膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病機(jī)制及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病機(jī)制及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

膀胱疼痛綜合征和間質(zhì)性膀胱炎（bps-ic）是側(cè)尿失眠癥和尿便癥狀的臨床診斷。它主要以尿頻、尿急、膀胱和骨盆疼痛的癥狀為基礎(chǔ)。國(guó)際尿控協(xié)會(huì)及美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)指南將其定義為:反復(fù)出現(xiàn)的隨膀胱充盈膀胱區(qū)疼痛加重,排空后癥狀緩解并伴有其他癥狀,如白天和晚上尿頻癥狀加重,但沒(méi)有尿路感染的癥狀和其他明顯的病因證據(jù)1美國(guó)女性的發(fā)病率BPS/IC的發(fā)病與種族、年齡及性別等有關(guān),據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)女性的發(fā)病率為2.7%~6.5%,以30~50歲女性居多,其中白種人占90%以上2病因與發(fā)病機(jī)制BPS/IC的病因目前尚不明確,主要通過(guò)一種或多種途徑導(dǎo)致典型的綜合癥狀。眾多關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的理論,都缺乏確切的臨床證據(jù)。2.1生理病理學(xué)的改變BPS/IC患者發(fā)病初期多表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀被診斷為急慢性尿路感染或盆腔炎,給予抗生素對(duì)癥治療。研究表明感染與BPS/IC之間并沒(méi)有直接關(guān)聯(lián),但感染可通過(guò)別的途徑引起生理病理學(xué)的改變導(dǎo)致自身免疫功能紊亂。細(xì)菌與宿主之間的反復(fù)作用導(dǎo)致宿主的自身防御機(jī)制及固有免疫功能紊亂,細(xì)菌可趁機(jī)在宿主上皮組織內(nèi)大量復(fù)制、繁殖,通常處于亞臨床隱匿性感染狀態(tài),一旦外界刺激便引起臨床癥狀。相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)指出:此疾病的慢性病程的特點(diǎn)、病理學(xué)上缺乏感染證據(jù)、出現(xiàn)抗核抗體、對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生反應(yīng)的間接證據(jù)均提示BPS/IC是自身免疫性疾病。特別是BPS/IC患者膀胱抗核抗體的增加更加驗(yàn)證了自身免疫反應(yīng)理論,同時(shí)在BPS/IC患者的膀胱黏膜上皮發(fā)現(xiàn)了大量的CD82.2誘導(dǎo)抗體相結(jié)合BPS/IC的肥大細(xì)胞主要聚集在黏膜下層和逼尿肌組織中,理化刺激下誘導(dǎo)抗原抗體相結(jié)合從而激活肥大細(xì)胞,創(chuàng)傷及激素也能引起肥大細(xì)胞部分脫顆粒。肥大細(xì)胞激活后釋放組胺、細(xì)胞因子、趨化因子等,導(dǎo)致微血管充血舒張及膀胱感覺(jué)神經(jīng)高敏感性,引起滲血及疼痛癥狀。Yamada等2.3對(duì)臟器組織的影響膀胱移行上皮的氨基多糖層(GAG)具有保護(hù)和穩(wěn)定膀胱黏膜的作用,阻止尿液中成分向組織間擴(kuò)散,減少理化刺激對(duì)膀胱感覺(jué)神經(jīng)末梢及逼尿肌的作用。BPS/IC患者GAG層有不同程度的損傷,導(dǎo)致屏障作用被破壞黏膜發(fā)生滲漏,使尿液中的成分?jǐn)U散到膀胱組織中。正常膀胱黏膜具有強(qiáng)大的自我修復(fù)功能,損傷的膀胱黏膜通常5天內(nèi)可完全修復(fù),因此BPS/IC患者可能存在持續(xù)的損傷因素2.4神經(jīng)生物學(xué)因素Wesselmant2.5毒性液體成分尿液中的某一種成分接觸到膀胱壁的間隙,導(dǎo)致毒素性、過(guò)敏性或免疫性炎癥反應(yīng)。Bouchelouche等2.6apf的耐藥機(jī)制AFP是一種分子量小、熱穩(wěn)定性強(qiáng)的蛋白質(zhì),可通過(guò)與細(xì)胞膜上受體結(jié)合,上調(diào)抑制細(xì)胞增殖的基因;同時(shí)下調(diào)刺激細(xì)胞增殖的基因雙重抑制膀胱黏膜的增殖。目前研究表明APF只在BPS/IC患者的膀胱上皮細(xì)胞產(chǎn)生,未見(jiàn)于對(duì)照人群中。BPS/IC患者經(jīng)過(guò)治療后,不僅癥狀發(fā)生了明顯變化,尿液中APF的水平也發(fā)生了改變3bps/ic的臨床診斷和適應(yīng)證BPS/IC缺乏適用于臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,NIDDK診斷標(biāo)準(zhǔn)用于科學(xué)研究過(guò)于嚴(yán)格,臨床醫(yī)師更傾向于根據(jù)患者典型的臨床特征來(lái)初步診斷。診斷BPS/IC時(shí),若患者出現(xiàn)明顯與膀胱充盈有關(guān)的膀胱疼痛的癥狀,應(yīng)首先排除泌尿系感染和其他疾病。BPS/IC診斷困難,無(wú)特異性的病理表現(xiàn),美國(guó)及歐洲泌尿外科指南建議臨床上采用排除性診斷。根據(jù)膀胱鏡下的特異性表現(xiàn),BPS/IC可分為潰瘍型(Hunner潰瘍)和非潰瘍型,對(duì)于膀胱黏膜出血的嚴(yán)重程度歐洲間質(zhì)性膀胱炎研究協(xié)會(huì)(ESSIC)提出了具體的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。BPS/IC并沒(méi)有特征性的病理組織學(xué)表現(xiàn),主要用于區(qū)分嗜酸性膀胱炎、原位癌等疾病,病理通常表現(xiàn)為上皮潰瘍形成或膀胱黏膜的剝脫,肉芽組織形成,出血,肥大細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),神經(jīng)肌束纖維化等。研究表明小球樣點(diǎn)狀出血并不是BPS/IC的特異性表現(xiàn),只有結(jié)合尿頻、尿痛等臨床癥狀才認(rèn)為小球樣點(diǎn)狀出血有意義ESSIC推薦根據(jù)以下臨床癥狀及特征對(duì)BPS/IC進(jìn)行臨床診斷:(1)盆腔疼痛癥狀持續(xù)6個(gè)月以上(2)膀胱不愉悅的感覺(jué)(壓力感、疼痛、不適)至少伴隨一個(gè)下尿路癥狀(如尿頻、尿急)(3)診斷BPS/IC前應(yīng)先排除有相同臨床癥狀的其他疾病。診斷過(guò)程中應(yīng)詳細(xì)掌握患者的病史資料,特別是與膀胱充盈有關(guān)的膀胱疼痛,排尿后癥狀減輕的癥狀4bps/ic的治療由于BPS/IC患者發(fā)病機(jī)制不清,缺乏特異性的病理生理學(xué)的改變,因此BPS/IC的治療并沒(méi)有達(dá)成共識(shí),目前還沒(méi)有完全治愈BPS/IC的方案,其治療主要以緩解患者的臨床癥狀為主。AUA指南4.1嘴唇疼痛,臨床表現(xiàn)改變行為方式的治療包括改變飲食和行為方式、盆底肌的訓(xùn)練等。研究表明當(dāng)BPS/IC患者攝取咖啡、酒精、柑橘類水果、辛辣食物及巧克力等在攝取后2~4h會(huì)加重盆腔疼痛等癥狀,可能與外周和(或)中央感覺(jué)神經(jīng)上調(diào)、膀胱黏膜功能障礙及組織間相互作用有關(guān)。應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行壓力管理,利用引導(dǎo)式想象來(lái)緩解患者的壓力,在BPS/IC患者中取得了良好的治療效果,治療組中45%以上的患者癥狀有中度或顯著緩解4.2口服藥物的處理4.2.1基于阿替林的作用抗抑郁藥主要從三個(gè)方面緩解BPS/IC患者的癥狀:(1)中樞和外周神經(jīng)的抗膽堿能作用;(2)阻斷突觸前神經(jīng)末梢的主動(dòng)運(yùn)輸,減少5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取;(3)通過(guò)作用于中樞神經(jīng)或抵抗組胺而發(fā)揮鎮(zhèn)定作用。阿米替林是其主要藥物之一。一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),每天口服≥50mg的阿米替林且控制在人體能耐受的劑量范圍能明顯改善患者的癥狀。然而與對(duì)照組相比,約79%~88%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),包括口干、頭暈及胃腸道不適癥狀等4.2.2鹽酸羥嗪的用量羥嗪主要是通過(guò)阻斷H1受體和抑制肥大細(xì)胞的激活而改善BPS/IC患者的臨床癥狀。早期研究表明:逐漸加大鹽酸羥嗪的劑量至75mg,大約90%的患者癥狀得到緩解,一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明,與安慰劑對(duì)照組相比,鹽酸羥嗪明顯改善了患者的癥狀。西咪替丁是H2受體拮抗劑,療效可能優(yōu)于羥嗪,研究表明:每日3次,每次200mg口服西咪替丁71%的患者癥狀得到了緩解4.2.3pps的臨床應(yīng)用戊聚硫鈉是一種肝素的類似物,主要通過(guò)修復(fù)GAG層,保護(hù)膀胱黏膜改變膀胱黏膜的滲透性從而減少膀胱壁神經(jīng)和肌肉的刺激來(lái)緩解BPS/IC的臨床癥狀。PPS是唯一被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于BPS/IC治療的藥物。Nickel等4.2.4環(huán)孢素a的不良反應(yīng)發(fā)生率環(huán)孢素A已經(jīng)被證實(shí)對(duì)BPS/IC治療有效。有研究表明:每天兩次,每次口服1.5mg/kg劑量的環(huán)孢素A與6個(gè)月低劑量PPS治療比較,環(huán)孢素A現(xiàn)在改善BPS/IC癥狀方面顯著優(yōu)于PPS,但是環(huán)孢素A的不良反應(yīng),包括高血壓、血肌酐增高和中斷治療后短期內(nèi)癥狀再現(xiàn)均高于PPS治療組。Forrest等4.3膀胱內(nèi)注射4.3.1dmso的臨床療效二甲基亞砜具有較強(qiáng)的膜穿透性、抗炎止痛及肌肉松弛和抑制肥大細(xì)胞的組胺釋放等,從而減輕BPS/IC患者的膀胱疼痛癥狀。DMSO在改善BPS/IC患者的盆腔疼痛及尿急方面效果顯著,在膀胱灌注1~2月的有效率為50%~70%。研究表明:給予膀胱灌注DMSO治療后,BPS/IC患者的膀胱功能及夜尿、尿頻癥狀得到明顯改善,在不伴隨膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)的患者中,其膀胱功能的改變更加顯著4.3.2不同的gag層透明質(zhì)酸是一種天然的黏多糖,主要存在于膀胱黏膜的GAG層。BPS/IC患者的透明質(zhì)酸明顯減少,導(dǎo)致膀胱黏膜的通透性增加。膀胱灌注透明質(zhì)酸能外源性的補(bǔ)給GAG層,修復(fù)膀胱黏膜。Nickel等4.3.3硫酸軟骨素單次給藥后隨訪肝素和硫酸軟骨素作為GAG層的替代治療取得了較好的療效。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):膀胱灌注2%硫酸軟骨素2周,每周兩次,而后每周1次連續(xù)4周,最后每月1次持續(xù)1年后73%的BPS/IC患者癥狀明顯緩解4.3.4改變變性認(rèn)識(shí)樹(shù)脂毒素是一種特異性的神經(jīng)毒素,可以使C纖維傳入神經(jīng)脫敏,改變BPS/IC患者的感覺(jué)神經(jīng)過(guò)敏的狀態(tài),減輕患者的局部刺激和疼痛。一項(xiàng)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明在膀胱灌注樹(shù)脂毒素(RTX)12周后隨訪發(fā)現(xiàn)與安慰劑對(duì)照組相比并沒(méi)有明顯改善BPS/IC患者的癥狀4.3.5改性壓路發(fā)揮作用BTX-A也是一種神經(jīng)毒素,阻斷神經(jīng)通路發(fā)揮作用,同時(shí)減少注射部位肌肉的收縮,目前在治療逼尿肌過(guò)度活動(dòng)改善下尿路癥狀中取得了很好的療效。Manning等4.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)周圍神經(jīng)電刺激主要是通過(guò)刺激有髓輸入神經(jīng),激活節(jié)段性抑制神經(jīng)通路,從而緩解疼痛,主要用于口服藥物及膀胱灌注療效不佳時(shí)。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的回顧性研究表明:骶神經(jīng)調(diào)節(jié)長(zhǎng)期的效果滿意,約72%的患者癥狀得到改善,完全緩解率為28%,接受骶神經(jīng)調(diào)節(jié)的均是難治性BPS/IC患者4.5局部活檢指標(biāo)高壓氧治療BPS/IC也具有潛在的臨床價(jià)值,有學(xué)者認(rèn)為BPS/IC是因?yàn)榘螂拙植咳毖獙?dǎo)致的,高壓氧能改善患者局部缺血的癥狀,改善BPS/IC患者的癥狀。Van等4.6兩組患者臨床療效對(duì)比Hunner潰瘍可以通過(guò)內(nèi)鏡下切除來(lái)緩解BPS/IC的臨床癥狀,研究表明:77例BPS/IC患者42例行保守治療,35例行經(jīng)尿道電灼術(shù)及電凝止血治療,盡管短期內(nèi)手