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文檔簡(jiǎn)介
從受體作用機(jī)制看
左洛復(fù)?的臨床應(yīng)用
人們對(duì)受體機(jī)制的關(guān)注源自對(duì)攻克抑郁癥的渴望近年來(lái),基因、分子、細(xì)胞、影像等實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,抑郁癥可能是和某些因素密切相關(guān)的反復(fù)發(fā)作的
慢性腦疾病其主要臨床癥狀涉及情緒、認(rèn)知等眾多高級(jí)腦功能隨著抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)研究的深入,其很有可能將成為揭示“抑郁大腦”的重要途徑,為抑郁癥的預(yù)防與治療提供新思路和新途徑抑郁腦疾病毛榕榕等,<<自然雜志>>2009年,第31卷,第03期:148-152抑郁癥的單胺假說(shuō)單胺假說(shuō)認(rèn)為大腦中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平低下可誘發(fā)抑郁癥。目前臨床使用最多的就是基于單胺假說(shuō)的抗抑郁藥,這些抗抑郁藥通過(guò)抑制突觸外單胺類(lèi)遞質(zhì)的重吸收或抑制它們的降解來(lái)提高突觸外單胺類(lèi)遞質(zhì)的濃度達(dá)到抗抑郁的效果毛榕榕等,<<自然雜志>>2009年,第31卷,第03期:148-152StephenM.Stahl.Antidepressants,8正常狀態(tài)-無(wú)抑郁單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺乏誘發(fā)抑郁NEDA5-HT5-HT:5-羥色胺DA:多巴胺NE:去甲腎上腺素抑郁癥癥狀或癥候群與單胺假說(shuō)中
各神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)系DA功能障礙NE功能障礙5HT功能障礙NE功能障礙NENE5HTDA正向作用減少負(fù)面作用增加抑郁情緒、沮喪、缺乏興趣熱情、警覺(jué)性下降、缺乏自信罪惡感、恐懼焦慮、敵意、易怒、孤獨(dú)感情緒正常抑郁包括一系列相關(guān)情感癥狀,當(dāng)DA與NE功能障礙時(shí)(左半部分)正向作用降低,當(dāng)5-HT與NE功能障礙時(shí)(右半部分)負(fù)面作用增加StephenM.Stahl.Antidepressants,34目前治療抑郁癥的主要藥物目前治療抑郁癥的主要藥物藥物種類(lèi)SSRIs(選擇性5-HT再攝取抑制劑)SNRIs(5-HT及NE再攝取抑制劑)NaSSAs(NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥)TCAs(三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥)NRI(選擇性NE再攝取抑制劑)SMA(5-HT平衡抗抑郁藥)NDRIs(中度NE和相對(duì)弱的DA再攝取抑制劑)SSRA(5-HT再攝取激動(dòng)劑)α2-拮抗和5-HT1、5-HT2拮抗劑MAOIs(單胺氧化酶抑制劑)沈漁邨.精神病學(xué)第5版,人民衛(wèi)生出版社.2009,34國(guó)內(nèi)外指南推薦SSRIs作為抑郁癥治療的最佳用藥根據(jù)國(guó)內(nèi)外抑郁障礙藥物治療原則,急性期推薦使用新型抗抑郁藥,SSRIs(選擇性5-HT再攝取抑制劑)、SNRIs(5-HT及NE再攝取抑制劑)NaSSAs(NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥等)APA推薦多數(shù)患者最佳選擇的藥物:SSRIs、地昔帕明、去甲替林、丁氨苯丙酮和文拉法辛其中,SSRIs類(lèi)藥物包括西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和左洛復(fù)?APAPracticeGuidelines美國(guó)精神病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南沈漁邨.精神病學(xué)第5版,人民衛(wèi)生出版社.2009,34SSRIs類(lèi)藥物的神經(jīng)生物學(xué)共性之所以稱(chēng)之為5-羥色胺再攝取抑制劑,是因?yàn)槠湓谕挥|間隙選擇性抑制了5-羥色胺的再攝取。5-羥色胺通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜(如:5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)再攝取被阻斷,突觸間的5-羥色胺增加。SRIKasperS,etal.選擇性五羥色胺再攝取抑制劑的過(guò)去,現(xiàn)在,未來(lái):8-11SSRIs類(lèi)藥物的其他神經(jīng)生物學(xué)特性DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISSRI:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SRI:5-羥色胺再攝取抑制σ受體:sigma受體DRI:多巴胺再攝取抑制NOS:一氧化氮合酶5-HT2c:5-羥色胺2c受體NRI:去甲腎上腺素再攝取抑制m-Ach受體:抗膽堿能受體(毒蕈堿受體)CYP:細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶SSRIsStephenM.Stahl.Antidepressants,47常用SSRIs的受體特點(diǎn)氟伏沙明帕羅西汀西酞普蘭左洛復(fù)?氟西汀艾司西酞普蘭DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISRINRISRISRISRI-SSRICYP3A4SRI-RCYP2D6H1StephenM.Stahl.Antidepressants,56CYP2D6左洛復(fù)?——臨床上廣泛應(yīng)用的SSRIs類(lèi)藥物左洛復(fù)?有效控制與5-羥色胺相關(guān)的癥狀或癥候群DRISRI左洛復(fù)?是對(duì)5-HT再攝取抑制作用最強(qiáng)的SSRIs抑郁情緒焦慮驚恐發(fā)作恐怖癥貪食強(qiáng)迫癥5-HT功能不足可導(dǎo)致的癥狀左洛復(fù)?Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.左洛復(fù)?
可顯著改善患者抑郁癥狀L?weB,etal.JournalofAffectiveDisorders.2005(87)2-3:271-279與基線相比,P值均<0.001PHQ-9CGI-SPHQ-9:患者抑郁量表健康調(diào)查問(wèn)卷CGI-S:臨床療效總評(píng)量表,病情嚴(yán)重程度分量表有效:PHQ-9量表減少至少5分或CGI-I評(píng)分≤2;臨床痊愈:PHQ-9量表≤5分基線到末次隨訪的量表評(píng)分值PHQ-9評(píng)定為有效CGI-I評(píng)定為有效臨床痊愈患者比例(%)左洛復(fù)?組50-200mg/d治療12周患者抑郁癥狀明顯改善(N=1788)基線隨訪左洛復(fù)?有效治療重度抑郁和焦慮性抑郁CGI-I有效率CGI-I臨床痊愈率P=0.03P=0.035有效:HAM-D-17減分率≥50%或臨床總體印象改善量表(CGI-I)評(píng)分≤2臨床痊愈:HAM-D-17總分≤7或CGI-I評(píng)分=1患者比例(%)氟西汀組(20-60mg/d)****完成12周研究的患者**所有患者FeigerAD,etal.IntClinPsychopharmacol.2003(18)4:203–210左洛復(fù)?組(50-150mg/d)左洛復(fù)?治療重度抑郁優(yōu)于氟西汀左洛復(fù)?有效治療焦慮性抑郁n=239有效率痊愈率n=199痊愈率:CGI=1n=50n=65患者比例(%)FavaM,etal.JAffectDisord.2000(59)2:119-126.左洛復(fù)?可有效改善抑郁相關(guān)的焦慮和軀體化癥狀平均劑量左洛復(fù)?:104mg/d帕羅西汀:36mg/dHAM-D17:漢密爾頓抑郁量表改善治療時(shí)間(周)HAM-D17評(píng)分平均分值HAM-D17
總分*焦慮/軀體化癥狀評(píng)分左洛復(fù)?組(n=43)帕羅西汀
組(n=30)P<0.05基線1終點(diǎn)242520151050左洛復(fù)?可同時(shí)改善抑郁、焦慮和軀體化癥狀評(píng)分左洛復(fù)?有效治療強(qiáng)迫癥BogettoF,etal.EuropeanNeuropsychopharmacology2002(12)3:181–186相較于基線的Y-BOCS平均變化治療時(shí)間(周)*與快速滴定組相比,p=0.004#與快速滴定組相比,p=0.008快速滴定組:5天內(nèi)滴定至150mg/d(n=14)緩慢滴定組:15天內(nèi)滴定至150mg/d(n=13)Y-BOCS:Yale-Brown強(qiáng)迫量表*#左洛復(fù)?組的平均Y-BOCS總分均值顯著減少,且快速滴定組起效更快左洛復(fù)?有效治療驚恐障礙P=0.02有效無(wú)效*有效:CGI-I臨床整體印象-改善評(píng)分為1或2終點(diǎn)時(shí)驚恐障礙患者的有效率*SheikhJI,etal.InternationalClinicalPsychopharmacology2000(6)15:335-342左洛復(fù)?治療驚恐障礙患者有效率顯著優(yōu)于安慰劑安慰劑組(n=37)左洛復(fù)?組(n=115)左洛復(fù)?組劑量調(diào)整:50、100、200mg/d驚恐障礙左洛復(fù)?對(duì)5-HT再攝取的抑制能力強(qiáng)IC50
值越小,對(duì)5-HT的再攝取抑制能力越強(qiáng)IC50值(nm)*HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26*:IC50值(nm):半數(shù)抑制濃度藥理學(xué)參數(shù)盡管不能完全等同于臨床療效,但大體上可以反映療效左洛復(fù)?帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀左洛復(fù)?有效控制與DA相關(guān)的癥狀或癥候群拮抗5-HT引起的催乳素水平升高不影響注意力改善認(rèn)知功能左洛復(fù)?對(duì)DA再攝取具有抑制作用Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.DRISRI左洛復(fù)?對(duì)DA的再攝取具有抑制作用1.21.HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-262.GordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-2023.黃文國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè)第28卷第4期249-2524.SchmittJA,etal.JournalofPsychopharmacology.2002(16)3:207-214增加突觸間隙多巴胺水平可以改善認(rèn)知功能3不影響正常注意力4拮抗5-HT引起的催乳素水平升高2左洛復(fù)?有效改善老年抑郁患者認(rèn)知功能NewhousePA,etal.JClinPsychiatry.2000(61)8:
559-568數(shù)字替代試驗(yàn)#中患者相較于基線正確計(jì)數(shù)的變化#數(shù)字符號(hào)替換試驗(yàn):包含視覺(jué)跟蹤、編碼和運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分研究,用于測(cè)試認(rèn)知功能水平相較于基線的平均變化0246810024681012雙盲治療時(shí)間(周)左洛復(fù)?組50-100mg/d(n=117)***氟西汀組20-40mg/d(n=119)P=0.019P=0.037左洛復(fù)?是唯一對(duì)警覺(jué)性操作沒(méi)有損害的SSRIsSchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2002(16)3:207-214
Riedel,etal.JPsychopharmacol.2005(19)1:12-20治療時(shí)間(天)**P<0.05,vs安慰劑*P<0.01,vs安慰劑治療時(shí)間(天)0714161820222426**帕羅西汀組左洛復(fù)?組安慰劑組Mackworth鐘表試驗(yàn)的正確反應(yīng)計(jì)數(shù)17192123251815安慰劑組左洛復(fù)?組西酞普蘭組**Mackworth鐘表試驗(yàn)的正確反應(yīng)計(jì)數(shù)****1-7天8-14天左洛復(fù)?50mg/d100mg/d帕羅西汀20mg/d40mg/d1-7天8-14天左洛復(fù)?50mg/d100mg/d西酞普蘭20mg/d40mg/d與服用安慰劑相比,帕羅西汀會(huì)減少參與者的正確應(yīng)答數(shù),而左洛復(fù)?則不會(huì)產(chǎn)生明顯影響1
與服用安慰劑相比,西酞普蘭會(huì)減少參與者的正確應(yīng)答數(shù),而左洛復(fù)?則不會(huì)產(chǎn)生明顯影響2
左洛復(fù)?是唯一對(duì)催乳素水平無(wú)影響的SSRIsGordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-202左洛復(fù)?對(duì)男性或女性的催乳素水平均無(wú)影響時(shí)間(分鐘)血漿催乳素水平(mlU/l)女性男性左洛復(fù)?組服藥前左洛復(fù)?組50mg服藥一周左洛復(fù)?組50mg服藥三周不影響體重不影響性功能不影響月經(jīng)不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松左洛復(fù)?對(duì)DA再攝取的抑制能力強(qiáng)IC50值(nm)**:IC50值(nm):半數(shù)抑制濃度藥理學(xué)參數(shù)盡管不能完全等同于臨床療效,但大體上可以反映療效。左洛復(fù)?IC50
值越小,對(duì)DA的再攝取抑制能力越強(qiáng)帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀
HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26左洛復(fù)?有效控制σ-1受體相關(guān)的癥狀或癥候群左洛復(fù)?對(duì)σ-1受體具有親和力,對(duì)σ-1受體的親和作用與以下方面相關(guān):1.StahlSM,,etal.CNSSpectr.2005(10)4:319-3232.HayashiT,etal.PsychiatricTimes.2005.(22)113.HiramatsuM,etal.BrainResearch.2005.1057:72-80DRISRI左洛復(fù)?左洛復(fù)?治療妄想型抑郁癥療效優(yōu)于帕羅西汀ZanardiR,etal.AmJPsychiatry.1996(153)12:1631-1633有效率(%)P<0.003a伴有精神癥狀的所有抑郁癥患者P<0.01a伴有精神癥狀的單相抑郁癥患者有效=HAM-D<8及妄想體驗(yàn)值=0對(duì)符合DSM-Ⅲ-R*診斷標(biāo)準(zhǔn)的46例伴有精神癥狀的抑郁癥患者進(jìn)行的為期6周的隨機(jī),雙盲,對(duì)照研究天數(shù)左洛復(fù)?組帕羅西汀組1-3天50mg20mg4-7天100mg40mg8-6周150mg50mga:ITT分析:是指意向性分析,是所有經(jīng)隨機(jī)化入組,至少服用過(guò)一次研究藥物的人群,并至少又一次療效評(píng)估的人。*:美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè):精神障礙》第三版的補(bǔ)充版。左洛復(fù)?可提高記憶,改善認(rèn)知功能左洛復(fù)?治療7天和14天后,言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)成績(jī)(正確單詞數(shù)名)均顯著性提高,改善記憶功能。SchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2001(15)3:173-9.*P
<0.05與安慰劑比較左洛復(fù)?安慰劑帕羅西汀天數(shù)左洛復(fù)?組帕羅西汀組1-7天50mg20mg8-14天100mg40mg*n=24*基線值治療7天治療14天左洛復(fù)?與Sigma1受體有較高的親和力NaritaN,etal.EurJPharmacol.1996(307)1:117-9Ki值反應(yīng)受體親和力,Ki值越低,親和力越強(qiáng)左洛復(fù)?與Sigma-1受體具有獨(dú)特的高親和力,與療效相關(guān)左洛復(fù)?帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀對(duì)Sigma1受體的Ki值(nm)受體是不是越多越好?帕羅西汀M-ACHNOSNRISRI喻東山,高振忠,精神科合理用藥手冊(cè)2005,8:4-520-2326-27218-219周泉生,阮長(zhǎng)耿.一氧化氮及其合成酶異常與疾病[J].生理科學(xué)發(fā)展史.1995(26)2:169-171侯沂,舒良.現(xiàn)代精神病學(xué)診療手冊(cè).1995.(9)1:277沈漁邨精神病學(xué)北京醫(yī)科大學(xué)出版社2002年9月第1版p265彥方李舜偉新編臨床精神藥理學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社1998年7月第1版p89楊世杰全國(guó)高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會(huì)規(guī)劃教材藥理學(xué)2001年8月第1版p27受體/泵作用SRI5-HT再攝取抑制,發(fā)揮抗抑郁,抗焦慮作用1NOS可損害性功能,抑制生理性射精2NRINE再攝取抑制,引起震顫,心動(dòng)過(guò)速,失眠,增強(qiáng)NE加壓作用,導(dǎo)致勃起和射精障礙3M-ACH口干,心動(dòng)過(guò)速,視力模糊,青光眼,便秘,尿潴留,性功能障礙,認(rèn)知功能損害4CYP2D6影響經(jīng)此酶代謝的其它合用藥物的血藥濃度5.6CYP2D6帕羅西汀相關(guān)受體導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)震顫射精障礙性高潮障礙排尿困難心悸便秘性欲下降A(chǔ)berg-WistedtA,etal.JClinPsychopharmacol.2000(20)6:645-52一項(xiàng)為期6個(gè)月隨機(jī)開(kāi)放研究,左洛復(fù)?與帕羅西汀治療抑郁癥,結(jié)果顯示帕羅西汀各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于左洛復(fù)?不良反應(yīng)發(fā)生率(%)左洛復(fù)?帕羅西汀組50-150mg/d(n=176)組20-40mg/d(n=177)**P≤0.05*P≤0.01?P≤0.1*****??受體是不是越少越好?艾司西酞普蘭SRI受體/泵作用SRI5-HT再攝取抑制,發(fā)揮抗抑郁,抗焦慮作用喻東山,高振忠,精神科合理用藥手冊(cè)2005,8:4-520-2326-27218-219艾司西酞普蘭的藥物相互作用堪憂草酸艾司西酞普蘭說(shuō)明書(shū)艾司西酞普蘭易發(fā)生藥物相互作用,歸咎于CYP2C19為主要代謝酶CYP2C19*17增加艾司西酞普蘭治療失敗的風(fēng)險(xiǎn),純合子CYP2C19*17患者的艾司西酞普蘭血清濃度最低CYP2C19*17/*17艾司西酞普蘭血清濃度(nM/mg/d)CYP2C19*1/*17CYP2C19*1/*1CYP2C19*17/defCYP2C19*1/defCYP2C19def/def※※§※§§§§P值均為與CYP2C19*1/*1亞組的比較:※P<0.01,※※P=0.13,§P=0.072,§§P<0.001RudbergI
,etal.ClinPharmacolTher.2008(83)2:322-7CYP2C19為艾司西酞普蘭主要代謝酶?無(wú)或極小的影響(<20%)*;+輕度影響(20%-50%)*;++中度影響(50%-150%)*;+++重大影響(>150%)**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時(shí),增加后者血漿濃度水平的百分比%美國(guó)門(mén)診抑郁診治指南第二版中對(duì)于抗抑郁藥對(duì)P450酶影響的比較SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitionerSSRIs藥物中左洛復(fù)?對(duì)P450酶的影響小,不影響合并用藥CYP1A2CYP2D6CYP2C9/10CYP2C19CYP3A3/4左洛復(fù)??+???西酞普蘭?+???帕羅西汀?+++???氟伏沙明+++?—+++++氟西汀?+++++++++小結(jié)人們對(duì)受體機(jī)制的關(guān)注,為抑郁癥的預(yù)防與治療提供新思路和新途徑抑郁癥的單胺假說(shuō)指出,大腦中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平低下可誘發(fā)抑郁癥抑郁癥癥狀或癥候群與單胺假說(shuō)中5-HT、DA、NE等各神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)目前治療抑郁癥的主要藥物中,國(guó)內(nèi)外指南推薦SSRIs作為抑郁癥治療的最佳用藥SSRIs類(lèi)藥物的神經(jīng)生物學(xué)共性,在突觸間隙選擇性抑制了5-羥色胺的再攝取及其包括更多臨床價(jià)值的受體/泵左洛復(fù)?——臨床上廣泛應(yīng)用的SSRIs類(lèi)藥物左洛復(fù)?有效控制與
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