NSAID不良反應(yīng)與預(yù)防

非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)與預(yù)防

1整理ppt前言非甾體類抗炎藥(也稱為非類固醇抗炎藥,NSAIDs,non-steroidalanti-inflammatorydrugs)是一類臨床應(yīng)用十分廣泛的處方藥和非處方藥。在美國,一年中超過1億5千萬張NSAIDs的處方用于治療各種急、慢性疼痛或風(fēng)濕性疾病,每年有20萬例患者由于NSAIDs引起并發(fā)癥,死亡率≥10%。雖然在過去的30年中,許多臨床研究和藥品上市后評估對NSAIDs的療效和毒性進(jìn)行了廣泛的考察,但目前對于這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重性和發(fā)生率仍缺乏足夠的定量數(shù)據(jù)。2整理ppt在所有的NSAIDs的不良發(fā)應(yīng)中,比較容易受關(guān)注的是那些危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng),諸如上消化道出血、肝腎毒性等。而某些不良反應(yīng)如頭痛、認(rèn)知功能障礙、皮膚過敏反應(yīng)等雖然不甚嚴(yán)重,但是也常使患者不得不停止治療,很大程度上影響了NSAIDs的治療效果。因此,有關(guān)NSAIDs的不良反應(yīng)的發(fā)生機制、風(fēng)險因素、病理生理變化和藥品經(jīng)濟學(xué)一直是近年來該領(lǐng)域研究的重點。3整理ppt一、NSAIDs的不良反應(yīng)

本報告的主要內(nèi)容二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則三、新一代選擇性COX-2抑制劑的安全性四、國家食品藥品監(jiān)督管理局的最新監(jiān)管措施4整理ppt一、NSAIDs的不良反應(yīng)

1.胃腸道不良反應(yīng)2.腎臟損害3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對血小板的影響4.對血壓的影響5.其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)6.妊娠期對孕婦或胎兒的不良反應(yīng)7.有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟學(xué)研究5整理ppt一、NSAIDs的不良反應(yīng)

1.胃腸道不良反應(yīng)長期使用NSAIDs,有35%~60%的患者會出現(xiàn)胃、十二直腸糜爛,有10%~25%的患者出現(xiàn)胃、十二指腸潰瘍,＜1%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,如出血或穿孔。其原因除了與抑制前列腺素(prostaglandin,PG)合成有關(guān)外,還與抑制生長因子有關(guān)。一般認(rèn)為,對乙酰氨基酚的胃腸道不良反應(yīng)較小,比絕大多數(shù)NSAIDs均相對較輕。在NSAIDs中,布洛芬風(fēng)險最低,吡羅昔康風(fēng)險最高,而萘普生、雙氯芬酸和舒林酸的風(fēng)險與阿司匹林相同,居于兩者之間。6整理ppt

NSAIDs胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險因素包括:年齡,消化性潰瘍和胃腸道出血,以及有無NSAIDs不耐受等。

年齡:

在50歲以下的服用NSAIDs的人群中,由NSAIDs引發(fā)潰瘍的住院比率＜1‰,但50歲以上的人群該比率為2‰~6‰。在另一組類風(fēng)關(guān)患者人群中進(jìn)行的臨床研究顯示,由于急性胃腸道不良反應(yīng)引起的住院率或死亡率從63歲以下的3‰上升至65~75歲的19‰,以及75歲以上的42‰。7整理ppt

消化性潰瘍病史:

在兩個臨床研究報告中,既有胃潰瘍史,又使用NSAIDs的患者,

胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險率是普通人群的14~17倍,若＞65歲人群的潰瘍發(fā)病率為4‰的話,那么該年齡段人群中有潰瘍病史、并且使用NSAIDs的患者,其潰瘍病的發(fā)生率在6%~7%,這一估計與其他研究報道的每年4%~8%的發(fā)病率相一致。

其他因素:

如住院、殘疾程度、心臟病病史、吸煙和酗酒與消化性潰瘍的關(guān)系則不明確。8整理ppt2.腎臟損害

NSAIDs能阻斷環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)合成PG,因此會影響腎血流、腎臟上皮內(nèi)細(xì)胞液、離子轉(zhuǎn)運以及腎內(nèi)激素產(chǎn)生的調(diào)控作用。在正常生理狀態(tài)下,腎臟的PG合成率很低,但當(dāng)病理情況下,特別是在血液動力失穩(wěn)態(tài)后,PG合成會大量增加,NSAIDs可抑制PG的合成,從而對腎臟產(chǎn)生明顯的不良作用。同時血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血管加壓素和交感神經(jīng)活動增加等因素的增加進(jìn)一步抑制了PG合成。下面我們從六個方面進(jìn)行討論。9整理ppt(1)急性腎衰由于血管阻力不斷增加,腎血流下降導(dǎo)致腎小球濾過率下降從而引起急性腎衰。急性腎衰起病很急,出現(xiàn)少尿和鈉離子排出減少,停用NSAIDs后,急性腎衰可以很快恢復(fù)。大多數(shù)的NSAIDs都可能引起急性腎衰,但某些類型的NSAIDs引起腎衰的可能性較小,其主要原因是腎臟能將這些NSAIDs轉(zhuǎn)變成無活性的代謝產(chǎn)物。

吲哚美辛引起急性腎衰的風(fēng)險最高,萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也能引起急性腎衰。10整理ppt

急性腎衰的常見危險因素主要是:出血、電解質(zhì)喪失和低蛋白血癥可引起的血漿容量下降,從而使循環(huán)內(nèi)血管收縮因子的釋放,以維持一定的血壓和血管阻力,致使局部組織血液供應(yīng)明顯不足。此時,PG釋放,有反向調(diào)節(jié)這些收縮因子的作用,以保證腎臟血流。而NSAIDs阻斷這一反向調(diào)節(jié)作用,因而會導(dǎo)致急性腎衰。如果病變持續(xù),就會出現(xiàn)腎小管壞死。11整理ppt

其他風(fēng)險因素還包括:嚴(yán)重心臟疾病(充血性心衰)、嚴(yán)重肝臟疾病(肝硬化)、腎病綜合征、慢性腎病、利尿劑引起的脫水和年老患者(年齡＞80歲、腎功能喪失50%)。

轉(zhuǎn)歸:停藥一周內(nèi)可自行恢復(fù),如果在臨床未引起注意,可迅速惡化,需要透析治療。臨床表現(xiàn)為血尿素氮升高、血肌酐升高、血鉀升高、體重增加、尿量下降。雖然急性腎功能受損是可逆的,仍然有大約20%的病例可出現(xiàn)永久性的腎臟損害。12整理ppt(2)急性間質(zhì)性腎炎以及腎髓質(zhì)的微小病變

NSAIDs能引起急性間質(zhì)性腎炎,伴有或不伴有腎髓質(zhì)微小病變,這是一種較少見的不良反應(yīng)。常發(fā)生于服藥2周至l8個月后,其臨床特征、病理生理變化,以及缺乏可預(yù)防的風(fēng)險因素等,使之與其他藥物引起的間質(zhì)性腎病有明顯區(qū)別。該反應(yīng)往往需要透析治療,但是大多數(shù)病例可恢復(fù)。其病理特征是單核細(xì)胞浸潤,若累及腎小球,電鏡表現(xiàn)為上皮細(xì)胞足狀突的融合。臨床表現(xiàn)多變,幾乎無發(fā)熱、皮疹、紅斑、嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞尿等常見的間質(zhì)性腎炎癥狀,而多見水腫、少尿、泡沫尿。尿檢為血尿和上皮管型。13整理ppt組織學(xué)檢查顯示,微小腎小球腎炎合并間質(zhì)性腎炎是一種少見的腎組織學(xué)改變的組合。

最近,Radford等發(fā)現(xiàn)有膜性腎小球腎炎的組織學(xué)改變,其機理可能為COX活性被抑制后,花生四烯酸(Arachidonicacid,AA)代謝物進(jìn)入了脂氧化酶(lipoxygenase,LOX)旁路,產(chǎn)生大量有趨化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes,LTs),后者使腎小球內(nèi)的血管和周圍血管通透性增加,導(dǎo)致蛋白尿和間質(zhì)性腎炎。在沒有任何其他因素的影響下,非諾洛芬可能是所報道該不良反應(yīng)發(fā)生最多的一個NSAIDs。停藥后,蛋白尿可在個月內(nèi)恢復(fù),也可能持續(xù)一年,可使用皮質(zhì)激素治療,但療效不確切。14整理ppt(3)腎乳頭壞死是一種典型的不良反應(yīng),不常見,但屬腎實質(zhì)內(nèi)的永久性損傷,其程度較其他腎臟不良反應(yīng)更嚴(yán)重。急性腎乳頭壞死主要是在嚴(yán)重脫水,同時合并大劑量NSAIDs時,乳頭小管內(nèi)NSAIDs和代謝產(chǎn)物大量劇增,從而抑制代償血管擴張的PG的合成,導(dǎo)致乳頭壞死。非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反應(yīng)的報道。在一個有259名患者參加的前瞻性研究項目中,NSAIDs的服用劑量是1000~2600mg,有38例發(fā)生腎乳頭壞死,但是其中只有65%的患者出現(xiàn)腎功能受損。15整理ppt(4)水鈉潴留或稀釋性低鈉血癥AA的氧化代謝產(chǎn)物能影響腎小球中很多離子的轉(zhuǎn)運過程,最明顯的是鈉的潴留,幾乎所有的人,在使用NSAIDs后都能引起鈉的潴留,并在幾天后消失,但是有少部分人會持續(xù)進(jìn)展成水腫。水潴留引起的稀釋性低鈉血癥也是常見的不良反應(yīng)之一,PG能阻斷抗利尿激素的水滲透壓作用,而NSAIDs使這種阻斷作用減弱,增加水的潴留,并促進(jìn)腎小管髓袢升支粗段的氯離子的主動轉(zhuǎn)運,從而增加對腎髓質(zhì)的毒性。16整理ppt(5)高鉀血癥

NSAIDs一般不會單獨引起高鉀血癥,而多與其他因素合并引起。其機理為,抑制PG介導(dǎo)腎素釋放,從而導(dǎo)致低腎素性醛固酮低下。

風(fēng)險因素是

受體阻滯劑、

受體抑制劑、保鉀利尿劑和醛固酮拮抗劑,這些藥物都是干擾鉀離子代謝的因素。此外,胰島素依賴的糖尿病患者,尤其是合并腎功能不良(如腎小球濾過＜30ml?min-1),也是高風(fēng)險患者。17整理ppt(6)長期使用NSAIDs對腎臟的影響長期使用NSAIDs對腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響目前還缺乏足夠的資料,但是流行病學(xué)調(diào)查顯示,長期服用NSAIDs的人群是對照組人群發(fā)生終末腎臟疾病風(fēng)險的8.8倍。而在另一個嚴(yán)格設(shè)計的、多中心的研究中,長期用NSAIDs其腎臟疾病發(fā)生的鳳險率是普通人群的2.1倍。18整理ppt3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對血小板的影響

阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；?不可逆性地使該酶失活。由于血小板無細(xì)胞核,它們再不能形成新的蛋白質(zhì),因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約7~10d)持續(xù)存在。因此,雖然阿司匹林的半衰期只有2~3小時,但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。19整理ppt阿司匹林作用機制:

使靶酶(環(huán)氧化酶,cyclooxygenase,COX)乙酰化而失活20整理ppt非阿司匹林的其他NSAIDs對COX的抑制作用是可逆的,因此它們的血小板抑制作用的長短主要依賴于該藥物從循環(huán)中的清除率。從機理上講,這些NSAIDs主要通過阻止AA進(jìn)入酶的活性區(qū)域。這些非阿司匹林的NSAIDs的作用機理相同,只是在強度和作用時間上稍有不同。例如吡羅昔康半衰期較長,對血小板的抑制作用在停藥后會持續(xù)幾天,而布洛芬半衰期較短,2h內(nèi)出現(xiàn)血小板抑制作用,12h內(nèi)作用會消失,而小劑量的布洛芬則對出血時間幾乎無任何影響。21整理ppt風(fēng)險因素:1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常,會加重NSAIDs延長出血時間的作用;2)酒精本身不能影響出血時間,但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時間延長的可能,其機理未明。而在肝衰竭時引起的凝血障礙、脾亢進(jìn)或酒精對骨髓抑制引起的血小板減少,以及門靜脈高壓引起局部出血時,情況將更為復(fù)雜;3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時,出血時間將延長,NSAIDs能加強口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用,調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。22整理ppt4.對血壓的影響由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收縮血管作用,對血壓有很大的影響。這一問題已引起越來越多的臨床醫(yī)生的關(guān)注。因為使用NSAIDs的人群中老年人居多,老年人大多患有心血管疾病,而這些有病變的心血管臟器對血壓調(diào)節(jié)非常敏感,舒張壓升高5~6mmHg將會使心梗和腦意外分別上升15%和67%。在美國人群中,4個人中就有1人患有高血壓,同時,12%的老人有關(guān)節(jié)炎等疾病,需要同時服用NSAIDs。兩個大型的臨床研究分析證明NSAIDs能明顯干擾血壓,吲哚美辛和萘普生能使平均動脈壓上升3.59mmHg和3.74mmHg,而吡羅昔康效果相對較弱,大約升高0.49mmHg。23整理ppt

NSAIDs對

受體阻滯劑影響最大,因為

受體阻滯劑通過降低腎素的合成發(fā)揮降壓作用,而NSAIDs能夠下調(diào)基礎(chǔ)血漿腎素的活性,使

受體阻滯劑無從發(fā)揮作用。在治療水-鈉儲留引起的高血壓時多采用利尿劑,而此時,若采用NSAIDs,將會使充血性心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險提高將近2倍。一個＞10000例、年齡≥55歲的老年人群的調(diào)查結(jié)果顯示:有充血性心力衰竭的患者是高危人群。24整理ppt5.其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)頭痛是常見的不良反應(yīng),非諾洛芬和吡羅昔康的頭痛發(fā)生率最高,而布洛芬和阿司匹林較低。耳鳴在阿司匹林的治療中,隨劑量增大而明顯,但在其他NSAIDs中罕見。有少量報道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反應(yīng),如色盲和視幻覺。25整理ppt(2)肝臟不良反應(yīng)

雖然在治療劑量下,NSAIDs能導(dǎo)致10%患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常,但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高的發(fā)生率卻低于2%。舒林酸、雙氯芬酸和保泰松的肝臟不良反應(yīng)高于其他NSAIDs,大約為6%~9%。Rodriguez等分別統(tǒng)計了228例和392例服用NSAIDs的患者,其肝病的發(fā)生率為10萬分之5,比未用藥者高2.3倍,嚴(yán)重肝損害有16例。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素增高以阿司匹林所致最多。嚴(yán)重的或致死性肝損傷以雙氯芬酸、舒林酸和保泰松較多。26整理ppt(3)皮膚過敏反應(yīng)

最常見的皮膚過敏反應(yīng)是非滲出性的斑皮疹,而且其發(fā)生率僅次于上消化道出血的不良反應(yīng),Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑,發(fā)生干服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸的患者。

酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會引起光敏反應(yīng),其機制未明。

27整理ppt6.妊娠期對孕婦或胎兒的不良反應(yīng)

NSAIDs被認(rèn)為是誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝的潛在因素,其機制如同Reye’s綜合征,均是阻斷了脂肪酸的氧化。妊娠期應(yīng)避免使用NSAIDs,可以降低妊娠婦女急性脂肪肝的發(fā)生率。孕婦服用阿司匹林導(dǎo)致產(chǎn)前、產(chǎn)后和分娩時出血,新生兒患出血性疾病也有報道。有研究證明,產(chǎn)前5d內(nèi)使用阿司匹林,產(chǎn)婦與新生兒異常出血的發(fā)生率會顯著提高。

28整理ppt

吲哚美辛可能會引起某些胎兒一過性的動脈導(dǎo)管收縮、短肢畸形與陰莖發(fā)育不全。另有研究認(rèn)為吲哚美辛可引起羊水過少,但停藥后可以逆轉(zhuǎn)。有報道稱,懷孕期間每天服用吲哚美辛150~400mg,持續(xù)1~2周,會導(dǎo)致新生兒腎功能衰竭,在幸存的患兒中,常出現(xiàn)出生體重偏輕和高鉀血癥。曾經(jīng)有妊娠期服用布洛芬、保泰松引起先天缺損的報道,但因果關(guān)系未能確定。萘普生可延長孕婦的產(chǎn)程,會導(dǎo)致子宮導(dǎo)管收縮、凝血功能障礙、腎功能減退和血膽紅素過多,繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動脈高壓。29整理ppt7.有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟學(xué)研究據(jù)估計,大約1%~2%的歐洲和美國人群每天使用NSAIDs,而一年中有7500萬美國人群服用NSAIDs。在所有的處方中,NSAIDs占4%,每年的費用為20億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計在內(nèi),總費用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個數(shù)字。很多研究顯示,長期服用NSAIDs給患者會帶來較大的毒性反應(yīng),也使相應(yīng)的費用成倍增加。在美國,用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。30整理ppt因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國的數(shù)據(jù)不盡相同,在比利時為3.6%,在英國為0.07%~0.41%,在美國為0.23%~10%。美國聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費用為2500萬美元,該費用占每年對終未期腎病患者總診療費用(6億美元)的4%。美國每年有200,000例由于胃腸道出血住院,其中50%與NSAIDs有關(guān),總費用在6億美元左右,這一數(shù)字相對保守,因為還未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價。31整理ppt1.嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證2.發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時應(yīng)及時停藥3.盡量避免和減少各種危險因素對用藥的影響4.老年人慎用NSAIDs5.合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型6.加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則32整理ppt1.嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證

在使用NSAIDs時應(yīng)當(dāng)對疾病作出正確診斷,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,以盡力防止NSAIDs的濫用。同時應(yīng)當(dāng)盡量避免不必要的大劑量和長期應(yīng)用,小劑量能解決的問題決不用大劑量,這樣可以最大限度地降低和避免NSAIDs不良反應(yīng)的產(chǎn)生。此外,還要應(yīng)當(dāng)避免重復(fù)用藥。二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則33整理ppt2.發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時應(yīng)及時停藥

在發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍或出血、腎損害等不良反應(yīng)時應(yīng)及時停藥,并積極治療并發(fā)癥。需長期應(yīng)用NSAIDs患者應(yīng)定期檢查血常規(guī)及大便潛血。在用NSAIDs治療前及治療期間應(yīng)定期檢查腎功能,一旦肌酐清除率下降應(yīng)立即停藥。在用NSAIDs治療期間應(yīng)戒煙、忌酒,同時不應(yīng)服用含咖啡因的飲料或酸性飲料。

34整理ppt對既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴(yán)重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉等應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。已經(jīng)在使用利尿藥、皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素等藥物治療的患者,應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。3.盡量避免和減少各種危險因素對用藥的影響35整理ppt4.老年人慎用NSAIDs在給老年人使用NSAIDs前,必須詳細(xì)了解其病史及用藥史,以便制定合理的用藥方案。在給老年人在用NSAIDs時,一般應(yīng)從小劑量開始,避免用藥過頻,以免因使用NSAIDs而出汗過多,體溫驟降而虛脫甚至休克,并且應(yīng)注意對胃粘膜的保護。36整理ppt5.合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型如布洛芬對上消化道的相對危險性比其他NSAIDs低50%,而吡羅昔康則比其他NSAIDs高50%,因此在某些場合可用布洛芬代替吡羅昔康。對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效,因此可用對乙酰氨基酚代替布洛芬。還有資料表明,腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損傷比常規(guī)制劑小,并且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規(guī)制劑類似,因此可用其腸溶制劑代替常規(guī)制劑。非乙?；孽ヮ悓G和血小板影響較小,比阿司匹林更安全,如雙水楊酸酯(salsalate)在胃中不分解,對胃刺激性也較小。37整理ppt6.加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥

在使用NSAIDs的同時加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護藥可減少NSAIDs對胃腸道的損害。據(jù)報道,奧美拉唑40mg,qd,共8周,可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達(dá)95%;雷尼替丁150mg,bid,其愈合率為53%。

米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保護作用,能減少托美丁等對十二指腸的損害。420例骨關(guān)節(jié)炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時加服米索前列醇100

g或20

g,qid,結(jié)果潰瘍發(fā)生率分別為5.6%和1.5%,而安慰劑組為21%。38整理ppt在598例骨關(guān)節(jié)炎患者的研究中,200例服用奧濕克(每片含雙氯芬酸50mg,米索前列醇200

g),200例服用吡洛昔康,198例服用萘普生,4周后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查,3組粘膜糜爛發(fā)生率分別為12%,31%和47%。但世界范圍的研究結(jié)果指出,服用米索前列醇200

g,qid,約9%~12%的患者可出現(xiàn)輕度至中度的能自愈的腹瀉。39整理ppt自1972年Vane等揭示NSAIDs是通過抑制COX而阻止AA合成炎癥介質(zhì)PG而發(fā)揮抗炎止痛的機制后,1991年Xie等又發(fā)現(xiàn)了COX的2種同功酶即COX-1和COX-2及其生理功能,從而解釋了NSAIDs在發(fā)揮治療作用時產(chǎn)生胃腸道及腎的不良反應(yīng)的原因。此后化學(xué)家們合成各種選擇性COX-2抑制劑,企圖在保持抗炎作用的同時盡量減少對胃腸道和腎臟的毒性。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅為抗炎治療開辟了新的途徑,而且對老年性癡呆和結(jié)腸癌也有潛在治療作用。三、新一代的選擇性COX-2抑制劑的安全性40整理ppt最近根據(jù)酶學(xué)或生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)等3項指標(biāo)，將COX抑制劑分成特異性COX-1抑制劑,非特異性COX抑制劑,傾向性COX-2抑制劑,特異性COX-2抑制劑,共4大類。傳統(tǒng)NSAIDs大多數(shù)為非特異性COX抑制劑;

尼美舒利和美羅昔康屬傾向性COX-2抑制劑;

賽來昔布(西樂葆,celecoxib)、羅非昔布(萬絡(luò),rofecoxib,Vioxx)和伐地昔布(伐地考昔,Valdecoxib)這三個為特異性COX-2抑制劑。

41整理ppt

美羅昔康是吡羅昔康的衍生物,它對COX-2的抑制強度為對COX-1抑制強度的3~77倍?？诜笪站徛?達(dá)峰時間為5~6h,消除t1/2為20h。大量研究表明,其胃腸道不良反應(yīng)均明顯低于吡羅昔康。

賽來昔布是美國西爾公司推出的世界上第一個特異性COX-2抑制劑,其對COX-2選擇性抑制強度為對COX-1抑制強度的375倍?？诜笱杆傥?達(dá)峰時間為3h,在體內(nèi)廣泛代謝,消除t1/2為11.2h。42整理ppt美國FDA關(guān)節(jié)炎顧問委員會已建議批準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對癥治療。目前世界范圍內(nèi)已用了14,000余例。賽來昔布100和200mg,bid,

對骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解明顯優(yōu)于安慰劑,其療效與萘普生500mg,bid相當(dāng)。

賽來昔布與其他NSAIDs及安慰劑比較4700例臨床試驗的結(jié)果表明,內(nèi)窺鏡報告胃腸毒性較低。在骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗中接受萘普生的患者潰瘍病發(fā)生率為25%,而用賽來昔布的患者其潰瘍病的發(fā)生率與安慰劑無明顯差異。在6個月的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗中,用賽來昔布潰瘍發(fā)生率為4%,雙氯芬酸為15%。43整理ppt由默沙東公司生產(chǎn)的羅非昔布是世界上第二個特異性COX-2抑制劑,其對COX-2選擇性抑制強度是抑制COX-1的800倍,因此,對COX-1幾無抑制作用。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)該類藥仍然有輕度的消化道不良反應(yīng),表現(xiàn)為惡心,腹瀉、消化不良等,此外過敏反應(yīng)也較常見,更重要的是其對腎臟的毒性反應(yīng)。近年來發(fā)現(xiàn)羅非昔布有心血管不良反應(yīng),有的專家主張,羅非昔布的劑量不應(yīng)超過12.5mg。還有的專家主張應(yīng)對病人進(jìn)行登記,使用羅非昔布6個月或1年后應(yīng)提醒病人。44整理ppt兒童使用羅非昔布的問題特別令人擔(dān)心,因為獲準(zhǔn)可用于治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒的COX-2抑制劑只有羅非昔布,而且只有羅非昔布有液體劑型。FDA的Graham認(rèn)為,羅非昔布的心血管不良反應(yīng)與劑量有關(guān),劑量越大,心血管不良反應(yīng)越嚴(yán)重;不良反應(yīng)出現(xiàn)較早,一般在開始用藥后30天內(nèi)。但這二個問題一直存在爭議。從1999年10月第一個COX-2抑制劑——塞來昔布開始上市到2000年4月,澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會已經(jīng)收到919份可疑的不良反應(yīng)報告,其中有9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重，而另一個COX-2抑制劑羅非昔布,有7例嚴(yán)重急性腎功能衰竭的報告,其中兩人死亡。45整理ppt近期研究發(fā)現(xiàn),COX-1基因缺失小鼠并不出現(xiàn)任何胃腸生理學(xué)異常,也無肉眼和顯微鏡下可見的胃損傷,而且,由吲哚美辛引導(dǎo)的胃病變比對照組輕,且發(fā)病率低。提示COX-1不是唯一產(chǎn)生保護性PG的酶。單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃黏膜病變。另外COX-2在胃腸道有生理性表達(dá),如人的腸粘膜和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的COX-2,對維持粘膜完整性發(fā)揮作用,在粘膜損傷時,COX-2高表達(dá),發(fā)揮對粘膜的保護機制及參與病變的修復(fù)過程。46整理ppt人的腎組織中生來有COX-1和COX-2的表達(dá),并對腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流和血壓及調(diào)節(jié)水、鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的NSAIDs由于抑制了炎癥中的COX-2而出現(xiàn)療效,以及抑制了胃和腎的COX-1而出現(xiàn)不良反應(yīng)的理論受到了極大的質(zhì)疑。相應(yīng)的和傳統(tǒng)的NSAIDs較COX-2抑制劑,在療效和不良反應(yīng)的優(yōu)劣,尚需長期臨床應(yīng)用,才能作出評價。47整理ppt2000年6月萬絡(luò)胃腸道安全性(VIGOR)研究顯示羅非昔布(萬絡(luò))可增加嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病危險。鑒于羅非昔布的嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)(羅非昔布組的心梗發(fā)病率0.5%,是萘普生組0.1%的5倍,卒中、靜脈血栓形成和高血壓發(fā)病危險亦顯著增高),從2004年9月30日默克公司在全球主動撤回羅非昔布(萬絡(luò))事件,到2004年12月17日FDA發(fā)表聲明要求暫停塞來昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤息肉的臨床試驗事件,以及近年來數(shù)項大規(guī)模前瞻性研究的結(jié)果,都使學(xué)者們對COX-2特異性抑制劑的風(fēng)險效益比提出了質(zhì)疑。48整理ppt然而,2005年2月18日,美國FDA的專家委員會投票表決,認(rèn)同塞來昔布和伐地昔布可以繼續(xù)在市場上銷售,羅非昔布也可以重新在美國市場上銷售;但歐盟、澳大利亞、新西蘭、德國等均聲明限制使用COX-2特異性抑制劑。這些起伏不定的變化不僅使臨床醫(yī)師們對CO