藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)

一、普通情況概述含血紅素和硫羥基血紅素和半胱氨酸組成活性中心相對(duì)分子質(zhì)量50kDa在波長(zhǎng)450nm處有最大吸收峰共同祖先:不一樣種屬間CYPs序列差異大,但其三維結(jié)構(gòu)高度保守1藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第1頁(yè)不一樣種屬間CYPs序列差異大,但其三維結(jié)構(gòu)高度保守人類(lèi)CYP2C9與細(xì)菌CYP450BM3晶體結(jié)構(gòu)重合圖人類(lèi)CYP3A4晶體結(jié)構(gòu)2KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第2頁(yè)CYP450Human14+PlantsInsectsFungiYeastsNematodesBacteriaMolluscs1、分布3藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第3頁(yè)在原核生物，游離于胞質(zhì)，為可溶性蛋白；在真核生物，作為膜結(jié)合蛋白，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上人類(lèi)主要分布在肝臟4KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第4頁(yè)5KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第5頁(yè)2、分類(lèi)CYP1A1

CYP1A2

CYP1B1

CYP2A6

CYP2A13

CYP2B6

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP2E1

CYP2F1

CYP2J2

CYP2R1

CYP2S1

CYP2W1CYP3A4

CYP3A5

CYP3A7

CYP3A43

CYP4A11

CYP4A22

CYP4B1CYP5A1

CYP8A1CYP19A1CYP21A2CYP26A1已發(fā)覺(jué)600各種，分為132個(gè)家族;人類(lèi):11家族;28members6KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第6頁(yè)3、命名標(biāo)準(zhǔn)classification:

CYP

3

A

4family3家族3

>40%sequence-homology酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸同源度>40%則歸入統(tǒng)一家族sub-family亞家族

>55%sequence-homologyisoenzyme*15

A-Ballel7藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第7頁(yè)與物種進(jìn)化隨行

14億年前，原核生物與真核生物分化；

14億年前，原核生物CYP與真核生物CYP分化；與生存環(huán)境相適應(yīng)

6.5億年前，原始動(dòng)物出現(xiàn)CYP3和CYP4分化；

5.5億年前，新物種爆炸CYP1、2、17分化；4、生物學(xué)意義8KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第8頁(yè)腎肝腸毒性產(chǎn)物底物活性產(chǎn)物去除新活性毒性失活原活性升高抑制劑生物化學(xué)屏障CYPs誘導(dǎo)劑9KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第9頁(yè)Ametabolismusofxenobiotica

CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3 Bsteroidfattyacidmetabolism

CYP17,19,21

...COthers10藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第10頁(yè)11藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第11頁(yè)CATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSS12KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第12頁(yè)CATALYTICCYCLEOFCYP45013藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第13頁(yè)二、研究現(xiàn)實(shí)狀況14藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第14頁(yè)伎倆：probedrug前提：caffeine

1、表型研究集中在少數(shù)CYP:1A2....15藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第15頁(yè)伎倆：前提：

2、基因型研究集中在SNP16藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第16頁(yè)CYPSNP與PK:2C19與OmpCYPSNP與誘導(dǎo)、抑制3、臨床研究17藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第17頁(yè)療效

ADR?

CYPSNP與臨床效應(yīng)18藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第18頁(yè)4、生物芯片在CYP研究應(yīng)用

微處理器使我們經(jīng)濟(jì)發(fā)生了根本改變，給人類(lèi)帶來(lái)了巨大財(cái)富，改變了我們生活方式。然而，生物芯片帶來(lái)影響可能會(huì)更大。

——美國(guó)《財(cái)富》周刊

假如20世紀(jì)屬于微電子芯片話，21世紀(jì)則是生物芯片時(shí)代?！袊?guó)《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》19藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第19頁(yè)microarrays=genechips？20藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)第20頁(yè)Affymetrixhasdeveloppedmicroarrays(genechips)usingimmobilizedsyntheticcopiesofP450nucleotides,thatallowtheidentificationofallclinicallyrelevantallelicvariants（年12月