SHBG升高，而LH水平無改變15例月經(jīng)來潮，3例妊娠

美迪康在PCOS病人中應(yīng)用多囊卵巢綜合征專家講座第29頁Nestler等用美迪康治療肥胖PCOS，伴隨INS下降，LH也顯著降低，認(rèn)為INS除了刺激卵巢雄激素合成，對垂體LH釋放也有直接刺激作用。我們結(jié)果INS下降，但LH沒有顯著改變，可能與我們用藥量較小相關(guān)。我們結(jié)果提醒對PCOS病人，都要對其INS水平有所估價,對INS高者，可嘗試降INS治療。多囊卵巢綜合征專家講座第30頁二、改進(jìn)PCOS自發(fā)排卵率及CC誘導(dǎo)排卵率及受孕率

方案

排卵率美迪康5week34%（12/35）撫慰劑5week4%（1/26）美迪康+CC50mg90%（19/21）撫慰劑組+CC50mg8%（2/25）多囊卵巢綜合征專家講座第31頁三、促性腺激素促排卵治療輔助用藥

DeLeo

20例CC拮抗PCOS患者FSH進(jìn)行促排卵治療一組：治療前用美迪康1500mg/天，共1個月另一組：促排卵2個周期后加用美迪康

結(jié)果：前者優(yōu)勢卵泡數(shù)少，雌激素濃度顯著低于后者，因過分刺激產(chǎn)生周期取消率降低

推測：美迪康能改進(jìn)PCOS卵泡對外源促性腺激素反應(yīng)，降低多胎妊娠率，降低卵巢過分刺激發(fā)生。

多囊卵巢綜合征專家講座第32頁

四、IVF-ET輔助治療

1999年美國ASRM大會，PCOS患者IVF-ET和ICSI時,在GnRHa抑制前周期第一天開始用美迪康500mg，一天兩次，直到妊娠檢測日。結(jié)果發(fā)覺美迪康顯著增加成熟卵泡數(shù)目、受精率和胚胎數(shù)，并不改變卵泡數(shù)和雌二醇峰值。

Stadtmauer發(fā)覺CC拮抗PCOS患者IVF時用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和臨床妊娠率增加，其機(jī)理可能是美迪康經(jīng)過增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1濃度從而調(diào)整IGF水平所致。多囊卵巢綜合征專家講座第33頁

五、降低妊娠糖尿病發(fā)生

Glueck：妊娠期服用美迪康治療能夠安全地使妊娠糖尿病發(fā)生降低10倍

多囊卵巢綜合征專家講座第34頁

六、降低早期流產(chǎn)率

PCOS患者早期流產(chǎn)率可達(dá)30%-50%。妊娠后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍，可減低流產(chǎn)率

多囊卵巢綜合征專家講座第35頁JakubowiczPCOS患者妊娠期服用美迪康早期流產(chǎn)率

用藥組65例8.8%未用藥31例41.9%兩組有過流產(chǎn)史患者比較

早期流產(chǎn)率

用藥組11.1%(4/36)未用藥58.3%(7/12)多囊卵巢綜合征專家講座第36頁

Glueck

妊娠期給予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日

結(jié)果:

早期流產(chǎn)率顯著降低沒有顯著副反應(yīng)沒有發(fā)覺胎兒有先天缺點(diǎn)

提醒:

美迪康是比較安全多囊卵巢綜合征專家講座第37頁

Elter：40例非肥胖PCOS患者，治療4個月一組：Diane另一組：Diane+美迪康500mg，3次/日

TAFerriman-Gallwey評分體重單獨(dú)組聯(lián)合組七、與口服避孕藥適用多囊卵巢綜合征專家講座第38頁

有待研究問題？美迪康應(yīng)用指征尚無統(tǒng)一認(rèn)識是否對PCOS患者均可使用美迪康治療單劑量治療療效治療長久效果治療安全性最正確治療連續(xù)時間多囊卵巢綜合征專家講座第39頁P(yáng)COS患者隨訪PCOS與“代謝綜合征

高血脂癥、高血壓、II型糖尿病、心肌梗死（發(fā)生率為正常婦女7.4倍）妊娠期糖尿病、妊高征一些惡性病變，如子宮內(nèi)膜癌等

多囊卵巢綜合征專家講座第40頁大部分PCOS患者應(yīng)作糖耐量試驗(yàn)，間隔5年重復(fù)一次。空腹血脂2~3年一次PCOS患者父母應(yīng)做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞應(yīng)做糖耐量妊娠患者:孕早期應(yīng)做糖耐量;26~28周重復(fù)一次監(jiān)測多囊卵巢綜合征專家講座第41頁

PCOS患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率是正常人群10倍

長久無排卵子宮內(nèi)膜單純受雌激素刺激子宮內(nèi)膜癌防治多囊卵巢綜合征專家講座第42頁病人年紀(jì)>35歲月經(jīng)連續(xù)達(dá)10天以上月經(jīng)淋漓不凈者應(yīng)常規(guī)取子宮內(nèi)膜病理檢驗(yàn),以及早發(fā)覺子宮內(nèi)膜增生病變多囊卵巢綜合征專家講座第43頁

預(yù)防有以下方法（一）口服避孕藥

內(nèi)含雌、孕激素，可有效防治子宮內(nèi)膜增生。適合用于月經(jīng)稀者，可服3個月，停3個月，間斷應(yīng)用。（二）促排卵藥

如克羅米芬可誘發(fā)排卵，可使子宮內(nèi)膜不致長久受單一雌激素刺激，也可間斷應(yīng)用。（三）孕激素

如安宮黃體酮，每日10mg,每個月應(yīng)用10天，停藥以后月經(jīng)。

多囊卵巢綜合征專家講座第44頁多囊卵巢綜合征

今后研究熱點(diǎn)

多囊卵巢綜合征專家講座第45頁一、重視PCOS引發(fā)代謝綜合征

多囊卵巢綜合征專家講座第46頁

早在10年前Reaven就提出X綜合癥概念，即對胰島素誘導(dǎo)葡萄糖攝取抵抗、葡萄糖耐量減低、高胰島素血癥、VLDL-TG濃度增高、HDL-C濃度降低、高血壓等一組以胰島素抵抗為基本特征綜合征

多囊卵巢綜合征專家講座第47頁高胰島素血癥－胰島素抵抗向心性肥胖運(yùn)動降低微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿病BP前胰島素纖維蛋白原PAI-ITG代謝綜合征多囊卵巢綜合征專家