第九章-藥物相互作用-課件

第九章藥物相互作用第九章藥物相互作用1廣義的藥物相互作用指兩種或兩種以上藥物在體外產(chǎn)生的物理和化學(xué)變化，及在體內(nèi)由這些變化造成的藥理作用改變。

廣義的藥物相互作用2狹義的藥物相互作用指體內(nèi)藥物之間所產(chǎn)生的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變→藥物的藥理作用

↑或↓的現(xiàn)象。狹義的藥物相互作用3

1.藥劑學(xué)相互作用：指合用的藥物發(fā)生直接物理或化學(xué)反應(yīng)→藥物作用改變。

1.藥劑學(xué)相互作用：42.藥動(dòng)學(xué)相互作用：兩種藥物合用，一種藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程受到另一種藥物影響，使其在作用部位濃度↑或↓→藥效改變或產(chǎn)生ADR。

2.藥動(dòng)學(xué)相互作用：5

3.藥效學(xué)相互作用：兩種合用的藥物作用于同一受體或不同受體上產(chǎn)生相加、協(xié)同或拮抗效應(yīng)。3.藥效學(xué)相互作用：6藥動(dòng)學(xué)相互作用:單向相互作用:藥物A與藥物B聯(lián)合應(yīng)用，A使B的吸收、分布、代謝或消除起變化，而B對A無作用。

雙向相互作用:A作用于B的同時(shí)，B也對A有作用。以下式表示:

單向：A→B（↓或↑）雙向：A（↓或↑）

B（↓或↑）藥動(dòng)學(xué)相互作用:7藥動(dòng)學(xué)相互作用：①影響藥物吸收；②影響藥物血漿蛋白結(jié)合；③藥酶誘導(dǎo)；④藥酶抑制；⑤競爭排泌；⑥影響藥物重吸收等。藥動(dòng)學(xué)相互作用：8影響藥物吸收相互作用

口服給藥影響因素:(1)甲氧氯普胺→胃腸蠕動(dòng)↑→吸收↓→療效↓。(2)抗膽堿藥→胃腸蠕動(dòng)↓→藥物在吸收部位潴留時(shí)間↑→吸收↑，療效↑；

影響藥物吸收相互作用9(3)消化液及其pH改變硝酸甘油（含服）需唾液溶解和吸收?？鼓憠A藥→唾液分泌↓→吸收↓。(3)消化液及其pH改變10

弱酸藥在pH較低時(shí)吸收好，并用制酸藥則吸收↓?？鼓憠A藥、H2-R阻滯藥、奧美拉唑→胃酸分泌↓→弱酸藥吸收↓。

弱酸藥在pH較低時(shí)吸收好，并用11競爭血漿蛋白

1、藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物（D）+蛋白（P）→D－P，不能跨膜進(jìn)入組織,無活性。為可逆結(jié)合，D－P可釋出活性游離藥物。

D＋P←→D－P

競爭血漿蛋白12某些藥物蛋白結(jié)合率:保泰松98％巴比妥20％吲哚美辛90％磺胺二甲嘧啶30％華法林95％磺胺嘧啶45％甲苯磺丁脲95％

某些藥物蛋白結(jié)合率:13血漿白蛋白低下，藥物不能充分與蛋白結(jié)合或相互作用使結(jié)合率↓→游離型↑→組織分布↑→效應(yīng)↑。

血漿白蛋白低下，藥物不能充分與蛋白結(jié)合或相互作用使結(jié)合率↓→142、競爭血漿蛋白結(jié)合兩藥合用，結(jié)合力強(qiáng)的（D1）占據(jù)血漿蛋白→結(jié)合力弱的（D2）與血漿蛋白結(jié)合↓?；駾1使D2自結(jié)合物中置換→D2游離↑→效應(yīng)↑。競爭結(jié)合和置換表示：

D1＋D2＋P→D1－P＋D2D2－P＋D1→D1－P＋D22、競爭血漿蛋白結(jié)合15競爭結(jié)合發(fā)生在蛋白結(jié)合率高的藥物才有意義。甲苯磺丁脲蛋白合率為95％，游離型為5％。若結(jié)合率降為90％，游離型即為10％，增加1倍→藥效明顯↑?；前范奏奏?，結(jié)合率30％，游離型70％，結(jié)合率即使由30％降為15％，游離型增至85％，只增高約20％，藥效變化不大。

競爭結(jié)合發(fā)生在蛋白結(jié)合率高的藥物才16水合氯醛氯貝丁酯依他尼酸萘啶酸甲芬那酸吲哚美辛二氮嗪阿司匹林保泰松長效磺胺蛋白結(jié)合率高。與口服降糖藥、口服抗凝藥、抗腫瘤藥（如MTX）等合用→后者游離↑→意外。

水合氯醛氯貝丁酯17抑制藥物代謝酶作用

1、藥物代謝

藥物經(jīng)肝藥酶代謝，使藥物轉(zhuǎn)化為無活性或低活性代謝物。少數(shù)前體藥轉(zhuǎn)化為有活性物。

抑制藥物代謝酶作用182、酶抑藥物相互作用

肝藥酶抑制藥→其他藥代謝↓，消除↓，血藥濃度↑，藥效↑，易中毒。2、酶抑藥物相互作用193、肝藥酶抑制藥

別嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、右丙氧芬、地爾硫卓、乙醇（中毒時(shí)）、紅霉素、丙米嗪、異煙肼、酮康唑、美托洛爾、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕藥、羥保泰松、奮乃靜、保泰松、伯氨喹、普萘洛爾、奎尼丁、丙戊酸鈉、磺吡酮、磺胺藥、硫利達(dá)嗪、甲氧芐胺、維拉帕米等。

3、肝藥酶抑制藥204、誘導(dǎo)藥物代謝酶（酶促作用）肝藥酶誘導(dǎo)藥→其他藥代謝↑→效應(yīng)↓。酶促藥使前體藥轉(zhuǎn)化為活性物→效應(yīng)↑。4、誘導(dǎo)藥物代謝酶（酶促作用）21肝藥酶誘導(dǎo)藥：巴比妥類、卡馬西平、乙醇、氨魯米特、灰黃霉素、氨甲丙酯、苯妥英鈉、格魯米特、利福平等。

肝藥酶誘導(dǎo)藥：22

競爭排泌

1、腎排泄

許多藥物或其代謝物經(jīng)腎小球?yàn)V過,或經(jīng)腎小管分泌入原尿。原尿內(nèi)藥物一部分由腎小管重吸收入血，大部隨尿排出。

競爭排泌23

2、競爭排泌兩相同機(jī)制排泌藥聯(lián)用→排泌部位競爭。易排泌藥占了孔道，→不易排泌藥排出↓→效應(yīng)↑。

丙磺舒→青霉素、頭孢菌素類排泄↓→效應(yīng)↑；丙磺舒→甲氨蝶呤（MTX）排泄↓→毒性↑。

2、競爭排泌24

影響藥物重吸收

1、弱電解質(zhì)分子透膜重吸收進(jìn)入原尿藥，多數(shù)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收。被動(dòng)透膜與藥物分子電離狀態(tài)有關(guān)。離子態(tài)藥物脂溶性差,易被細(xì)胞膜吸附,不能透膜重吸收，分子態(tài)則能。影響藥物重吸收25

血漿pH7.4，相對穩(wěn)定。外來酸或堿進(jìn)入血液，血漿緩沖系統(tǒng)即加以調(diào)節(jié)。多余酸或堿可排泌進(jìn)入尿液而影響尿pH。某些食物也可影響尿pH值。

血漿pH7.4，相對穩(wěn)定。外來酸或堿進(jìn)入血液，血漿緩沖262、尿液pH對弱電解質(zhì)類藥重吸收影響

酸類藥在溶液中有下列平衡：HA←→H+＋A-H+對平衡起重要作用。pH低（H+多)，平衡向左移，其中弱酸分子↑而離子（鹽）↓。pH高（H+少），平衡向右移，弱酸多以鹽存在，而游離酸分子相對↓。2、尿液pH對弱電解質(zhì)類藥重吸收影響27弱堿在溶液中有如下平衡：BH←→B＋HBH←→H+＋B-BH為弱堿鹽（離子）；B為弱堿（分子）隨H+增多（pH↓）弱堿的離子態(tài)相應(yīng)↑，而H+↓（pH↑）則分子態(tài)相應(yīng)↑。

弱堿在溶液中有如下平衡：28弱電解質(zhì)類藥透膜取決于膜兩側(cè)體液pH差。當(dāng)尿液pH＞血液pH時(shí)：弱酸排出↑，弱堿重吸收↑而潴留。當(dāng)尿液pH＜血液pH時(shí)；弱堿加速排出，而弱酸潴留。

弱電解質(zhì)類藥透膜取決于膜兩293、應(yīng)用示例鹽酸、氯化銨是酸化尿液標(biāo)準(zhǔn)藥→尿液pH降為5左右→弱堿類藥排泄↑，弱酸類潴留。碳酸氫鈉使尿液pH上升至8左右→弱酸類藥排泄↑，弱堿類潴留。

3、應(yīng)用示例304掩蓋不良反應(yīng)(ADR)指當(dāng)使用某種藥物出現(xiàn)ADR，同用的其他藥掩蓋了ADR癥狀。掩蓋ADR給患者以虛假的自我良好感覺，而不減輕ADR嚴(yán)重性。

4掩蓋不良反應(yīng)(ADR)31掩蓋ADR實(shí)例：抗組胺藥可掩蓋氨基苷類引起的眩暈，而不減輕其耳毒性。掩蓋ADR可加重ADR危害性，

→嚴(yán)重后果。掩蓋ADR實(shí)例：32藥效學(xué)的相互作用

1.藥效學(xué)相互作用引起藥效變化作用性質(zhì)相同藥物聯(lián)用，效應(yīng)增強(qiáng)（相加、協(xié)同）；作用性質(zhì)相反藥物聯(lián)用，藥效減弱（拮抗）。

藥效學(xué)相互作用有:

相加協(xié)同拮抗

藥效學(xué)的相互作用33(1)相加

兩性質(zhì)相同藥聯(lián)用產(chǎn)生的效應(yīng)相等或接近兩藥單用效應(yīng)之和。設(shè)A、B藥效應(yīng)各為1，則：

A（1）＋B（1）≌2

(2)協(xié)同又稱增效。兩藥聯(lián)用的效應(yīng)超過兩者之和。表示為：

A（1）＋B（1）＞2(1)相加34(3)拮抗

兩藥聯(lián)用產(chǎn)生的效應(yīng)＜單用效應(yīng)。如A,B藥的效應(yīng)各為1，表示為：

A（1）＋B（1）＜

1(3)拮抗35藥效學(xué)相互作用：（1）與受體結(jié)合的競爭：阿托品拮抗M-R激動(dòng)劑；普萘洛爾拮抗β-R激動(dòng)劑；酚妥拉明拮抗α-R激動(dòng)劑；納絡(luò)酮拮抗嗎啡-R激動(dòng)劑。藥效學(xué)相互作用：36藥效學(xué)相互作用：（2）敏感化現(xiàn)象：一種藥可使組織或受體對另一藥物的敏感性↑,稱~。排鉀利尿藥→血鉀↓→心臟對強(qiáng)心苷敏化，易發(fā)心律失常。利血平或胍乙啶→腎上腺素-R發(fā)生類似去神經(jīng)超敏現(xiàn)象→去甲腎上腺素或腎上腺素升壓作用↑。藥效學(xué)相互作用：37藥效學(xué)相互作用：（3）神經(jīng)遞質(zhì)影響：單按氧化酶抑制劑（MAOI）如優(yōu)降寧+麻黃堿、間羥胺→去甲上腺素釋放↑→血壓↑，高血壓危象。MAOI+三環(huán)抗抑郁藥、左旋多巴→高血壓危象。藥效學(xué)相互作用：38藥效學(xué)相互作用：

（4）藥理效應(yīng)的協(xié)同：效應(yīng)相同兩藥合用，效應(yīng)可協(xié)同，應(yīng)減量，否則毒性↑。阿托品+氯丙嗪→膽堿能N功能低下中毒癥狀；氨基苷類+硫酸鎂→呼吸麻痹。

藥效學(xué)相互作用：39

藥效學(xué)不良反應(yīng)（1）雙異丙吡胺+β-R阻滯藥均有負(fù)性肌力﹑負(fù)性心率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，合用可致竇性心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯，甚至停搏。藥效學(xué)不良反應(yīng)40（2）紅霉素+阿司匹林均有耳毒性，單用不明顯。聯(lián)用易致耳鳴、聽力↓。氨基苷類+呋塞米→耳毒性↑。

（2）紅霉素+阿司匹林41（3）氯丙嗪+腎上腺素（Adr）：氯丙嗪→α-R阻滯→Adr升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓。氯丙嗪中毒致血壓過低，誤用Adr搶救→血壓劇降。

（3）氯丙嗪+腎上腺素（Adr）：42（4）氯丙嗪+安坦：氯丙嗪→錐體外系反應(yīng)。安坦有中樞抗膽堿作用→該反應(yīng)↓。氯丙嗪也具抗膽堿作用。聯(lián)用→外周抗膽堿作用↑，其他副作用↑。（4）氯丙嗪+安坦：43（5）降糖藥→低血糖→心悸、出汗。普萘洛爾可掩蓋這些反應(yīng)。降糖藥應(yīng)避免與普萘洛爾聯(lián)用。因β-R阻斷藥→肝糖原分解↓→低血糖加重。因阻斷心臟β1-R而無心悸反應(yīng)。

（5）降糖藥→低血糖→心悸、出汗。44

嚴(yán)重的不良藥物相互作用第九章-藥物相互作用-課件45藥物相互作用所致嚴(yán)重ADR高血壓危象嚴(yán)重低血壓反應(yīng)心律失常出血呼吸麻痹低血糖反應(yīng)嚴(yán)重骨髓抑制聽力反應(yīng)藥物相互作用所致嚴(yán)重ADR高血壓危象46高血壓危象單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧）與擬腎上腺素藥、多巴胺、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用→高血壓危象。高血壓危象單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧）與擬腎上腺素藥、多巴胺、47嚴(yán)重低血壓反應(yīng)氯丙嗪+氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸→嚴(yán)重低血壓。普萘洛爾+氯丙嗪或哌唑嗪，降壓明顯↑。嚴(yán)重低血壓反應(yīng)氯丙嗪+氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸→嚴(yán)重低血48心律失常強(qiáng)心苷+排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平→心律失常?？岫?氯丙嗪→室性心動(dòng)過速。維拉帕米+β-R阻斷藥→心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰、甚至心臟停搏。心律失常強(qiáng)心苷+排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平→心律失常。49出血香豆素類與消膽胺、氨基苷類、阿司匹林、西米替丁等合用→出血。肝素+阿司匹林、雙嘧達(dá)莫→出血。肝素+利尿酸→胃腸道出血。出血香豆素類與消膽胺、氨基苷類、阿司匹林、西米替50呼吸麻痹氨基苷類+全麻藥、普魯卡因、琥珀膽堿、硫酸鎂→呼吸麻痹。利多卡因+琥珀膽堿→呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶，與琥珀膽堿合用→呼吸麻痹。呼吸麻痹氨基苷類+全麻藥、普魯卡因、琥珀膽堿、硫酸鎂→呼吸麻51低血糖反應(yīng)降糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，后者可將降糖藥置換→降糖作用↑→低血糖。氯霉素、保泰松→肝藥酶抑制→甲苯磺丁脲代謝↓→降糖作用↑→低血糖。降糖藥不宜與普萘洛爾合用，因后者可加重低血糖反應(yīng)，并掩蓋低血糖先兆征象。低血糖反應(yīng)降糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰52嚴(yán)重骨髓抑制甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對骨髓抑制↑→全血細(xì)胞↓。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如合用，必須減量。嚴(yán)重骨髓抑制甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可53聽力反應(yīng)依他尼酸、呋塞米+氨基苷類→聽神經(jīng)損害相加，耳聾↑。氨基苷類+抗組胺藥，后者可掩蓋前者所致耳鳴，不易及時(shí)發(fā)覺，后果嚴(yán)重。聽力反應(yīng)依他尼酸、呋塞米+氨基苷類→聽神經(jīng)損害相加，耳聾↑54下列病人易發(fā)不良相互作用老年病人；服用多種藥物者；肝腎病者；患急性病如貧血、哮喘、心衰、肺炎等；下列病人易發(fā)不良相互作用老年病人；55病情不穩(wěn)定如心律失常、糖尿病、癲癇；需長期用藥者，如阿狄森病、臟器移植；服用幾個(gè)醫(yī)生處方藥物的。病情不穩(wěn)定如心律失常、糖尿病、癲癇；56醫(yī)師開方時(shí)應(yīng)遵循的原則能用一種藥物就不要用兩種藥物醫(yī)師開方時(shí)應(yīng)遵循的原則能用一種藥物就不要用兩種藥物57

有益的相互作用第九章-藥物相互作用-課件58有益相互作用

聯(lián)合用藥治療作用↑或副作用↓。（1）多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）→左旋多巴在外周脫羧↓。兩者合用→左旋多巴進(jìn)入中樞↑,療效↑，外周ADR↓。有益相互作用59

（2）甲氧芐啶（TMP）使磺胺增效。

（3）阿托品+嗎啡→嗎啡S-M痙攣?zhàn)饔谩?鎮(zhèn)痛↑。

60食物與藥物相互作用食物與藥物相互作用61

一、乙醇對藥物影㈠影響藥物吸收飲酒→煙酸、VitB、地高辛吸收↓。飲酒→胃粘膜血流↓→藥物吸收↓。乙醇→緩釋劑溶解↑→藥效↑或中毒。一、乙醇對藥物影62

㈡影響藥物代謝酶

⒈誘導(dǎo)肝藥酶：飲酒初期→肝藥酶活性↑→苯巴比妥、華法林等代謝↑→藥效↓。丙咪嗪等三環(huán)抗憂郁藥在肝脫甲基起作用。乙醇誘導(dǎo)肝藥酶→代謝產(chǎn)物↑→ADR↑。㈡影響藥物代謝酶63

㈡影響藥物代謝酶乙醇→胰島素和口服降糖藥作用↑。原因：乙醇使肝中氧化型輔酶↓→糖原異生↓。糖尿病使用降糖藥同時(shí)飲酒→嚴(yán)重低血糖,甚至死亡。㈡影響藥物代謝酶64

⒉抑制藥物代謝酶：(1)長期大量飲酒，→肝硬化，肝藥酶↓。藥物消除↓，血藥濃度↑。大量飲酒同時(shí)服巴比妥類→急性中毒而猝死。⒉抑制藥物代謝酶：65

(2)乙醇抑制非微粒體酶系而影響藥物作用。如:醇脫氫酶醛脫氫酶單胺氧化酶等。

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(3)乙醇在肝經(jīng)醇脫氫酶→乙醛，再經(jīng)醛脫氫酶→乙酸→CO2+H2O。甲硝唑、氯磺丙脲、氯霉素、氯丙嗪、華法林、硝酸甘油、苯海拉明等抑制醛脫氫酶→乙醛蓄積→呼吸困難、惡心、嘔吐、頭疼、頭暈、面潮紅、腹痛腹瀉。上藥+飲酒→乙醛中毒。

67⒊影響藥效：乙醇+硝酸甘油、氨茶堿、酚妥拉明→血管舒張↑→血壓↓。乙醇+阿司匹林、消炎痛→潰瘍↑。乙醇+撲熱息痛→肝壞死，腎衰。乙醇+水合氯醛→醇合氯醛→死亡。安眠藥+乙醇→昏迷，死亡。⒊影響藥效：68

二、茶對藥物影響(茶含鞣酸)(1)鞣酸+鐵、鈣、鈷、鉍→吸收↓。(2)鞣酸+大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類→吸收↓。(3)鞣酸+胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶→活性↓。(4)鞣酸+生物堿、苷類→吸收↓。(5)茶堿→中樞興奮→地西泮等安眠作用↓。二、茶對藥物影響(茶含鞣酸)69

三、吸煙對藥物作用影響(1)吸煙→外周血管收縮→藥物吸收↓。(2)煙中3，4-苯并芘、3-甲氯膽蒽→肝藥酶誘導(dǎo)→藥物代謝↑→作用↓。(3)吸煙→血VitC低30%。(4)女吸煙者用雌激素類避孕藥，易發(fā)心肌梗死。(5)吸煙→鎮(zhèn)痛和局麻藥作用↓。三、吸煙對藥物作用影響70

中藥配伍禁忌

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十八反本