13糖尿病藥品隨機對照試驗電子版

糖尿病藥品隨機對照試驗

臨床試驗的定義

臨床試驗（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。藥品的定義

藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。(與試驗藥品不同)臨床試驗的分期

第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第一期是解決藥物對人的安全問題。實驗一般在志愿者身上進行。但有時，如放射治療等，則必需是在病人身上進行。第一期試驗的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗。藥物評價的第一步是估計在達到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開始劑量可由動物試驗所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達到MTD。二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗需要對每一個病人進行嚴密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗打基礎(chǔ)。100-200例/每藥。三期：全面的療效評價

在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч螅托枰c當(dāng)前的標準治療方法進行比較。這種比較應(yīng)在條件相同的情況下進行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗是最全面的嚴格的新藥臨床科學(xué)研究。有些人把臨床試驗作為第三期臨床試驗的同義詞。

四期：銷售后的監(jiān)測

在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準，新藥在市場上銷售后，仍然要進行不良反應(yīng)的調(diào)查，以及長期的病死率和死亡率的研究。主要內(nèi)容選題立題研究對象研究方法結(jié)果分析選題立題創(chuàng)新是靈魂，實用是基礎(chǔ)重要應(yīng)先行，可行方可做創(chuàng)新研究少，重復(fù)驗證多中間指標多，終點指標少短期觀察多，長期研究少格列齊特緩釋片治療2型糖尿病的療效及安全性研究對象樣本來源樣本量六個標準診斷標準納入標準排除標準剔除標準退出標準中止標準樣本來源和樣本量來源不同,質(zhì)也不同,代表性不同A醫(yī)院：貧困地區(qū)，三甲，重癥，醫(yī)療條件B醫(yī)院：富裕地區(qū)，三甲，較重，醫(yī)療條件多中心：中心效應(yīng)樣本量統(tǒng)計要求,專業(yè)要求,法規(guī)要求診斷標準：身份證糖尿病診斷標準：金標準－WHO1999糖尿病分型標準：臨床分型多合并癥并發(fā)癥標準：冠心、高血壓、腎病、眼病等國際標準與具體實際結(jié)合國際：便于交流國內(nèi)：符合實際實例：肥胖標準

BMIWHO亞洲中國低體重<18.5<18.5<18.5正常18.5~24.518.5~22.918.5~23.9超重25~29.923~24.924~27.91度肥胖30~34.925~29.9>282度肥胖35~39.9>30

3度肥胖>40

WC,WHRWHO中國WC男>94>85女>80>80WHR男>0.9

女>0.85

納入標準:入場券診斷標準＋限定條件病程2月～10年，年齡35～75歲，男女均可。體重指數(shù)（BMI）19～28kg/m2。同時符合下列條件之一：未用過口服降糖藥，單純飲食控制2月以上，或曾用胰島素促分泌劑但已停藥≥2月；正在使用雙胍類或α糖苷酶抑制劑或格列酮類或胰島素（劑量<20單位/日），劑量穩(wěn)定≥2個月，同意在試驗期間保持原用藥物品種及劑量不變?？崭寡?.8～15.0mmol·L－1。血壓≤160/95mmHg，有高血壓史者使用降壓藥劑量穩(wěn)定≥1個月。育齡婦女已有效避孕，妊娠試驗陰性。自愿參加并簽署知情同意書。納入標準年齡：適當(dāng)放寬范圍過小代表性差；過大安全性差老年低血糖：易發(fā)，嚴重?zé)o癥狀多，不易恢復(fù)試驗要求：倫理血糖高于診斷標準大于7.8，穩(wěn)定，過高－均數(shù)回歸，極端值初發(fā)與失效的比例知情同意納入標準過嚴：外部準確度下降排除標準：強制保險

非納入標準的反義詞特殊生理情況：孕婦，哺乳期婦女，已知對本類藥物過敏者，有酗酒或吸毒史伴隨嚴重疾病及治療：精神疾病患者，有嚴重心、腦血管疾病或嚴重胃腸道疾病者，合并嚴重糖尿病急、慢性并發(fā)癥或伴發(fā)病。2月內(nèi)使用過影響糖代謝的藥物。化驗異常：肝腎功能異常。血白細胞<3.5×109·L－1、血小板<90×109·L－1或血紅蛋白男性<110g·L－1、女性<100g·L－1。研究者認為不適合參加者。排除標準促泌劑：1型低血糖覺察能力受損（病史）血糖波動大（泵）危重急癥（定義）嚴重臟器病變（定義）特殊人群:兒童、孕婦、乳母、情緒不穩(wěn)、過敏、禁忌證最近3個月參加過其他臨床試驗排除標準不易過多退出標準退出標準：病人自退又稱脫落、自感效差、自感難耐受、失訪、不說明原因、醫(yī)師令退、依從性差、ADR、泄盲、轉(zhuǎn)科治療、加雜癥。退出標準病情惡化:血糖不降反升嚴重不良事件:嚴重低血糖發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物:激素病人堅持退出試驗主要研究者認為有理由退出其他標準剔除標準：誤診、未用藥，無檢查記錄全面中止標準：申辦者、研究者或SFDA提出全面暫停。隨機對照方案病人眾多,病情復(fù)雜：糖尿病本身:輕重類型并發(fā)癥合并癥治療措施多而復(fù)雜：降糖六架馬車伴隨治療：降壓、調(diào)脂、減重隨機對照研究可主動控制影響因素：金標準，一級證據(jù)隨機對照試驗隨機分配合格的研究對象試驗組/對照組接受相應(yīng)的試驗措施同處于一致的條件下或環(huán)境里同步進行試驗RCT的設(shè)計模式

試驗組 隨機 對照組研究對象合格研究對象研究結(jié)果隨機使試驗組和對照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測量和不能測量的因素在組間達到基本相似避免研究者或受試者主觀意愿的干擾（選擇性偏倚）。隨機抽樣：指符合標準的研究對象都具有相同的機會被選擇進入研究，使抽樣研究的結(jié)果及其結(jié)論能夠代表總體的特性。隨機分配：指納入研究的合格對象都有相同的機會被分配入試驗組或?qū)φ战M，以避免研究者主觀意愿的干擾。隨機化分配的隱藏

采用隨機方法產(chǎn)生隨機分配方案隨機分配方案的隱藏隨機分配受試對象的過程中，受試對象和選擇合格受試對象的研究人員不能預(yù)先知道隨后的分配方案，目的在于防止選擇性偏倚未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完全的試驗，常?？浯笾委熜Ч?0％－41％）隨機分配方案的隱藏分配方案的完善隱藏 －中心控制分配方案 －藥房控制分配方案 －采用按順序編號、密封、不透光的信封 －編號的容器未采用完善方法隱藏分配方案－－偏倚原因 －交替分配研究對象 －公開列出隨機分配順序 －未密封、透光的信封隨機要點隨機抽樣：偶爾使用隨機分配或分組：總是使用小樣本：分層隨機（最少）大樣本：簡單隨機保證基線平衡隨機隱藏：一定做到取決于盲的質(zhì)量防止選擇性偏倚對照治療的總效應(yīng)：

自然緩解

非特異性反應(yīng)

特異性效果對照組：除干預(yù)措施外，其它條件與試驗組一致的一組研究對象，目的是消除非干預(yù)措施的影響，有效地評價試驗措施的真實效果。對照組的類別同期對照

試驗組和對照組的研究同步進行，病人從同一時間、同一地點選擇，診斷方法、試驗條件和觀察期限一致。自身對照試驗對象在試驗的前后兩個階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。歷史對照將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。由于內(nèi)外環(huán)境及醫(yī)療條件的變化，歷史性對照的可比性差。對照的措施觀察對對照組實行觀察，如果試驗組與對照組接受相同的觀察方法，所得治療效果可排除霍桑效應(yīng)的影響。安慰劑對照安慰劑為不具有特異性治療或致病效應(yīng)的制劑，與有效藥物在外形、顏色、味道、氣味上難以區(qū)別；常用的安慰劑有淀粉或葡萄糖粉制作的片劑或膠囊、生理鹽水等。藥物對照給予對照組某種治療藥物，如：過去的“老藥”或傳統(tǒng)的治療方法或標準方法，以驗證兩種藥物的療效差異。霍桑效應(yīng)由于成為受注意的目標，研究對象因此而改變其行為并產(chǎn)生一定的效應(yīng)，這些效應(yīng)與接受的干預(yù)措施無關(guān)。安慰劑效應(yīng)由于安慰劑的使用，產(chǎn)生一些非特異性的效應(yīng)，可類似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或副作用）。對照要點對照－比較－鑒別同期平行對照自身前后比較：A組HbA1c下降1%兩組比較：A組HbA1c下降1%vsB組下降1%陽性對照：多用同質(zhì)：瑞格列奈vs那格列奈近似：列奈vs格列吡嗪等短效磺脲不全同質(zhì)：列奈vs優(yōu)降糖等長效磺脲安慰劑對照：少用（破盲，倫理，依從）盲法 在臨床試驗中，試驗的研究者或受試者，都不知道試驗對象的分配情況，即不知道受試對象在試驗組還是對照組，接受的是試驗措施還是對照措施。主要用于結(jié)果測量時。盲法的分類單盲只是受試對象不知道他們是在試驗組或?qū)φ战M。檢驗人員、病理醫(yī)師等不知道受試對象的診斷情況也屬于單盲。雙盲受試對象、研究者和資料分析或報告者都不知道受試對象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。盲法要點單盲雙盲：防止測量性偏倚試驗前應(yīng)急預(yù)案停藥指證換藥指證破盲（安慰劑組高糖、陽性藥低糖）雙盲雙模擬緩釋片或控釋片（1/日）vs速釋片（2/日）A=緩藥，B=安慰劑；A=速藥，B=速藥格列奇特試驗設(shè)計隨機雙盲雙模擬平行對照240例2型糖尿病患者，隨機分為二組對照組120例，口服普通片，每次80mg，每日2次試驗組120例，口服緩釋片，每次60mg，每日1次經(jīng)兩周導(dǎo)入后進入治療期，療程12周。試驗用藥品以及治療方法

（處理因素）藥物治療試驗用藥隨機編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：飲食治療等導(dǎo)入期采用單盲法在此期間服安慰劑導(dǎo)入期的長短取決于所用藥物的半衰期，一般為2周，必要時4周。膳食處理膳食的改變對血糖水平有明顯的影響降糖藥的應(yīng)用應(yīng)先要求患者采取改善膳食的措施。建議選入降糖藥療效觀察的病人應(yīng)先采取膳食處理最好1個月，至少2周，而且在整個服藥觀察期間應(yīng)保持生活和飲食習(xí)慣不變。降糖藥劑量調(diào)整對長期用藥的試驗，要考慮修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮增加劑量低血糖病人應(yīng)減少劑量甚至終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標準和劑量前半程調(diào)量,后半程固定合并用藥在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥。可能對研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用病人反應(yīng)的評定基線評定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應(yīng)的主要和次要療效指標輔助指標病人監(jiān)控的其他方面資料事實資料測定資料臨床評定病人主訴臨床試驗療效評價

（效應(yīng)指標）血糖相關(guān)指標：質(zhì)&量

中間指標空腹血糖餐后血糖血糖譜（七次以上）&AUC動態(tài)血糖：開始應(yīng)用糖化血紅蛋白高血糖下降水平血糖波動性達標率動態(tài)血糖評價新抗高血糖藥的手段，與偶測血糖相比，它更能反映日常活動時血糖的動態(tài)變化。有助于無癥狀低血糖的發(fā)現(xiàn)。有助于血糖波動的研究靶器官損害指標心臟：心電圖、動態(tài)心電圖，超聲心動圖腎臟：尿常規(guī),尿微量蛋白,血清肌酐濃度、肌酐清除率眼底大血管超聲可測量內(nèi)膜中膜的厚度，或血管造影可發(fā)現(xiàn)有無動脈狹窄、阻塞或粥樣硬化斑塊。心血管并發(fā)癥的發(fā)病與死亡糖尿病對某些人群（如老年患者，合并病如高血壓的患者）的影響。心血管發(fā)病的評價應(yīng)考慮到嚴重靶器官損害的并發(fā)癥（如腦卒中、心肌梗塞、心力衰竭、腎功能不全等）。對所有死因進行核實與分析。生命質(zhì)量：病人關(guān)心的指標總體評估行動自理能力日?；顒犹弁?不適焦慮/抑郁特殊：認知功能老年人其他指標病理生理中間指標炎癥因子等臨床經(jīng)濟學(xué)指標多種干預(yù)：降糖、降壓、調(diào)脂、減重、抗凝療效指標要點動態(tài)血糖微血管病變視網(wǎng)膜病變進展程度、致盲腎透析、移植腎功、蛋白尿大中血管病變心腦血管事件發(fā)生、死亡冠脈搭橋、支架、內(nèi)皮超聲、頸動脈內(nèi)中膜厚度下肢：血管重建、截肢、血管超聲神經(jīng)傳導(dǎo)速度生活質(zhì)量安全性評價評價內(nèi)容：臨床、實驗室指標等嚴重程度與試驗藥物的關(guān)系嚴重不良事件的定義和報告制度處理和隨訪實例：低血糖低血糖癥、低血糖、低血糖反應(yīng)糖尿病患者低血糖的特殊性相對：低血糖閾值提高未察覺：低血糖閾值降低（部分與完全）多種因素：飲食運動藥物及其配合；合并疾病，伴隨用藥定義明確：癥狀，血糖水平，處理預(yù)案心血管安全癥狀心電圖動態(tài)心電圖超聲心動圖核素顯象冠脈CTA檢查療程降糖：三個月足夠并發(fā)癥：長期高危者：相對較短低危者：相對較長以年計算測量方法標準化舉例指標舉例體重：空腹，餐后，隨機腰圍：血壓：波動，二次均值血糖：波動，二次均值（間隔短）質(zhì)控SOP：FFA療效標準糖代謝標準：血糖：顯效、有效、無效（點變化）HbA1c：平均變化動態(tài)血糖監(jiān)測：量和質(zhì)其他標準不良反應(yīng)術(shù)語標準低血糖低血糖相關(guān)表現(xiàn)低血糖閾值：正常低限－3.0；3.0-2.2；2.2-1.7；<1.7；死亡臨床表現(xiàn)與血糖值的關(guān)聯(lián)低血糖對補糖的反應(yīng)及持續(xù)時間低血糖的嚴重程度（自我救治，他人幫助，完全恢復(fù)，后遺癥）低血糖救治指證其他因果關(guān)系確定高血糖術(shù)語標準正常高限－8.98.9-13.913.9-27.8高于27.8或酸中毒死亡依從性治療方案：飲食、運動、藥物、監(jiān)測等藥物不依從：療效差，不良反應(yīng)，合并癥伴隨用藥飲食不依從：饑餓感，低血糖反應(yīng)監(jiān)測不依從：怕痛，麻煩降糖藥：高血糖加服非試驗降糖藥低血糖減停試驗降糖藥措施：前6周調(diào)量，后6周固定劑量無應(yīng)答<20%，失訪<10%結(jié)果分析和解釋由有資格的生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員具體負責(zé)生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個臨床試驗重視臨床專家的重大作用完善的統(tǒng)計計劃臨床和統(tǒng)計專家合作三種數(shù)據(jù)集全分析集：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄符合方案集：按方案完成全部隨訪觀察，無違背方案的情況的病例（有效病例）安全分析集：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，不論有無療效記錄四種檢驗差異性檢驗（雙側(cè)）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ檢驗、卡方檢驗等。T試驗組、R對照組等效性檢驗（雙向單側(cè)）：T在R±δ范圍內(nèi)非劣性檢驗（單向單側(cè)）：T＞R－δ優(yōu)效性檢驗（