7-adca與7-aca的抗菌藥物

7-adca與7-aca的抗菌藥物

7-氨基-3-羥色胺（以下簡(jiǎn)稱(chēng)7-ad-ca）是一種重要的抗癲癇藥物半合成藥物的代謝物，而抗癲癇藥物是市場(chǎng)上使用日益猖獗的抗生素。1為半合成產(chǎn)品的7-adca的合成7-ACA(7-aminocephalosporanicacid）分子式為：C7-ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體，已成為當(dāng)今國(guó)際抗生素市場(chǎng)的主要角色，按銷(xiāo)售額計(jì)算，以頭孢菌素和青霉素為主的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素發(fā)展最快，約占世界抗生素市場(chǎng)的70%。近10年來(lái)頭孢菌素類(lèi)抗生素發(fā)展十分驚人，新品種紛紛登場(chǎng)如頭孢克羅、頭孢呋新鈉、ceftin等，不僅品種數(shù)量超過(guò)青霉素，而且銷(xiāo)售額早已超過(guò)青霉素。目前生產(chǎn)頭孢菌素總數(shù)在50種以上，臨床常用的頭孢品種也在30個(gè)左右。眾所周知，任何頭孢菌素品種均為半合成產(chǎn)品，即利用發(fā)酵頭孢菌素C的裂解物7-ACA已開(kāi)發(fā)出多種合成工藝。(1）傳統(tǒng)的7-ADCA的合成路線(xiàn)是以青霉素鉀為原料，經(jīng)氧化、硅酯化、擴(kuò)環(huán)、裂解而得（見(jiàn)圖1）。青霉素亞砜硅酯擴(kuò)環(huán)制備頭孢G酸是整個(gè)工藝的關(guān)鍵，其收率的高低，主要取決于擴(kuò)環(huán)催化劑的活性大小。采用青霉素G(V）為起始原料制取7-ADCA，其反應(yīng)步驟如下：(2)20世紀(jì)90年代上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行了酶法替代化學(xué)法、重排7-苯乙酰氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸為7-ADCA的工藝研究，開(kāi)發(fā)出新的工藝路線(xiàn)。該法的優(yōu)點(diǎn)是：(1)通過(guò)酰法酶種的篩選和紫外光誘變育種獲得大腸桿菌UR160菌，產(chǎn)菌力穩(wěn)定；(2)在原有培養(yǎng)基中加入0.5%酵母膏，使產(chǎn)菌力提高了50%，菌體得量增加一倍；(3)固定了菌體的有關(guān)性質(zhì)，優(yōu)化了裂解重排頭孢G酸為7-ADCA的最優(yōu)化條件。該工藝使7-ADCA合成工藝成本大幅度降低。(3）近年，河北大學(xué)等針對(duì)青霉素亞砜硅酯擴(kuò)環(huán)制備頭孢G酸收率低的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了一種新型的高效抗環(huán)劑BrAc-4-甲基吡啶，使擴(kuò)環(huán)反應(yīng)制取頭孢G酸的收率由過(guò)去的80%以下，提高到了93%以上，降低了7-ADCA的合成成本。(4）最近，清華大學(xué)也進(jìn)行7-ADCA的合成工藝研究，開(kāi)發(fā)新的工藝路線(xiàn)。新工藝仍然采用青霉素鉀為原料，經(jīng)過(guò)硫氧化、擴(kuò)環(huán)、酶解而得到7-ADCA產(chǎn)品。其反應(yīng)步驟如下：(5）該工藝路線(xiàn)以青霉素鉀鹽計(jì)，頭孢G摩爾收率≥75%，以頭孢G計(jì)，7-ADCA收率≥92%，這些指標(biāo)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了現(xiàn)有工藝技術(shù)指標(biāo)的水平。生產(chǎn)過(guò)程中的中間體頭孢G含量≥98%；最終產(chǎn)品7-ADCA質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥75%，水分≤1.0%，完全可以滿(mǎn)足進(jìn)一步合成抗菌藥物的要求。采用這條工藝路線(xiàn)合成7-ADCA27-aca合成產(chǎn)品目前生產(chǎn)任何一代頭孢菌素，其生產(chǎn)工藝無(wú)一例外均為“7-ACA+化學(xué)側(cè)鏈”經(jīng)縮合而成2.1合成頭孢曲松鈉頭孢曲松別名氨噻三嗪頭孢菌素、菌必治、頭孢菌素等。它由氨噻肟酸與助進(jìn)劑DM合成AE-活性酯；AE-活性酯與7-ACA合成（7R,8R)-7-氨基-3-[(2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3）-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸縮合、成鹽而得頭孢曲松鈉是瑞士HoffmannLaroche公司于1981年開(kāi)發(fā)的新藥，特點(diǎn)是每天注射一次即可。該藥是半合成的第三代頭孢菌素，其作用與用途與頭孢噻肟大致相同，由于對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、腹膜炎、皮膚軟組織感染等，目前已成為治療淋病的第一線(xiàn)藥物。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠(chǎng)家有哈爾濱制藥總廠(chǎng)、北京制藥三廠(chǎng)、河南開(kāi)封制藥廠(chǎng)、河南東方制藥集團(tuán)、廣州白云山制藥集團(tuán)和四川長(zhǎng)征制藥集團(tuán)等。2.2抗菌類(lèi)抗菌活性頭孢噻肟鈉是由德國(guó)Hoechst公司與法國(guó)Roussel-Uclaf公司于1977年合成的，它是在7-A-CA(7-氨基頭孢烷酸）頭孢噻肟是廣譜抗生素，屬于第三代頭孢菌類(lèi)藥物，抗菌譜比頭孢呋肟更廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和某些厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌活性，特別對(duì)革蘭氏陰性菌殺滅作用更強(qiáng)。抗菌譜包括嗜血性流感桿菌、大腸桿菌、沙門(mén)桿菌、克雷白氏桿菌屬、肺炎球菌和鏈球菌等。它能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌分裂受阻，從而產(chǎn)生殺菌作用。本藥物對(duì)金黃色葡萄球菌和其它菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶抗生素穩(wěn)定，不受此酶水解，用于治療的感染疾病主要有：肺炎、支氣管擴(kuò)張合并感染、咽喉炎、扁桃腺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染，特別是淋病，敗血癥細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎，骨、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚、腹膜炎、子宮內(nèi)膜；另外，還可對(duì)耳、眼、鼻、喉科的感染和其它各種抗生素治療無(wú)效的各種感染等有明顯治療效果2.3合成芽孢烯酸頭孢地嗪又名頭孢丙肟酯、巴南。它是由7-ACA與氨噻肟酸合成7-β-[2-(2-氨基-4-噻唑基-cis-甲氧亞氨基-乙酰氨基）]頭孢烯酸本品為半合成第三代頭孢霉素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌均有抗菌活性，對(duì)水解酶β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)頭孢霉素酶和青霉素酶極穩(wěn)定，主要用于治療鏈球菌屬、肺炎球菌、類(lèi)鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、檸檬酸菌屬、克雷菌屬、腸細(xì)菌屬、變形桿菌、普魯氏菌屬、莫氏菌屬、嗜血流感菌屬等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃腺炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、中耳炎、膽管炎、婦科感染及敗血癥等。2.4pla和體外抗菌藥物頭孢唑南鈉是日本武田公司和意大利共同研究開(kāi)發(fā)的第四代注射頭孢菌素，1995年以Firstcin商品名首次在日本上市。預(yù)計(jì)年銷(xiāo)售額達(dá)2億美元。頭孢唑南鈉的合成方法為：由1,2,3-噻二唑-5-硫鉀與7-ACA在丙酮中以碳酸氫鈉催化下進(jìn)行縮合得到7β-氨基-3-(1,2,3-噻二唑-5-基）硫鉀基-3-頭孢烯-4-羧酸，后者在四氫呋喃中與氨噻肟酸縮合得到頭孢唑南鈉。其專(zhuān)利于2005年期滿(mǎn)，我國(guó)曾經(jīng)被列入“九五”計(jì)劃研制的品種。頭孢唑南為第四代半合成頭孢菌素，具廣譜抗菌活性、對(duì)葡萄球菌、腸球菌、類(lèi)鏈球菌、腸菌屬、檸檬酸菌屬、沙雷菌屬、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、克雷菌屬、吲哚變形桿菌及流感嗜血桿菌等引起的感染，具有很強(qiáng)的抗菌力。頭孢唑南對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。臨床主要用于呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染如支氣管炎、扁桃腺炎、肺炎、咽喉炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、腦膜炎、肝膿腫、腹膜炎、婦科感染、敗血癥、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等2.5體外抗菌活性頭孢特侖酯，是由日本富山公司與美國(guó)羅氏公司共同開(kāi)發(fā)的，并將它制成新戊酯，在1994年以Meiact的商品名上市，本品是頭孢特侖的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解為活性體頭孢托侖而發(fā)揮作用。其專(zhuān)利約在2004年到期，在我國(guó)沒(méi)有行政保護(hù)，國(guó)內(nèi)已有南方制藥廠(chǎng)和汕頭明治公司研制。頭孢特侖是由7-ACA與5-甲基四唑在環(huán)丁砜、二氯甲烷溶液中在三氟化硼催化下反應(yīng)得到的縮合物，再與碘代甲基特戊酸酯在DMF（二甲基甲酰胺）溶劑中在三乙胺催化下反應(yīng)得到7-氨基-3-[2-(5-甲基-1,2,3,4-四唑基）甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯鹽酸鹽，后者與氨噻肟酸在二氯甲烷、DMF溶液中在三氯氧磷、三乙胺催化下縮合即得到頭孢特侖酯。頭孢特侖酯口服后在腸道經(jīng)酯酶水解后生成活性頭孢特侖而產(chǎn)生抗菌活性。它對(duì)檸檬酸菌屬、沙雷菌屬、大腸桿菌屬、革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌有廣譜抗菌作用。臨床主要用于治療鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、克雷白菌屬、變形桿菌及流感嗜血桿菌引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、膽囊炎、中耳炎及猩紅熱等37-aca合成藥物3.1細(xì)菌感染引起的抗菌藥物訴訟頭孢氨芐又名頭孢力新，先鋒霉素Ⅳ、苯甘頭孢霉素、先鋒菌素本品用途廣泛，對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、克雷白氏菌、腸桿菌及變形桿菌所引起的感染均有抗細(xì)菌作用，如呼吸系統(tǒng)、尿路及外科手術(shù)等引起的感染。在口服頭孢菌素中，頭孢氨芐應(yīng)用最廣。3.2托吡拉定頭孢拉定又名頭孢雷定，先鋒霉素Ⅵ、環(huán)己烯胺頭孢菌素、頭孢環(huán)己烯。它是由苯甘氨酸在Li/NH3.3對(duì)羥基苯甘氨酸縮合物的合成羥氨芐頭孢菌素又名頭孢羥氨芐，它是由7-ADCA與對(duì)羥基苯甘氨酸縮合而得。它的抗菌譜和頭孢氨芐基本一致，但其活性比頭孢氨芐強(qiáng)4～6倍，并且在血漿中的半衰期比頭孢氨芐長(zhǎng)2倍。3.4抗菌類(lèi)抗菌藥物頭孢他美酯，分子式為C以7-ADCA合成的藥物頭孢羥氨芐、羥氨芐頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性菌有非常強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、枸櫞桿菌、大腸桿菌、沙桿氏菌、綠膿桿菌及流感嗜血桿菌均有抗菌作用，但對(duì)葡萄球菌作用較輕。由于以7-ADCA合成的這幾種藥品具有抗菌譜廣，毒副作用小，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及可以口服等特點(diǎn)，其應(yīng)用很廣。在口服頭孢菌素類(lèi)抗生素中，頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用最廣。頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨芐大體相同，頭孢氨芐比頭孢拉定稍強(qiáng)。據(jù)資料顯示，在全國(guó)十大城市醫(yī)院用藥中，頭孢氨芐使用量排在頭孢類(lèi)抗生素用藥的前三名。4生產(chǎn)和市場(chǎng)狀況4.17-aca的生產(chǎn)奧地利的Biochemie公司是當(dāng)今全球最大的7-ACA生產(chǎn)企業(yè)，該公司的7-ACA生產(chǎn)能力總計(jì)達(dá)600t/a，目前Biochemie公司只能滿(mǎn)足世界25%的需求量。Biochemie公司在1997年收購(gòu)了德國(guó)Hoechst下屬的一家生產(chǎn)7-ACA的子公司，從而使該公司取代意大利的AntiioticosSPA公司，成為全球最大的7-ACA生產(chǎn)企業(yè)。在亞洲，日本和韓國(guó)是最大的7-ACA生產(chǎn)國(guó)，而我國(guó)和印度的7-ACA生產(chǎn)尚處于起步階段。無(wú)論技術(shù)水平、生產(chǎn)能力以及產(chǎn)品價(jià)格諸方面，均無(wú)法與歐洲先進(jìn)國(guó)家和韓國(guó)相抗衡。4.27-aca的市場(chǎng)據(jù)CMR估算，1999年7-ACA全球需求量為1800t左右，2000年7-ACA需求量已達(dá)到2000多t,1996年以前，因7-ACA供大于求，加上7-ADCA的沖擊，當(dāng)時(shí)7-ACA市場(chǎng)價(jià)格一度跌入低谷，平均價(jià)為157～170美元/kg。但是自1996年6月以來(lái)，隨著頭孢克羅、Ceftin（頭孢呋辛1-乙酰氧乙酯)、Zinacef(頭孢呋辛鈉)等頭孢呋新系列衍生物的走俏市場(chǎng)，7-ACA市場(chǎng)開(kāi)始趨緊，其售價(jià)逐步上升。到1997年，7-ACA其價(jià)格已上升至200美元/kg。1999年國(guó)際市場(chǎng)期貨價(jià)為200～210美元/kg，現(xiàn)貨價(jià)還要高一些。據(jù)市場(chǎng)專(zhuān)家分析，7-ACA之所以?xún)r(jià)格回升，主要原因是我國(guó)、印度這兩個(gè)人口眾多的國(guó)家國(guó)內(nèi)頭孢菌素銷(xiāo)量急劇上升。其次，是一些新型頭孢菌素產(chǎn)量由于療效確切，臨床用藥大增而銷(xiāo)售量直線(xiàn)上升，如頭孢克羅銷(xiāo)售額1999年已超過(guò)5億美元，頭孢呋辛鈉3.28億美元，Ceftin1.5億美元。一些早在20年以前已上市的品種如頭孢克羅、頭孢作啉鈉、頭孢拉定、頭孢力新等，近年銷(xiāo)售量持續(xù)上升，這也帶動(dòng)了7-ACA的旺銷(xiāo)。專(zhuān)家估計(jì)，僅我國(guó)、印度和亞洲其它國(guó)家頭孢需求量的增加，將會(huì)使全球?qū)?-ACA的消耗量會(huì)增加350～400t左右。4.37國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)情況7-ADCA在1996年全世界總產(chǎn)量為5460t左右，2000年已達(dá)到6250t，預(yù)計(jì)2005年世界7-ADCA總產(chǎn)量將達(dá)到6890t。荷蘭DSM化學(xué)公司是世界上7-ADCA生產(chǎn)能力最大的企業(yè)，1999年該公司投資1.32億美元在代爾夫特建立了一座世界級(jí)工廠(chǎng)，已于2000年投產(chǎn)。DSM公司采用的是一種新的發(fā)酵工藝，每年生產(chǎn)800t7-ADCA。我國(guó)頭孢菌素起步較晚，由于受中間體合成技術(shù)的限制，長(zhǎng)期以來(lái)一直進(jìn)口7-ADCA或進(jìn)口原材料藥來(lái)滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求。1990年哈爾濱制藥總廠(chǎng)投資建設(shè)了一套生產(chǎn)裝置，是我國(guó)唯一一家具有6-APA、7-ACA、7-ADCA三大抗生素母核生產(chǎn)能力的制藥企業(yè)，現(xiàn)在該公司7-ADCA生產(chǎn)能力已達(dá)到200t/a。浙江永寧制藥廠(chǎng)也建設(shè)了一套50t/a的生產(chǎn)裝置。華北制藥集團(tuán)于1999年也開(kāi)發(fā)出了加工半合成抗菌素中間體6-APA、7-ADCA，現(xiàn)在其7-ADCA的生產(chǎn)能力已達(dá)到225t/a。山東魯抗醫(yī)藥的140t/a7-ADCA的工程已于1999年投產(chǎn)，是目前國(guó)內(nèi)7-ADCA生產(chǎn)能力較大的廠(chǎng)家之一。四川制藥集團(tuán)也有多年的7-ADCA生產(chǎn)歷史，在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝基礎(chǔ)上也進(jìn)行了酶法工藝改造，現(xiàn)在已形成了220t/a的生產(chǎn)能力。中外合資永進(jìn)精細(xì)化工有限公司從1999年開(kāi)始投資建設(shè)了一套200t/a的生產(chǎn)裝置，現(xiàn)在已經(jīng)投產(chǎn)。另外，浙江醫(yī)藥公司新昌制藥廠(chǎng)和上海醫(yī)藥集團(tuán)公司也在進(jìn)行招商引資擬各建一套200t/a的生產(chǎn)裝置。這樣一來(lái)，我國(guó)7-ADCA的總生產(chǎn)能力可望達(dá)到1000t/a以上的規(guī)模。4.47-adca添加量預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)半合成頭孢菌素總需求量約1200t/a以上,需要7-ADCA800～1000t左右；但國(guó)內(nèi)產(chǎn)量?jī)H有600t，消耗7-ADCA400t，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總量也不超過(guò)300t/a，余額由荷蘭Gist、我國(guó)臺(tái)灣化學(xué)駿祥公司和印度、韓國(guó)等供應(yīng)5頭孢菌素的生產(chǎn)另外，在開(kāi)發(fā)7-ACA的同時(shí)，應(yīng)該注意GCLE(7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧芐酯，氯亞甲基頭孢烯母核）這個(gè)醫(yī)藥中間體，它是繼7-ADCA、7-ACA之后合成頭孢菌素的又一主要醫(yī)藥中間體，其中以7-ACA為中間體制備頭孢菌素有60%以上可以用GCLE來(lái)生產(chǎn)應(yīng)該注意的是，7-ADCA的用途比較單一，除用于合成頭孢菌類(lèi)藥物外，幾乎沒(méi)有別的用途，國(guó)內(nèi)的表觀(guān)生產(chǎn)能力已接近1000～1200t，一旦關(guān)鍵技術(shù)上有所突破，國(guó)內(nèi)可能會(huì)供過(guò)于求。但是7-ADCA的設(shè)備稍作改動(dòng)就可以用來(lái)生產(chǎn)7-A-CA、6-APA和GCLE等頭孢菌素中間體。有專(zhuān)家建議，生產(chǎn)7-ADCA的企業(yè)同時(shí)開(kāi)發(fā)以上產(chǎn)品，可根據(jù)市場(chǎng)需求調(diào)