從受體作用機制看左洛復的臨床應用

從受體作用機制看

左洛復?的臨床應用

人們對受體機制的關注源自對攻克抑郁癥的渴望近年來，基因、分子、細胞、影像等實驗證據(jù)表明，抑郁癥可能是和某些因素密切相關的反復發(fā)作的

慢性腦疾病其主要臨床癥狀涉及情緒、認知等眾多高級腦功能隨著抑郁癥神經(jīng)生物學研究的深入，其很有可能將成為揭示“抑郁大腦”的重要途徑，為抑郁癥的預防與治療提供新思路和新途徑抑郁腦疾病毛榕榕等，<<自然雜志>>2009年，第31卷，第03期：148-152抑郁癥的單胺假說單胺假說認為大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下可誘發(fā)抑郁癥。目前臨床使用最多的就是基于單胺假說的抗抑郁藥，這些抗抑郁藥通過抑制突觸外單胺類遞質(zhì)的重吸收或抑制它們的降解來提高突觸外單胺類遞質(zhì)的濃度達到抗抑郁的效果毛榕榕等，<<自然雜志>>2009年，第31卷，第03期：148-152StephenM.Stahl.Antidepressants，8正常狀態(tài)-無抑郁單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏誘發(fā)抑郁NEDA5-HT5-HT:5-羥色胺DA:多巴胺NE：去甲腎上腺素抑郁癥癥狀或癥候群與單胺假說中

各神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)系DA功能障礙NE功能障礙5HT功能障礙NE功能障礙NENE5HTDA正向作用減少負面作用增加抑郁情緒、沮喪、缺乏興趣熱情、警覺性下降、缺乏自信罪惡感、恐懼焦慮、敵意、易怒、孤獨感情緒正常抑郁包括一系列相關情感癥狀，當DA與NE功能障礙時(左半部分)正向作用降低，當5-HT與NE功能障礙時(右半部分)負面作用增加StephenM.Stahl.Antidepressants，34目前治療抑郁癥的主要藥物目前治療抑郁癥的主要藥物藥物種類SSRIs(選擇性5-HT再攝取抑制劑)SNRIs(5-HT及NE再攝取抑制劑)NaSSAs(NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥)TCAs(三環(huán)類抗抑郁藥)NRI(選擇性NE再攝取抑制劑)SMA(5-HT平衡抗抑郁藥)NDRIs(中度NE和相對弱的DA再攝取抑制劑)SSRA(5-HT再攝取激動劑)α2-拮抗和5-HT1、5-HT2拮抗劑MAOIs(單胺氧化酶抑制劑)沈漁邨.精神病學第5版,人民衛(wèi)生出版社.2009,34國內(nèi)外指南推薦SSRIs作為抑郁癥治療的最佳用藥根據(jù)國內(nèi)外抑郁障礙藥物治療原則，急性期推薦使用新型抗抑郁藥，SSRIs(選擇性5-HT再攝取抑制劑)、SNRIs(5-HT及NE再攝取抑制劑)NaSSAs(NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥等)APA推薦多數(shù)患者最佳選擇的藥物：SSRIs、地昔帕明、去甲替林、丁氨苯丙酮和文拉法辛其中，SSRIs類藥物包括西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和左洛復?APAPracticeGuidelines美國精神病學會實踐指南沈漁邨.精神病學第5版,人民衛(wèi)生出版社.2009,34SSRIs類藥物的神經(jīng)生物學共性之所以稱之為5-羥色胺再攝取抑制劑，是因為其在突觸間隙選擇性抑制了5-羥色胺的再攝取。5-羥色胺通過神經(jīng)細胞膜(如：5-羥色胺轉(zhuǎn)運體)再攝取被阻斷，突觸間的5-羥色胺增加。SRIKasperS，etal.選擇性五羥色胺再攝取抑制劑的過去，現(xiàn)在，未來：8-11SSRIs類藥物的其他神經(jīng)生物學特性DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISSRI:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SRI:5-羥色胺再攝取抑制σ受體:sigma受體DRI:多巴胺再攝取抑制NOS:一氧化氮合酶5-HT2c:5-羥色胺2c受體NRI:去甲腎上腺素再攝取抑制m-Ach受體:抗膽堿能受體(毒蕈堿受體)CYP:細胞色素P450混合功能氧化酶SSRIsStephenM.Stahl.Antidepressants，47常用SSRIs的受體特點氟伏沙明帕羅西汀西酞普蘭左洛復?氟西汀艾司西酞普蘭DRIM-ACHNOSCYP2D6CYP3A41A2SRI5HT2CNRISRINRISRISRISRI-SSRICYP3A4SRI-RCYP2D6H1StephenM.Stahl.Antidepressants，56CYP2D6左洛復?——臨床上廣泛應用的SSRIs類藥物左洛復?有效控制與5-羥色胺相關的癥狀或癥候群DRISRI左洛復?是對5-HT再攝取抑制作用最強的SSRIs抑郁情緒焦慮驚恐發(fā)作恐怖癥貪食強迫癥5-HT功能不足可導致的癥狀左洛復?Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.左洛復?

可顯著改善患者抑郁癥狀L?weB,etal.JournalofAffectiveDisorders.2005(87)2-3:271-279與基線相比，P值均＜0.001PHQ-9CGI-SPHQ-9：患者抑郁量表健康調(diào)查問卷CGI-S：臨床療效總評量表，病情嚴重程度分量表有效：PHQ-9量表減少至少5分或CGI-I評分≤2；臨床痊愈：PHQ-9量表≤5分基線到末次隨訪的量表評分值PHQ-9評定為有效CGI-I評定為有效臨床痊愈患者比例(%)左洛復?組50-200mg/d治療12周患者抑郁癥狀明顯改善(N=1788)基線隨訪左洛復?有效治療重度抑郁和焦慮性抑郁CGI-I有效率CGI-I臨床痊愈率P=0.03P=0.035有效：HAM-D-17減分率≥50%或臨床總體印象改善量表(CGI-I)評分≤2臨床痊愈：HAM-D-17總分≤7或CGI-I評分=1患者比例(%)氟西汀組(20-60mg/d)＊＊＊＊完成12周研究的患者＊＊所有患者FeigerAD,etal.IntClinPsychopharmacol.2003(18)4:203–210左洛復?組(50-150mg/d)左洛復?治療重度抑郁優(yōu)于氟西汀左洛復?有效治療焦慮性抑郁n=239有效率痊愈率n=199痊愈率：CGI=1n=50n=65患者比例(%)FavaM,etal.JAffectDisord.2000(59)2:119-126.左洛復?可有效改善抑郁相關的焦慮和軀體化癥狀平均劑量左洛復?：104mg/d帕羅西汀：36mg/dHAM-D17：漢密爾頓抑郁量表改善治療時間(周)HAM-D17評分平均分值HAM-D17

總分*焦慮／軀體化癥狀評分左洛復?組(n=43)帕羅西汀

組(n=30)P<0.05基線1終點242520151050左洛復?可同時改善抑郁、焦慮和軀體化癥狀評分左洛復?有效治療強迫癥BogettoF,etal.EuropeanNeuropsychopharmacology2002(12)3:181–186相較于基線的Y-BOCS平均變化治療時間(周)*與快速滴定組相比,p=0.004#與快速滴定組相比,p=0.008快速滴定組：5天內(nèi)滴定至150mg/d(n=14)緩慢滴定組：15天內(nèi)滴定至150mg/d(n=13)Y-BOCS：Yale-Brown強迫量表*#左洛復?組的平均Y-BOCS總分均值顯著減少，且快速滴定組起效更快左洛復?有效治療驚恐障礙P=0.02有效無效＊有效：CGI-I臨床整體印象-改善評分為1或2終點時驚恐障礙患者的有效率＊SheikhJI,etal.InternationalClinicalPsychopharmacology2000(6)15:335-342左洛復?治療驚恐障礙患者有效率顯著優(yōu)于安慰劑安慰劑組(n=37)左洛復?組(n=115)左洛復?組劑量調(diào)整：50、100、200mg/d驚恐障礙左洛復?對5-HT再攝取的抑制能力強IC50

值越小，對5-HT的再攝取抑制能力越強IC50值（nm)*HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26*:IC50值（nm)：半數(shù)抑制濃度藥理學參數(shù)盡管不能完全等同于臨床療效，但大體上可以反映療效左洛復?帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀左洛復?有效控制與DA相關的癥狀或癥候群拮抗5-HT引起的催乳素水平升高不影響注意力改善認知功能左洛復?對DA再攝取具有抑制作用Bolden-WatsonC,etal.LifeSci.1993(52)12:1023-1029.DRISRI左洛復?對DA的再攝取具有抑制作用1.21.HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-262.GordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-2023.黃文國外醫(yī)學精神病學分冊第28卷第4期249-2524.SchmittJA，etal.JournalofPsychopharmacology.2002(16)3:207-214增加突觸間隙多巴胺水平可以改善認知功能3不影響正常注意力4拮抗5-HT引起的催乳素水平升高2左洛復?有效改善老年抑郁患者認知功能NewhousePA,etal.JClinPsychiatry.2000(61)8:

559-568數(shù)字替代試驗#中患者相較于基線正確計數(shù)的變化#數(shù)字符號替換試驗：包含視覺跟蹤、編碼和運動能力評分研究，用于測試認知功能水平相較于基線的平均變化0246810024681012雙盲治療時間(周)左洛復?組50-100mg/d(n=117)***氟西汀組20-40mg/d(n=119)P=0.019P=0.037左洛復?是唯一對警覺性操作沒有損害的SSRIsSchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2002(16)3:207-214

Riedel,etal.JPsychopharmacol.2005(19)1:12-20治療時間(天)**P<0.05,vs安慰劑*P<0.01,vs安慰劑治療時間(天)0714161820222426**帕羅西汀組左洛復?組安慰劑組Mackworth鐘表試驗的正確反應計數(shù)17192123251815安慰劑組左洛復?組西酞普蘭組**Mackworth鐘表試驗的正確反應計數(shù)****1-7天8-14天左洛復?50mg/d100mg/d帕羅西汀20mg/d40mg/d1-7天8-14天左洛復?50mg/d100mg/d西酞普蘭20mg/d40mg/d與服用安慰劑相比，帕羅西汀會減少參與者的正確應答數(shù)，而左洛復?則不會產(chǎn)生明顯影響1

與服用安慰劑相比，西酞普蘭會減少參與者的正確應答數(shù)，而左洛復?則不會產(chǎn)生明顯影響2

左洛復?是唯一對催乳素水平無影響的SSRIsGordonC,etal.Psychopharmacology(Berl)1998(137)2:201-202左洛復?對男性或女性的催乳素水平均無影響時間(分鐘)血漿催乳素水平(mlU/l)女性男性左洛復?組服藥前左洛復?組50mg服藥一周左洛復?組50mg服藥三周不影響體重不影響性功能不影響月經(jīng)不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松左洛復?對DA再攝取的抑制能力強IC50值（nm)**:IC50值（nm)：半數(shù)抑制濃度藥理學參數(shù)盡管不能完全等同于臨床療效，但大體上可以反映療效。左洛復?IC50

值越小，對DA的再攝取抑制能力越強帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀

HyttelJ,etal.IntClinPsychopharmacol1994(9suppl3):19-26左洛復?有效控制σ-1受體相關的癥狀或癥候群左洛復?對σ-1受體具有親和力，對σ-1受體的親和作用與以下方面相關：1.StahlSM,，etal.CNSSpectr.2005(10)4:319-3232.HayashiT，etal.PsychiatricTimes.2005.(22)113.HiramatsuM，etal.BrainResearch.2005.1057:72-80DRISRI左洛復?左洛復?治療妄想型抑郁癥療效優(yōu)于帕羅西汀ZanardiR,etal.AmJPsychiatry.1996(153)12:1631-1633有效率（%）P<0.003a伴有精神癥狀的所有抑郁癥患者P<0.01a伴有精神癥狀的單相抑郁癥患者有效=HAM-D<8及妄想體驗值=0對符合DSM-Ⅲ-R*診斷標準的46例伴有精神癥狀的抑郁癥患者進行的為期6周的隨機，雙盲，對照研究天數(shù)左洛復?組帕羅西汀組1-3天50mg20mg4-7天100mg40mg8-6周150mg50mga：ITT分析：是指意向性分析，是所有經(jīng)隨機化入組，至少服用過一次研究藥物的人群，并至少又一次療效評估的人。*：美國精神病學會制定的《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙》第三版的補充版。左洛復?可提高記憶，改善認知功能左洛復?治療7天和14天后，言語流暢性測驗成績（正確單詞數(shù)名）均顯著性提高，改善記憶功能。SchmittJA,etal.JPsychopharmacol.2001(15)3:173-9.*P

<0.05與安慰劑比較左洛復?安慰劑帕羅西汀天數(shù)左洛復?組帕羅西汀組1-7天50mg20mg8-14天100mg40mg*n=24*基線值治療7天治療14天左洛復?與Sigma1受體有較高的親和力NaritaN,etal.EurJPharmacol.1996(307)1:117-9Ki值反應受體親和力，Ki值越低，親和力越強左洛復?與Sigma-1受體具有獨特的高親和力，與療效相關左洛復?帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭氟西汀對Sigma1受體的Ki值(nm)受體是不是越多越好？帕羅西汀M-ACHNOSNRISRI喻東山，高振忠，精神科合理用藥手冊2005，8:4-520-2326-27218-219周泉生，阮長耿.一氧化氮及其合成酶異常與疾病[J].生理科學發(fā)展史.1995(26)2:169-171侯沂，舒良.現(xiàn)代精神病學診療手冊.1995.(9)1:277沈漁邨精神病學北京醫(yī)科大學出版社2002年9月第1版p265彥方李舜偉新編臨床精神藥理學中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社1998年7月第1版p89楊世杰全國高等醫(yī)藥教材建設研究會規(guī)劃教材藥理學2001年8月第1版p27受體/泵作用SRI5-HT再攝取抑制，發(fā)揮抗抑郁，抗焦慮作用1NOS可損害性功能，抑制生理性射精2NRINE再攝取抑制，引起震顫，心動過速，失眠，增強NE加壓作用，導致勃起和射精障礙3M-ACH口干，心動過速，視力模糊，青光眼，便秘，尿潴留，性功能障礙，認知功能損害4CYP2D6影響經(jīng)此酶代謝的其它合用藥物的血藥濃度5.6CYP2D6帕羅西汀相關受體導致相關不良反應震顫射精障礙性高潮障礙排尿困難心悸便秘性欲下降Aberg-WistedtA，etal.JClinPsychopharmacol.2000(20)6:645-52一項為期6個月隨機開放研究，左洛復?與帕羅西汀治療抑郁癥，結(jié)果顯示帕羅西汀各項不良反應發(fā)生率均高于左洛復?不良反應發(fā)生率(%)左洛復?帕羅西汀組50-150mg/d(n=176)組20-40mg/d(n=177)**P≤0.05*P≤0.01?P≤0.1*****??受體是不是越少越好？艾司西酞普蘭SRI受體/泵作用SRI5-HT再攝取抑制，發(fā)揮抗抑郁，抗焦慮作用喻東山，高振忠，精神科合理用藥手冊2005，8:4-520-2326-27218-219艾司西酞普蘭的藥物相互作用堪憂草酸艾司西酞普蘭說明書艾司西酞普蘭易發(fā)生藥物相互作用，歸咎于CYP2C19為主要代謝酶CYP2C19*17增加艾司西酞普蘭治療失敗的風險,純合子CYP2C19*17患者的艾司西酞普蘭血清濃度最低CYP2C19*17/*17艾司西酞普蘭血清濃度(nM/mg/d)CYP2C19*1/*17CYP2C19*1/*1CYP2C19*17/defCYP2C19*1/defCYP2C19def/def※※§※§§§§P值均為與CYP2C19*1/*1亞組的比較：※P<0.01,※※P=0.13,§P=0.072，§§P<0.001RudbergI

,etal.ClinPharmacolTher.2008(83)2:322-7CYP2C19為艾司西酞普蘭主要代謝酶?無或極小的影響(<20%)*；+輕度影響(20%-50%)*；++中度影響(50%-150%)*；+++重大影響(>150%)**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比％美國門診抑郁診治指南第二版中對于抗抑郁藥對P450酶影響的比較SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitionerSSRIs藥物中左洛復?對P450酶的影響小，不影響合并用藥CYP1A2CYP2D6CYP2C9/10CYP2C19CYP3A3/4左洛復??+???西酞普蘭?+???帕羅西汀?+++???氟伏沙明+++?—+++++氟西汀?+++++++++小結(jié)人們對受體機制的關注，為抑郁癥的預防與治療提供新思路和新途徑抑郁癥的單胺假說指出，大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下可誘發(fā)抑郁癥抑郁癥癥狀或癥候群與單胺假說中5-HT、DA、NE等各神經(jīng)遞質(zhì)相關目前治療抑郁癥的主要藥物中，國內(nèi)外指南推薦SSRIs作為抑郁癥治療的最佳用藥SSRIs類藥物的神經(jīng)生物學共性，在突觸間隙選擇性抑制了5-羥色胺的再攝取及其包括更多臨床價值的受體/泵左洛復?——臨床上廣泛應用的SSRIs類藥物左洛復?有效控制與