肺癌分子靶向治療的研究進展

肺癌分子靶向治療的研究進展

21世紀(jì)以來，以與腫瘤發(fā)育和發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動基因為目標(biāo)，開發(fā)新藥物，開展有精確、個性化的分子精準(zhǔn)治療，改善患者預(yù)后，成為腫瘤研究的熱點。目前對于非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),除了傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類之外,同樣可以根據(jù)各種分子標(biāo)記物表達的不同,進行分子表型分類,并以這些分子標(biāo)記物為靶點,進行有針對性的個體化分子靶向治療。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入,基于分子標(biāo)記物的研究已經(jīng)不單局限于實驗室,在晚期NSCLC患者的臨床治療上同樣取得了顯著的進展。在理想狀態(tài)下,所有NSCLC患者都應(yīng)該在治療前進行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測,在充分了解患者腫瘤分子表達特征的情況下實施有針對性的治療,提高治療效果。新型化療藥物、抗血管新生藥物以及腫瘤治療性疫苗在晚期NSCLC患者的治療前景也同樣令人鼓舞。隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善,基于患者臨床特點及分子分型的個體化治療將成為晚期NSCLC治療的新趨勢。1在分子化合物的指導(dǎo)下，靶點藥物的治療1.1pi鞣子基因回顧NSCLC分子靶向個體化治療的發(fā)展歷史,表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因是目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的一個分子靶點。目前,以EGFR為靶點的治療應(yīng)用于晚期NSCLC治療的各個階段。1.1.1egfr-tki治療IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJGSG002,OPTIMAL,EURTAC及LUX-Lung3等的研究結(jié)果顯示,EGFR突變陽性患者在一線治療時采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼的療效要明顯好于傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療。EGFR-TKI與傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的中位無進展生存期(PFS)分別為9.2~13.1個月和4.6~6.9個月,接受EGFR-TKI治療患者PFS明顯延長。但是,EGFR-TKI與傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療相比患者總生存期(OS)并沒有明顯差別,而OS缺乏統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的原因可能在于化療組后續(xù)有較高比例的患者交叉接受EG-FR-TKI治療。但是由于EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面具有的顯著性優(yōu)勢提示EGFR-TKI應(yīng)當(dāng)成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。晚期NSCLC患者一線治療時,首先要檢測EGFR基因的突變狀態(tài),用以指導(dǎo)治療的選擇。2011年晚期NSCLC治療的一個重要進展是國產(chǎn)新藥埃克替尼的上市。?？颂婺崾蔷哂型耆灾髦R產(chǎn)權(quán)的一類新藥,是全球上市的第3個EGFR-TKI。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院作為組長單位,組織全國27家單位開展了一項?？颂婺岷图翘婺岬念^對頭比較的III期臨床研究,針對NSCLC一線或二線治療失敗的患者,進行隨機、雙盲、平行對照的前瞻多中心臨床試驗,以評價?？颂婺岷图翘婺嶂委熗砥贜SCLC的療效和安全性,其研究結(jié)果已分別在2011年和2012年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO)和2011年第14屆世界肺癌大會(WorldConferenceonLungCancer,WCLC)上報告。研究結(jié)果顯示,?？颂婺峤M和吉非替尼組患者的客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)、疾病控制率和無進展生存期(PFS)相當(dāng)。與吉非替尼組相比,埃克替尼組患者的中位PFS從102d延長到137d,延長了35d(34.3%;HR=0.835,95%CI為0.667~1.046);?？颂婺峤M和吉非替尼組患者的中位疾病進展時間(timetoprogression,TTP)分別為154和109d,埃克替尼組顯著高于吉非替尼組(P=0.0424)。此外,今年ASCO更新的結(jié)果顯示,埃克替尼組和吉非替尼組患者的中位生存期(overallsurvival,OS)分別為13.3和13.9個月(HR=0.90;95%CI為0.79~1.02;P=0.109)。試驗中還對能收集到肺癌組織標(biāo)本的患者進行EGFR基因突變狀態(tài)檢測,結(jié)果顯示,EGFR總體突變率為51%(68/134)。其中EGFR突變型和野生型患者的ORR分別為57%和4.5%,中位PFS分別為6.2和2.3個月,中位OS分別為20.5和7.7個月,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)。該研究結(jié)果提示,NSCLC二線以后的治療也應(yīng)該檢測EGFR基因突變狀態(tài),并據(jù)此選擇EGFR-TKI治療或者化療,這將是今后EGFR基因突變狀態(tài)檢測的必然發(fā)展方向。1.1.3egfr突變患者pfs的臨床意義對于EGFR-TKI一線傳統(tǒng)化療后維持治療的探索,比較有代表性的是SATURN試驗和INFORM試驗,但是由于受到歷史的局限性,沒有選擇EGFR突變患者作為入組的先決條件,雖然進行了EGFR基因突變狀態(tài)與臨床療效關(guān)系的回顧性分析,也證實了EGFR突變患者EGFR-TKI維持治療后的PFS延長,但遺憾的是患者例數(shù)太少,循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級別不高。到目前為止,還沒有EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKI進行維持治療的前瞻性臨床研究。1.1.4現(xiàn)在的問題1.2耐藥機制的不清EGFR-TKI耐藥分為兩種情況:一是原發(fā)性耐藥,指使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益;二是獲得性耐藥,指接受EGFR-TKI治療有效后又疾病進展。有關(guān)EGFR-TKI獲得性耐藥的機制,目前了解較多的是T790M突變、MET擴增和IGF-R1的過度表達。盡管如此,大約50%患者的耐藥機制目前仍不清楚。針對已知耐藥機制的患者采取不同的治療策略,如針對T790M研發(fā)的不可逆EGFR-TKI(包括BIBW2992和PF299804)、針對MET激活機制的cMET-TKI(XL880,XL184)、針對MET的單克隆抗體(Metmab)和針對IGFR通路的藥物(如Figitumumab,MK0646和AMG479),這些藥物目前仍處于研究階段,其他耐藥機制仍需要進一步探索。EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者EGFR-TKI一線治療獲益后進展是否在進行化療的同時繼續(xù)EGFR-TKI治療一直是人們關(guān)心的問題,阿斯利康公司即將開展的IMPRESS研究將回答這一問題。1.3segfr-tki治療非小細胞肺癌的療效分離1.4hregf-p64k/處理通過阻斷表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)與EGFR的結(jié)合,來抑制EGFR的活性也是一種有效的治療策略。北京百泰生物藥業(yè)有限公司與古巴共同研發(fā)的重組人表皮生長因子偶聯(lián)疫苗(CIMAVAX-EGF)是一種化學(xué)偶聯(lián)的多肽類疫苗,由重組人EGF(recombinanthumanepidermalgrowthfactor,rhEGF)和重組流腦菌外膜P64k蛋白(recombinantP64k,rP64k)經(jīng)戊二醛化學(xué)偶聯(lián)而成。EGF疫苗免疫患者使其產(chǎn)生抗人EGF抗體。該抗體與體內(nèi)EGF特異性結(jié)合,降低了患者體內(nèi)活性EGF的含量,使得EGF/EGFR信號通路的活性降低,從而抑制腫瘤細胞增殖,最終達到治療癌癥的目的。動物實驗及臨床研究表明,hrEGF-p64K/Mont對EGFR過表達的肺癌、頭頸癌、卵巢癌等具有較好的療效,尤其是對NSCLC患者療效顯著。在古巴、英國、加拿大和馬來西亞等國家,已經(jīng)有超過500例Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者加入了hrEGF-p64K/Mont疫苗的I~III期臨床研究,驗證了hrEGF-p64K/Mont疫苗的有效性和安全性。其中II期臨床研究由于病例數(shù)較少(每組各37例),雖然兩組間中位生存時間未見具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性差異,但是接受疫苗治療組的中位生存時間較對照組延長近1.2個月,顯示出良好的生存獲益趨勢。患者血清中EGF水平和抗EGF抗體滴度間存在反比關(guān)系。抗EGF抗體結(jié)合血液中的EGF導(dǎo)致EGF濃度降低,使其無法與EGFR結(jié)合,阻斷了這種結(jié)合導(dǎo)致的EGFR信號傳導(dǎo)通路的激活和對腫瘤細胞增殖的刺激作用。III期臨床試驗中期分析結(jié)果顯示,意向性人群接種疫苗的患者中位生存時間為11.8個月,對照組為8.57個月,獲得了3.23個月的生存延長。2008年以來,hrEGF-p64K/Mont疫苗先后在古巴、秘魯被批準(zhǔn)上市,在巴西、阿根廷等國家也已經(jīng)遞交了上市申請。目前正在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進行hrEGF-p64K/Mont疫苗治療晚期NSCLC患者的I期注冊臨床試驗,目前患者入組即將結(jié)束,進展順利,結(jié)果值得期待。1.5eml4-alk陽性晚期nsclc的臨床療效和生存影響克唑替尼(crizotinib)的研發(fā)在NSCLC領(lǐng)域為繼EGFR-TKI之后又一具有里程碑意義的大事。2011年克唑替尼被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,用于治療棘皮動物微管結(jié)合蛋白4(echinodermmicrotubuleassociatedprotein-like4,EML4)與間變淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因(EML4-ALK)表達的晚期NSCLC患者。克唑替尼是2005年合成的cMET和ALK強效抑制劑;2006年,人們發(fā)現(xiàn)克唑替尼對EML4-ALK融合基因表達的腫瘤細胞具有抑制作用,并開始I期臨床試驗;2007年,在小鼠模型中的研究顯示,EML4-ALK是肺癌的致瘤基因;2008年,首次在EML4-ALK陽性的腫瘤患者中觀察到克唑替尼的臨床療效;2009年,將I期臨床試驗患者的入選標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為EML4-ALK陽性的晚期NSCLC患者,并首次報道了克唑替尼治療EML4-ALK陽性的晚期NSCLC的結(jié)果。結(jié)果顯示,ORR為57%,治療8個周期時的臨床獲益率為87%,6個月的PFS為72%?；颊卟涣挤磻?yīng)較輕,主要為惡心、腹瀉、嘔吐和視覺障礙。2011年ASCO年會報道了crizotinib相比歷史數(shù)據(jù)對ALK陽性晚期NSCLC患者的生存影響的研究結(jié)果。研究納入Ⅰ期試驗入組的82例ALK陽性患者,對照組是37例未經(jīng)crizotinib治療的ALK陽性患者(ALK陽性對照)和253例ALK陰性/EGFR陰性患者(ALK陰性對照)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)crizotinib治療的ALK陽性患者的1年、2年生存率分別為77%和64%。未經(jīng)crizotinib治療的ALK陽性患者的1年、2年生存率分別為73%和33%。接受crizotinib二線/三線治療的32例患者的生存率顯著高于24例ALK陽性對照組患者和123例ALK陰性對照組患者:1年生存率分別為71%,46%和49%,2年生存率分別為61%,9%和33%。證實了ALK重排不是晚期NSCLC患者的有利預(yù)后因素,但crizotinib可能延長ALK陽性NSCLC患者的OS。I期臨床試驗的極佳結(jié)果使得克唑替尼直接進入III期臨床試驗。而從2007年發(fā)現(xiàn)EML4-ALK是NSCLC的驅(qū)動基因,到2011年克唑替尼在美國上市,也僅用了4年時間。值得注意的是,中國的幾家醫(yī)院和患者參加了A8081005,A8081007和A8081014等幾項克唑替尼的關(guān)鍵性臨床試驗。到目前為止,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在中國所有參加試驗的單位中貢獻了最多的病例,積累了臨床經(jīng)驗。美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)2012年NSCLC臨床指南推薦,晚期NSCLC患者在開始治療前應(yīng)常規(guī)進行EML4-ALK檢測,并建議陽性患者首先接受克唑替尼治療?？诉蛱婺岵粌H是繼EGFR-TKI之后NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個重要的里程碑,同時也更新了分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究的觀念,使藥物臨床研發(fā)的早期就能夠鎖定特殊的優(yōu)勢人群,縮短了臨床研發(fā)的寶貴時間。從2007年發(fā)現(xiàn)EML4-ALK是NSCLC的驅(qū)動基因,到2011年克唑替尼在美國上市,僅用了4年時間。1.6基因融合抑制劑除EGFR突變、EML4-ALK融合、KRAS突變之外,在NSCLC中還存在其他基因的突變、轉(zhuǎn)位或融合,包括BRAF,cMET,PI3KCA,MEK1,AKT1和人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)等,基于這些靶點的治療藥物也正在研發(fā)之中。2替吉奧耐藥期臨床研究替吉奧(S-1)是由5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀制造的三藥復(fù)方制劑,在我國已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。目前已有的研究結(jié)果顯示,替吉奧在晚期NSCLC也有較好的療效,II期臨床研究顯示替吉奧單藥治療晚期NSCLC的有效率為12.5%~22.0%,替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的有效率可達67.9%,并且耐受性很好。目前在日本正在開展2項替吉奧治療晚期NSCLC的III期臨床研究,分別是S-1聯(lián)合順鉑對比多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療NSCLC的III期臨床試驗(CATS)以及比較S-1與多西他賽治療既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)化療方案治療的NSCLC的隨機臨床試驗(EAST研究)。其中CATS研究結(jié)果已經(jīng)在今年的ASCO年會上發(fā)表,結(jié)果顯示S-1聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑相比,無論是OS還是PFS,二者均無顯著性差異。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭組織的以多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療為對照、驗證替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療初治的晚期NSCLC患者的療效和安全性的多中心隨機開放平行對照的中國注冊試驗正在進行中,目前患者入組即將結(jié)束,中國亞組EAST研究也即將啟動。替吉奧在中國晚期NSCLC患者中的療效值得期待,有望成為晚期NSCLC一線和二線治療新的選擇。3合作聯(lián)合恩度或制劑血管內(nèi)皮抑素是針對新生血管內(nèi)皮細胞的藥物,無論腫瘤細胞分泌多少種生長因子,最終都要作用于內(nèi)皮細胞發(fā)揮作用,因此這類藥物能夠阻斷多種生長因子誘導(dǎo)的血管生成,具有廣譜性的特點。山東先聲麥得津生物制藥有限公司研制的恩度是世界上首個血管內(nèi)皮抑制素類抗癌新藥。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院組織國內(nèi)24家單位進行的一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床試驗中,比較了順鉑/長春瑞濱聯(lián)合恩度或安慰劑治療晚期NSCLC的療效和安全性。結(jié)果顯示,聯(lián)合恩度組中位生存期為400d,安慰劑組為278d,聯(lián)合恩度組有著明顯的生存優(yōu)勢。在恩度IV期臨床試驗中,TTP達7.37個月,中位生存期(meansurvivaltime,MST)達17.57個月。恩度已于2005年9月12日在中國批準(zhǔn)上市。但恩度在臨床應(yīng)用方面仍然存在一些問題:第一,每周期連續(xù)14d給藥,影響了治療的依從性;第二,缺乏維持治療的數(shù)據(jù),因此需要新的臨床試驗來解決和回答上述問題。江蘇吳中醫(yī)藥研制的聚乙二醇重組人血管內(nèi)皮抑制素(M2ES)是在血管內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)上加了一個聚乙二醇(PEG)分子,可以延長半衰期,達到長效的效果。目前,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的聚乙二醇重組人血管內(nèi)皮抑制素(M2ES)或安慰劑聯(lián)合紫杉醇/卡鉑在晚期NSCLC患者中的雙盲、隨機、對照II期臨床試驗正在進行中。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的隨機、雙盲、多中心評價重組人血管內(nèi)皮抑素注射液聯(lián)合長春瑞濱和順鉑(NP)對照安慰劑聯(lián)合NP治療初治的晚期NSCLC患者療效和安全性的Ⅲ期臨床研究,對未進展的患者進行了試驗藥或安慰劑的維持治療。重組血管內(nèi)皮抑素維持治療的結(jié)果值得期待,長效內(nèi)皮抑素有望解決恩度頻繁給藥的不便。4我國nsclc患者與西方國家患者臨床特征的比較大樣本、多中心、前瞻性的臨床分子流行病學(xué)研究,對于全面了解、準(zhǔn)確把握我國NSCLC患者與西方國家患者在遺傳背景和分子表達產(chǎn)物的差異,制定符合我國患者臨床特征的診治策略非常重要。4.1egfr突變檢測2010年7月,在英國阿斯利康公司支持下,啟動了一項亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學(xué)研究(PIONEER),旨在了解亞洲晚期肺腺癌患者EGFR基因的突變情況。亞洲的7個國家和地區(qū)參加了這項研究,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院作為中國大陸的牽頭單位組織全國17家醫(yī)院參加了該項研究。全組的研究結(jié)果已經(jīng)在今年的ASCO年會上發(fā)表,中國大陸亞組的結(jié)果也將在今年的歐洲臨床腫瘤學(xué)會(ESMO)會議上發(fā)表。在全部的1450例患者檢測樣本中,中國大陸貢獻了741例患者,占51.1%。全組患者和中國亞組患者的EGFR突變率分別為51.4%和50.2%,表明亞裔患者EGFR突變率明顯高于文獻報告的高加索人,意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者可以接受EGFR-TKI治療。同樣重要的是,對于亞裔的男性和吸煙患者,EGFR突變率仍然要遠高于高加索人群,因此對于所有的亞裔患者均應(yīng)做EGFR突變檢測。該研究還探討了不同取材方式來源的樣本檢測的有效性,這將為提高檢測率提供幫助。4.2egfr基因突變與病理組織學(xué)從目前的研究結(jié)果看,EML4-ALK的陽性率明顯低于EGFR基因突變的發(fā)生率,因此有必要進行相關(guān)研究,以明確中國患者的發(fā)生率及其與病理組織學(xué)類型和EGFR等其他分子靶點的關(guān)系,以便于臨床上有的放矢地選擇治療患者。4.3雙突變相關(guān)基因的擴增2011年ASCO年會上報告了美國國家癌癥研究所(NCI)資助的肺癌突變檢測研究的結(jié)果。計劃入組1000例晚期肺腺癌患者,檢測10個肺腺癌驅(qū)動基因,包括K-ras,EGFR,EML4-ALK,BRAF,HER-2,PIK3CA,NRAS,MEK1,AKT1基因的突變和MET基因的擴增,全組患者的突變率為54%(280/516),由高到低依次為K-ras(22%),EGFR(17%),EML4-ALK(7%)、雙突變(3%)、BRAF(2%)。盡管如此,仍有相當(dāng)部分患者的驅(qū)動基因仍需要探索,這是未來肺癌轉(zhuǎn)化性研究的熱點。即將啟動的我國“十二·五”科技支撐計劃也將資助開展針對我國肺癌患者的轉(zhuǎn)化性研究,了解中國肺癌患者驅(qū)動基因的分布情況。4.4nsclc的藥物靶點2012年ASCO年會上報道了肺鱗癌潛在的治療靶點,目前已確定了63%的肺鱗癌中可能存在的治療靶點,由高到低依次為FGFR1擴增(25%),PTEN突變(17%),PTEN缺失(8%),KRAS突變(2%)等。這些靶點需要在臨床前研究中進一步被驗證,目前計劃開展或正在進行FGFR1/2,PIK3CA等抑制劑的研究。與其他類型惡性腫瘤的治療一樣,NSCLC的治療也將進入個體化治療的時代。而隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善也將更大程度上加速我國NSCLC個體化治療的進程。相信通過大家共同努力,一定會使我國NSCLC患者從個體化治療中取得更多獲益。1.1.2egfr-tki治療ISEL及BR21的研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,EGFR-TKI可明