炎癥性腸病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

炎癥性腸病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

炎癥性腸病是胃腸疾病的特征，其特點(diǎn)是反復(fù)感染性免疫激活。炎癥性腸病包括兩種類型的潰瘍性胃炎和克羅恩病。這是世界上影響人類健康的問(wèn)題之一。在歐洲和美國(guó)，沒(méi)有關(guān)于普通人的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。zhangyao等人的研究結(jié)果表明，炎癥性腸病在中國(guó)也有很高的發(fā)病率。1623年和1852年，首次報(bào)告了克羅恩病和潰瘍性腸炎，但到目前為止，還沒(méi)有完全明確炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制和原因?，F(xiàn)在，最受認(rèn)可的假設(shè)是，炎癥性腸病是由多因素引起的，如基因或環(huán)境因素引起的免疫異常、腸菌群功能障礙、氧化應(yīng)激效應(yīng)和腸粘膜屏障缺損。其中，免疫因素被認(rèn)為是炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)非常重要的因素之一。在這項(xiàng)工作中，我們簡(jiǎn)要介紹了炎癥性腸病的免疫啟動(dòng)機(jī)制。1噬細(xì)胞相關(guān)th1和4.2反應(yīng)當(dāng)腸道黏膜上皮屏障遭到破壞時(shí),腸組織暴露于大量抗原中,從而誘發(fā)免疫反應(yīng),這些反應(yīng)與免疫細(xì)胞息息相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者的腸固有膜內(nèi)有大量的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn).巨噬細(xì)胞不僅參與非特異性免疫防御,而且是特異性免疫應(yīng)答中一類關(guān)鍵細(xì)胞,通過(guò)它的表面主要膜分子廣泛參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)作用.活動(dòng)性炎癥性腸病患者腸黏膜巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加,且表型與正常黏膜的不同,腸道巨噬細(xì)胞可通過(guò)經(jīng)典途徑和選擇途徑被激活,從而產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì),如IL-1,IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α等.經(jīng)典的激活途徑就是單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞在微生物產(chǎn)物(如脂多糖)及T細(xì)胞分泌的γ干擾素(IFN-γ)作用下被激活,形成M1型巨噬細(xì)胞.而巨噬細(xì)胞可通過(guò)選擇途徑被細(xì)胞因子IL-4和IL-3激活,形成M2型巨噬細(xì)胞.在克羅恩病患者體內(nèi),巨噬細(xì)胞主要通過(guò)經(jīng)典途徑被激活,參與IFN-γ高表達(dá)的Th1型反應(yīng).在潰瘍性結(jié)腸炎患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的激活途徑還不是很明確,但在炎癥黏膜上發(fā)現(xiàn)了IL-4表達(dá)增高的Th2反應(yīng).臨床研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)直腸組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)比正常人結(jié)直腸組織中多,而且隨著病情加重而增加.Wang等通過(guò)改良氧化偶氮甲燒/葡聚糖硫酸鈉(AOM/DSS)聯(lián)合化學(xué)誘導(dǎo)的方法,建立了小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癌變模型,采用流式細(xì)胞學(xué)、免疫組織化學(xué)、實(shí)時(shí)定量PCR等方法進(jìn)行了研究,結(jié)果表明結(jié)直腸黏膜中CD68+巨噬細(xì)胞表達(dá)在癌變過(guò)程中顯著增加,M1/M2亞群也在癌變過(guò)程中出現(xiàn)顯著性動(dòng)態(tài)改變.樹突狀細(xì)胞是目前所知道的功能最強(qiáng)且唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞,腸內(nèi)的樹突狀細(xì)胞控制著腸道的免疫耐受,決定著免疫反應(yīng)的性質(zhì)和種類.樹突狀細(xì)胞功能障礙促使腸炎發(fā)展的機(jī)制可分為如下3類:1)通過(guò)啟動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答來(lái)抵抗腸道菌群;2)在炎癥性黏膜上維持T細(xì)胞反應(yīng)性;3)作為效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子.曾敬清等通過(guò)分組實(shí)驗(yàn)證實(shí)了炎癥性腸病患兒腸黏膜組織中的樹突狀細(xì)胞表型分子樹突狀細(xì)胞-SIGN表達(dá)增強(qiáng),這種表達(dá)于樹突狀細(xì)胞的C型凝集素可介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞參與炎癥性腸病的正負(fù)免疫調(diào)節(jié),它的增強(qiáng)提示樹突狀細(xì)胞與炎癥性腸病的關(guān)系.肥大細(xì)胞是存在于黏膜和結(jié)締組織的固有免疫細(xì)胞,它是參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞.許多證據(jù)證明肥大細(xì)胞與炎癥性腸病的發(fā)病有關(guān),活動(dòng)性炎癥性腸病腸道黏膜肥大細(xì)胞明顯增多,尤其是空、回腸及結(jié)腸.當(dāng)肥大細(xì)胞被激活后會(huì)釋放如TNF-α等大量細(xì)胞因子,同時(shí)產(chǎn)生如血小板活化因子(PAF)、肝素等生物活性物質(zhì)來(lái)介導(dǎo)腸道慢性炎癥反應(yīng).2tnf-細(xì)胞因子是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的、具有多種生物學(xué)功能的小分子多肽或糖蛋白,它在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用.細(xì)胞因子具有炎癥介導(dǎo)活性和免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子與炎癥性腸病有關(guān),如IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α等,它們大多數(shù)由T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生.近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),多種細(xì)胞因子在炎癥性腸病形成與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞間相互作用的功能,并可能與炎癥性腸病嚴(yán)重程度相關(guān).TNF-α,IL-17,IFN-γ等細(xì)胞因子及趨化因子等均可對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié).Liu等研究發(fā)現(xiàn),TNF-α是由巨噬細(xì)胞在炎癥第一階段釋放的,它在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的炎癥性腸病模型中起著重要作用.TNF-α是直接影響腸上皮組織的最重要的促炎癥性細(xì)胞因子之一,IL-1β和IL-6也是炎癥性腸病進(jìn)程中的主要介質(zhì),過(guò)多的TNF-α分泌會(huì)導(dǎo)致腸上皮屏障的損傷及上皮細(xì)胞凋亡,并且引發(fā)結(jié)腸上皮細(xì)胞趨化因子的分泌.在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸毒性脆弱類桿菌(ETBF)在腸道定植會(huì)誘發(fā)結(jié)腸炎癥及結(jié)腸癌,這些癥狀與IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)增加有關(guān),抗體阻斷IL-17或IL-23調(diào)節(jié)的信號(hào)可抑制ETBF誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥及腫瘤形成.除了上述幾種機(jī)制外,黏附分子在炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織炎癥的形成中也起著重要作用,它主要通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位趨化,參與肉芽腫形成,從而導(dǎo)致炎癥性腸病.3對(duì)炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的初步探索綜上所述,導(dǎo)致炎癥性腸病發(fā)生發(fā)展的免疫學(xué)因素很多,各個(gè)因素之間還存在著一定的關(guān)聯(lián)性,如Th1/Th2的平衡受到細(xì)胞因子的影響,而Th1/Th2細(xì)胞凋亡紊亂又可引起細(xì)胞因子失調(diào),從而又加重Th1/Th2失衡,形成一個(gè)惡性循環(huán),認(rèn)為進(jìn)一步深入研究這些相互作用可給炎癥性腸病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的闡明帶來(lái)新的突破.1.1cd4+cd25+treg在炎癥性腸病中的作用炎癥性腸病活動(dòng)期,腸黏膜T淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng),免疫反應(yīng)增高,黏膜病變部位的T細(xì)胞出現(xiàn)凋亡抵抗,細(xì)胞凋亡減少使活性T細(xì)胞不能及時(shí)清除而大量聚集,產(chǎn)生針對(duì)自身腸組織的免疫反應(yīng).根據(jù)抗原識(shí)別受體的不同,將T細(xì)胞分為TCRαβT細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞,其中TCRαβT細(xì)胞為主要參與免疫應(yīng)答的T細(xì)胞.根據(jù)表型不同,將成熟T細(xì)胞分為CD4+T和CD8+T細(xì)胞,又根據(jù)其不同的功能分為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和效應(yīng)性T細(xì)胞(Teff),它們?cè)跐冃越Y(jié)腸炎和克羅恩病發(fā)病機(jī)制中的作用不同.Treg具有抑制免疫應(yīng)答的作用,它通過(guò)分泌抗炎癥性細(xì)胞因子,抑制免疫性炎癥,Treg數(shù)量減少或功能失調(diào)都會(huì)成為炎癥性腸病的誘因.CD4+CD25+Treg是具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞,Eastaff等的早期研究結(jié)果表明外周血中CD4+CD25+Treg表達(dá)與炎癥性腸病嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān),而患者黏膜固有層、腸系膜淋巴結(jié)及炎癥黏膜的Treg表達(dá)水平與正常人相比較上調(diào).CD4+T細(xì)胞包括輔助性T細(xì)胞(Th)和遲發(fā)型超敏性T細(xì)胞(Tdth),根據(jù)合成和分泌細(xì)胞因子的不同,將前者分為Th1,Th2及Th17細(xì)胞.Th1細(xì)胞與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥形成有關(guān),相當(dāng)于Tdth細(xì)胞,它與Th2細(xì)胞在機(jī)體正常狀態(tài)下形成動(dòng)態(tài)平衡,但當(dāng)機(jī)體受到抗原攻擊時(shí),2種細(xì)胞相互抑制失調(diào),從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生.Pastorelli等利用上述原理誘導(dǎo)建立了小鼠腸炎模型,進(jìn)行了炎癥性腸病的相關(guān)研究.Dalal等報(bào)道,活化的單核巨噬細(xì)胞分泌的促炎癥性細(xì)胞因子參與炎癥過(guò)程,形成Th1型黏膜反應(yīng),這在克羅恩病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用,而促炎癥性細(xì)胞因子引發(fā)的Th2型黏膜炎癥與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病密切相關(guān).另一個(gè)細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞在炎癥性腸病的研究中被大量發(fā)現(xiàn)存在于炎癥腸黏膜上.Th17分泌的白細(xì)胞介素(IL)-21,IL-22及IL-23水平增高會(huì)促進(jìn)Th1應(yīng)答,從而加劇炎癥性腸病病情.Th17