卵巢癌化學(xué)藥物治療新進(jìn)展-課件幻燈

卵巢惡性上皮性腫瘤化學(xué)藥物治療新進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院馬丁流行病學(xué)調(diào)查2007年美國癌癥統(tǒng)計調(diào)查顯示：上皮性卵巢癌(EOC)

發(fā)病率在婦女常見惡性腫瘤中位居第8位，病死率位居第5位【1】EOC發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中位居第2位，病死率位居第1位【2】2007年美國新發(fā)病例22430例，死亡15280例，多數(shù)患者在確診時已處于晚期(III期或IV期)【2】

JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2007.CACancerJClin.2007;57:43–66.

August22,2007.流行病學(xué)調(diào)查患者1-年，5-年及10-年生存率分別為76%，45%及38%診斷時病灶處于原位(localizedstage)的患者，5-年生存率為93%，但僅有19%患者診斷時處于此期診斷時病灶存在區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5-年生存率分別為69%及30%【2】

August22,2007.EOC的診斷患者年齡、病史及局部體征EOC體格檢查特點(diǎn)：雙側(cè)，實(shí)性，不規(guī)那么的盆腹腔包塊，活動度查，常伴有腹水和子宮直腸窩結(jié)節(jié)輔助檢查：影像學(xué)檢查腫瘤標(biāo)志物腹腔鏡檢查細(xì)胞學(xué)檢查EOC的診斷

－腫瘤標(biāo)志物－經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物：CA125新的候選標(biāo)志物：HE4

【3】lysophosphatidicacid 溶血磷脂酸mesothelin

間皮素osteopontin

骨橋蛋白VEGF 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子IL-8macrophagecolony-stimulatingfactordifferentkallikreinsSchummerM,NgWV,BumgarnerRE,etal.Comparativehybridizationofanarrayof21,500ovariancDNAsforthediscoveryofgenesoverexpressedinovariancarcinomas.Gene.1999;238:375-385.EOC的診斷

－候選腫瘤標(biāo)志物－HE4(WFDC2)

【4】檢測晚期卵巢癌的敏感性(sensitivity)與CA125相當(dāng)檢測早期卵巢癌的特異性(specificty)明顯高于CA125HellstromI,RaycraftJ,Hayden-LedbetterM,etal.TheHE4(WFDC2)proteinisabiomarkerforovariancarcinoma.CancerRes.2003;63:3695-3700.OCtissueEOC的治療原那么 手術(shù)為主，輔以化療、放療及其他綜合治療手術(shù)治療腫瘤化學(xué)治療放射治療原發(fā)腫瘤微小潛伏病灶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移EOC的治療原那么手術(shù)治療是EOC最有效的治療手段之一根據(jù)其目的分為3類：診斷性手術(shù)、治療性手術(shù)以及姑息性手術(shù)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型、臨床分期以及患者的一般情況采取相應(yīng)的手術(shù)方式化療是EOC重要的輔助治療手段之一，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療可以使局部晚期卵巢癌患者到達(dá)完全緩解，長期無瘤生存化學(xué)藥物治療腫瘤的生長常與全身因素密切相關(guān)，化療發(fā)揮了特殊作用進(jìn)入血液的腫瘤栓子，是引起轉(zhuǎn)移的重要途徑，藥物進(jìn)入血液后可以起到直接殺滅作用對于亞臨床病灶和已經(jīng)轉(zhuǎn)移增殖中的微小病灶，是局部治療手段所難及的，而藥物入體后可以到達(dá)全身絕大局部部位，可以直接殺滅或抑制對藥物敏感的原發(fā)腫瘤灶，可以大量殺滅癌細(xì)胞，而到達(dá)臨床可見的腫瘤緩解、控制作用Single-agenttherapyCombinationchemotherapyIntraperitonealtherapyBiologicagentsImmunotherapyMelphalanChlorambucilCyclophosphamidePaclitaxel+CarboplatinPaclitaxel+CisplatinCisplatin+Cyclophosphamide干擾素細(xì)胞因子單抗疫苗化學(xué)藥物治療 －開展史－血液系統(tǒng)腫瘤療效較好的實(shí)體腫瘤：滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺癌等手術(shù)后防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移：強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化療新輔助化療〔先期化療〕：手術(shù)前、放療前癌性體腔積液化學(xué)藥物治療

－適應(yīng)征－為了提高抗癌化學(xué)治療的療效，多采用聯(lián)合化療代替過去的單藥治療每種腫瘤在臨床的最正確方案，一般只有4－5種，不超過10種聯(lián)合化療的目的：在其毒性能為機(jī)體所耐受的條件下,盡可能加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅，爭取到達(dá)CR，有希望獲得根治〔高效低毒〕確定聯(lián)合化療方案的原那么：是選擇對某種腫瘤較敏感的幾種單藥組合為聯(lián)合方案，一般包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物，并要求所用各藥毒性不相重復(fù)。還應(yīng)考慮：細(xì)胞增殖周期，藥物作用的生物化學(xué)原理、藥動學(xué)等化學(xué)藥物治療

－理想的化療方案－化學(xué)藥物治療 －聯(lián)合化療原那么－只有當(dāng)單藥治療同一腫瘤能獲得局部療效時才可用于聯(lián)合化療 優(yōu)先考慮能使局部患者獲得完全緩解的藥物當(dāng)同類藥物中有幾種藥物可以選擇且療效相同時，應(yīng)遵循其毒性不與聯(lián)合化療中其他藥物的毒性疊加的原那么加以選擇選擇藥物的最正確劑量和用法聯(lián)合化療應(yīng)定期實(shí)施，因?yàn)檠娱L周期間歇時間會降低劑量強(qiáng)度，在最敏感的正常組織〔骨髓〕得以恢復(fù)的前提下，應(yīng)盡可能縮短周期間隔時間各期EOC化療方案

－FIGOI~II－*GOG=GynecologicOncologyGroup

對I期(IA期和IB期)低分級，低風(fēng)險的EOC患者不建議作輔助化療【5】對I期高分級高風(fēng)險的EOC患者,GOG建議患者接受輔助化療【6】推薦早期(FIGOI-IIA)卵巢癌患者采用含卡鉑(AUC*為5-7.5)的化療方案。假設(shè)方案中卡鉑AUC>6，須與紫杉醇聯(lián)用【7】*AUC＝Calvert公式計算曲線下面積HreshchyshynMM,ParkRC,BlessingJA,etal.TheroleofadjuvanttherapyinStageIovariancancer.AmJObstetGynecol.1980;138:139-145.AlettiGD,GallenbergMM,ClibyWA,etal.Currentmanagementstrategiesforovariancancer.Mayo

ClinProc.2007Jun;82(6):751-70.duBoisA,QuinnM,ThigpenT,etal.2004consensusstatementsonthemanagementofovariancancer:finaldocumentofthe3rdInternationalGynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference(GCIGOCCC2004).AnnOncol.2005;16(suppl8):viii7-viii12.各期EOC化療方案

－FIGOI~II－GOGProtocol157TreatmentSchedules3cycles(standard)arm6cyclesarmIVadministrationofpaclitaxel,175mg/m2by3hinfusionIVadministrationofpaclitaxel,175mg/m2by3hinfusionplusplusIVadministrationofcarboplatin,AUC7.5byinfusionover30minevery3weekIVadministrationofcarboplatin,AUC7.5byinfusionover30minevery3weekGOG157對457名早期(I期和II期)高風(fēng)險EOC患者進(jìn)行PC方案3療程治療和6療程治療的比較研究【8】BellJ,BradyMF,YoungRC,etal.RandomizedphaseIIItrialofthreeversussixcyclesofadjuvantcarboplatinandpaclitaxelinearlystageepithelialovariancarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudy.Gynecol

Oncol.2006Sep;102:432-439.Epub2006Jul24.3cyclesV.S.6cycles5-年生存率分別為：

81%和83%，P＝0.94 (RR=1.02,95%CI=0.662-1.57)5-年復(fù)發(fā)率分別為：

25.4%和20.1%，P＝0.18(RR=0.761,95%CI=0.512-1.13)3療程組副反響輕P<0.01各期EOC化療方案

－FIGOI~II－GOG157對457名早期(I期和II期)高風(fēng)險EOC患者進(jìn)行PC方案3療程治療和6療程治療的比較研究【8】PC3療程方案引發(fā)的神經(jīng)毒性、粒細(xì)胞減少和貧血等副作用均較6療程方案輕微，患者耐受性好BellJ,BradyMF,YoungRC,etal.RandomizedphaseIIItrialofthreeversussixcyclesofadjuvantcarboplatinandpaclitaxelinearlystageepithelialovariancarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudy.Gynecol

Oncol.2006Sep;102:432-439.Epub2006Jul24.各期EOC化療方案

－Advanced－TC方案，即泰素+卡鉑是目前公認(rèn)的晚期EOC首選的一線化療方案【7】D1：泰素175mg/m2，靜脈滴注3h D2：卡鉑AUC(5～7.5) 21天為1個療程 6療程 假設(shè)方案中卡鉑AUC>6，須與紫杉醇聯(lián)用duBoisA,QuinnM,ThigpenT,etal.2004consensusstatementsonthemanagementofovariancancer:finaldocumentofthe3rdInternationalGynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference(GCIGOCCC2004).AnnOncol.2005;16(suppl8):viii7-viii12.各期EOC化療方案

－Advanced－GOG0182-ICON*5:5-armphaseIIIrandomizedtrialofpaclitaxel(P)andcarboplatin(C)vscombinationwithgemcitabine(G),PEGliposomaldoxorubicin(D),ortopotecan(T)inpatients(pts)withadvancedstageepithelialovarian(EOC)orprimaryperitoneal(PPC)carcinoma【9】結(jié)論聯(lián)合使用第三種化療藥不能提高患者腫瘤無進(jìn)展生存率(progression-freesurvivalrate)患者的疾病呈進(jìn)展趨勢BookmanMA.GOG0182-ICON5:5-armphaseIIIrandomizedtrialofpaclitaxel(P)andcarboplatin(C)vscombinationwithgemcitabine(G),PEGliposomaldoxorubicin(D),ortopotecan(T)inpatients(pts)withadvancedstageepithelialovarian(EOC)orprimaryperitoneal(PPC)carcinoma[abstract].JClin

Oncol.2006;24(18S,suppl):5002.*ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasm腹腔化療

－概況－腹腔化療的優(yōu)點(diǎn)：腫瘤局部的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈化療所能到達(dá)的平安劑量范圍內(nèi)的藥物濃度對腫瘤的滲透和殺傷力強(qiáng)，同時降低了靜脈化療的毒副作用 ——治療卵巢癌的新研究方向LaurieE,ThomasKO,JaniceK,etal.IntraperitonealChemotherapyintheFirst-lineTreatmentofWomenWithStageIIIEpithelialOvarianCancerASystematicReviewWithMetaanalyses.Cancer.2007;109(4):692-7021990s至今，腹腔化療治療EOC的文獻(xiàn)共8篇，其中大型隨機(jī)研究3項(xiàng)研究結(jié)果提示IP化療將具有良好的應(yīng)用前景腹腔化療

－研究現(xiàn)狀－TrialsTreatmentsScheduleOutcomesIVarmIParmAlbertsDS.etal.【11】(GOG104)IVcisplatin,100mg/m2IVcyclophosphamide,600mg/m2IPcisplatin,100mg/m2IVcyclophosphamide,600mg/m2Survivalof41vs49monthsfortheIParmMarkmanM.etal.【12】(GOG114)IVpaclitaxel,135mg/m2IVcisplatin,75mg/m2every3week6cyclesIVcarboplatin,AUC9,twiceIVpaclitaxel,135mg/m2IPcisplatinat100mg/m2every3week6cyclesOverallsurvivalwas52.5vs63.2monthsfortheIParmArmstrongDK.etal.【13】(GOG172)IVpaclitaxel,135mg/m2,24hIVcisplatin,75mg/m2every3week6cyclesIVpaclitaxel,135mg/m2,24hIPcisplatin,100mg/m2,D2IPpaclitaxel,60mg/m2,D8every3week6cyclesMedianprogression-freesurvivalwas18.3vs23.8monthsfortheIParmMedianoverallsurvivalwas49.7vs65.6monthsfortheIParmAlbertsDS,LiuPY,HanniganEV,etal.Intraperitoneal

cisplatinplusintravenouscyclophosphamideversusintravenouscisplatinplusintravenouscyclophosphamideforstageIIIovariancancer.NEnglJMed.1996;335:1950-1955.MarkmanM,BundyBN,AlbertsDS,etal.PhaseIIItrialofstandarddoseintravenouscisplatinpluspaclitaxelversusmoderatelyhigh-dosecarboplatinfollowedbyintravenouspaclitaxelandintraperitoneal

cisplatininsmall-volumestageIIIovariancarcinoma:anintergroupstudyoftheGynecologicOncologyGroup,SouthwesternOncologyGroup,andEasternCooperativeOncologyGroup.JClin

Oncol.2001;19:1001-1007.腹腔化療

－研究現(xiàn)狀－IP化療副作用、患者依從性及患者生活質(zhì)量在ArmstrongDK.etal.【13】(GOG172)研究中，IV/IP組化療副作用嚴(yán)重?；颊叱霈F(xiàn)疼痛、乏力、骨髓抑制、胃腸道及神經(jīng)毒性病人依從性較差，IV/IP組中僅有42%的患者完成了6療程治療。其中與IP治療導(dǎo)管密切相關(guān)的因素(catheter-relatedcomplications)為患者拒絕繼續(xù)接受治療的主要原因IV/IP組患者在接受治療的最初1年生活質(zhì)量較IV組患者差，1年后2組生活質(zhì)量評分相當(dāng)ArmstrongDK,BundyB,WenzelL,etal,GynecologicOncologyGroup.Intraperitoneal

cisplatinandpaclitaxelinovariancancer.NEnglJMed.2006;354:34-43.腹腔化療

－研究現(xiàn)狀－基于上述3個隨機(jī)分組研究得到的良好結(jié)論，NCI在2007年4月發(fā)表一篇ClinicalAdvisory： NCIissuesclinicalannouncementforpreferredmethodoftreatmentforadvancedovariancancer. (Availableat:)文中指出： 腹腔化療的適應(yīng)征、具體化療方案、實(shí)施細(xì)那么、對其他各期EOC的治療效果及在其他類型卵巢腫瘤中的應(yīng)用是亟待解決的問題穩(wěn)固治療穩(wěn)固治療對降低復(fù)發(fā)率和延長生存時間無明顯幫助，在2004年GCIGOCCC*會議中明確提出不應(yīng)將其列為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療組【14】“二次探查術(shù)〞后腹腔內(nèi)注射32P【15】化療后全腹部放射治療【16】化療+干細(xì)胞支持療法VariaMA,StehmanFB,BundyBN,etal.Intraperitonealradioactivephosphorus(32P)versusobservationafternegativesecond-looklaparotomyforstageIIIovariancarcinoma:arandomizedtrialoftheGynecologicOncologyGroup.JClin

Oncol.2003;21:2849-2855.SorbeB.Consolidationtreatmentofadvancedovariancarcinomawithradiotherapyafterinductionchemotherapy.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):192-195.CureH,BattistaC,GuastallaJP,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofhigh-dosechemotherapyandperipheralbloodstemcellsupportasconsolidationinpatientswithadvancedovariancancer:5-yearfollow-upofGINECO/FNCLCC/SFGM-TCstudy[abstract].ProcAmSocClin

Oncol.2004;23:449A.Abstract5006.*GCIGOCCC=GynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference維持治療Markmanetal.報道在一線化療方案有效的根底上，持續(xù)使用12個月紫杉醇化療較僅使用3個月化療的患者無復(fù)發(fā)生存時間延長，總體生存時間無差異【17】GOG212是一正在進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)分組試驗(yàn)：在一線化療方案有效的根底上，比較使用12療程紫杉醇維持治療、12療程紫杉醇聚氨葡糖維持治療和隨訪觀察組之間的療效差異MarkmanM,LiuPY,WilczynskiS,etal.PhaseIIIrandomizedtrialof12versus3monthsofmaintenancepaclitaxelinpatientswithadvancedovariancanceraftercompleteresponsetoplatinumandpaclitaxel-basedchemotherapy:aSouthwestOncologyGroupandGynecologicOncologyGrouptrial.JClin

Oncol.2003;21:2460-2465.新輔助化療

－概況－適應(yīng)征：診斷時已失去手術(shù)時機(jī)的患者診斷時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，IV期患者 新輔助化療效果對后期是否行姑息手術(shù)具有指導(dǎo)意義 暫時未見大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)報道新輔助化療

－研究現(xiàn)狀－現(xiàn)有報道指出，新輔助化療可提高晚期EOC患者的手術(shù)切除率，術(shù)中殘留腫瘤組織<2cm可能性增加，患者手術(shù)過程較平安，術(shù)中輸血減少，手術(shù)時間縮短，手術(shù)死亡率減低但對于患者術(shù)后生存率的報道存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為接受新輔助化療的患者生存率提高(KuhnWetal.Mediansurvivalwas42vs23monthsforneodajuvantchemotherapyarm【18】)，有學(xué)者報道二者之間無差異NeoadjuvantchemotherapyfollowedbytumordebulkingprolongssurvivalforpatientswithpoorprognosisinInternationalFederationofGynecologyandObstetricsStageIIICovariancarcinoma.Cancer.2001Nov15;92(10):2585-91.復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療復(fù)發(fā)是指經(jīng)過滿意的腫瘤減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療到達(dá)臨床完全緩解，停藥半年后臨床上再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)卵巢癌復(fù)發(fā)的證據(jù)和跡象包括：CA125升高 體檢發(fā)現(xiàn)腫塊影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊 出現(xiàn)腹水不明原因腸梗阻 出現(xiàn)2項(xiàng)即可認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療分型：化療敏感型：初次采用以鉑類藥物為根底的治療有明 確反響，并到達(dá)臨床緩解，停用化療6個月以上 病灶復(fù)發(fā)化療耐藥型：患者對初次化療有效，但是在完成化療 后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮對鉑類耐藥持續(xù)性卵巢癌：是指已經(jīng)完成初次化療并且明顯緩 解，但存在剩余病灶的患者難治型卵巢癌：是指化療沒有產(chǎn)生最小有效反響的患 者，包括初次化療期間腫瘤穩(wěn)定或腫瘤進(jìn)展者復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療復(fù)發(fā)后中位生存率約為2年治療原那么姑息治療緩解病癥而不是為了治愈患者生活質(zhì)量復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療TrialsTypeTreatmentsScheduleOutcomesCombinationarmSingle-agentarmICON4-AGO-OVRplatinum-sensitivePaclitaxel+PlatinumPlatinum2-yearsurvivalrateof57%vs50%AGO-OVR【18】platinum-sensitiveGemcitabine＋CarboplatinCarboplatinOverallresponseratewas47.2%vs30.9%Medianprogression-freesurvivalwas8.6vs5.8monthsOverallsurvivalwasnodifference化療敏感型復(fù)發(fā)性EOC的治療——聯(lián)合化療PfistererJ,PlanteM,VergoteI,etal.Gemcitabinepluscarboplatincomparedwithcarboplatininpatientswithplatinum-sensitiverecurrentovariancancer:anintergrouptrialoftheAGO-OVAR,theNCICCTG,andtheEORTCGCG.JClin

Oncol.2006Oct10;24:4699-4707.化療藥物反應(yīng)率副作用拓?fù)涮婵?和美新)20%-21%對曾接受過放、化療的卵巢癌患者可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑吉西他濱(健擇)15%-20%粒細(xì)胞減少、血小板減少、疲勞、肌肉酸痛、皮疹和發(fā)熱多西紫杉醇(泰素帝)20%-35%骨髓毒性、粘膜炎、過敏反應(yīng)脂質(zhì)體阿霉素25.9%掌-跖肌紅斑、感覺遲鈍口服足葉乙甙25%起骨髓增生不良和急性白血病異環(huán)磷酰單用，14%-20%出血性膀胱炎和骨髓抑制在對烷化劑耐藥的卵巢癌中，與順鉑聯(lián)用，45%大劑量異環(huán)磷酰胺與小劑量順鉑聯(lián)用，71.5%六甲嘧胺15%-25%胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療耐藥型復(fù)發(fā)性EOC的常用治療藥物復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療二線化療藥物總的有效率只有10%～20%左右；對未曾用過紫杉醇的患者可推薦采用紫杉醇其他治療方法：激素治療激素調(diào)節(jié)機(jī)制是否具有關(guān)鍵性作用仍然不清楚已有激素治療藥物進(jìn)入卵巢癌臨床試驗(yàn)，大多數(shù)用于復(fù)發(fā)性和難治性卵巢癌的治療，結(jié)果說明激素治療具有一定的療效和較少的副反響復(fù)發(fā)性EOC的化學(xué)藥物治療已用于復(fù)發(fā)性EOC的激素治療研究支持治療藥物反應(yīng)率試驗(yàn)研究他莫昔芬總反應(yīng)率13%，其中完全反應(yīng)率4%，部分反應(yīng)率9%Perez-GraciaJL,CarrascoEM.Tamoxifentherapyforovariancancerintheadjuvantandadvancedsettings:systematicreviewoftheliteratureandimplicationsforfutureresearch.GynecolOncol,2002,84:201-209.孕激素完全反應(yīng)率為2.3%，部分反應(yīng)率為4.9%WilailakS,LinasmitaV,SrisupunditS.PhaseIIstudyofhigh-dosemegestrolacetateinplatinum-refractoryepithelialovariancancer.AnticancerDrugs,2001,12:719-724.GnRH擬似物(leuprolideacetate,亮丙瑞林)11/68個患者疾病穩(wěn)定，疾病穩(wěn)定患者的中位生存期為17個月，而所有患者的中位生存期為4個月GrundkerC,EmonsG.Roleofgonadotropin-releasinghormone(GnRH)inovariancancer.ReprodBiolEndocrinol,2003,1:65-68.GnRH拮抗劑(cetrorelix,西曲瑞克)18%患者獲部分緩解，35%的患者疾病穩(wěn)定1～12個月VerschraegenCF,WestphalenS,HuW,etal.PhaseIIstudyofcetrorelix,aluteinizinghormone-releasinghormoneantagonistinpatientswithplatinum-resistantovariancancer.GynecolOncol,2003,90:552-559.化療模式固定耐藥機(jī)制復(fù)雜早期診斷困難惡性程度高說明化療耐藥機(jī)制逆轉(zhuǎn)或阻止耐藥發(fā)生治療總體有效率不高復(fù)發(fā)后易產(chǎn)生耐藥EOC化學(xué)藥物治療難點(diǎn)化療耐藥影響抗癌藥物的效果的重要因素包括：藥物對癌細(xì)胞的選擇性不高細(xì)胞對藥物易于產(chǎn)生耐藥性耐藥性包括：原發(fā)性耐藥〔天然耐藥〕，繼發(fā)耐藥〔獲得性耐藥〕藥物不能充分發(fā)揮藥效的原因：藥理學(xué)原因：到達(dá)癌細(xì)胞的藥物濃度不夠細(xì)胞動力學(xué)原因：用藥的品種或時間不符合癌細(xì)胞的動 力學(xué)，未遇到敏感時相的癌細(xì)胞免疫學(xué)原因：藥物過分抑制機(jī)體免疫細(xì)胞本身生理、生化改變，多藥耐藥基因，腫瘤微環(huán)境致基因變異等多藥耐藥多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)：腫瘤細(xì)胞對一種抗癌藥物產(chǎn)生耐藥的同時，對結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的其它抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性MDR多針對天然抗癌藥物：ADR、VCR、VP16、紫杉醇等MDR是腫瘤化療失敗的主要原因，也是腫瘤化療急需解決的問題MDR形成機(jī)制復(fù)雜：經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)P53基因突變

細(xì)胞凋亡通路受阻細(xì)胞存活通路激活

腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的細(xì)胞耐藥

一種或多種機(jī)制聯(lián)合作用均可導(dǎo)致MDR產(chǎn)生多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 ABC〔ATPbingingcassette〕型膜載體蛋白家族ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠?qū)ㄗ仙纪轭愒趦?nèi)的多種抗腫瘤藥物排出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性成員：P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白以及肺耐藥相關(guān)蛋白經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族： P-糖蛋白(P-gp,ABCB1) 多藥耐藥相關(guān)蛋白 (MRP1,ABCC1) 乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP1,ABCG2)經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族P-糖蛋白(P-gp)MDR1基因編碼的單鏈跨膜蛋白特異性向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)疏水藥物體外實(shí)驗(yàn)：多種對紫杉醇耐藥的卵 巢癌細(xì)胞系高表達(dá)P-gp，且 其表達(dá)強(qiáng)度與紫杉醇的敏 感性呈負(fù)相關(guān)臨床應(yīng)用：可作為生存期的預(yù)測指標(biāo) P-gp的表達(dá)與患者生存期縮短呈顯性負(fù)相關(guān) P-gp的高表達(dá)可顯著降低患者對化療藥物的敏感經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族多藥耐藥相關(guān)蛋白

(Multi-drugResistance-associatedProtein1,MRP1)抗癌藥物與GSH結(jié)合 后由細(xì)胞核移至細(xì)胞 質(zhì)由MRP結(jié)合泵出細(xì) 胞予以解毒GSH解毒系統(tǒng)是機(jī)體 重要的保護(hù)機(jī)制之一， 其活性增高也是MDR 出現(xiàn)的原因之一經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族多藥耐藥相關(guān)蛋白(Multi-drugResistance-associatedProtein1,MRP1)與P-gp有15%的同源性是目前卵巢癌中研究較多的蛋白EvqenyYakirevich等對60例卵巢漿液性腫瘤MRP表達(dá)的研究顯示，MRP1表達(dá)陽性率為65%(39/60)耐藥譜：過表達(dá)MRP的耐藥株對紫杉醇、烷化劑等不產(chǎn)生耐藥〔與P-gp不同〕臨床應(yīng)用前景：基因敲除實(shí)驗(yàn)說明MRP存在與否不影響小鼠正常的生存和各項(xiàng)生理指標(biāo)，意味著運(yùn)用封閉MRP蛋白的藥物逆轉(zhuǎn)MRP介導(dǎo)的MDR可能不產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，可作為逆轉(zhuǎn)MDR的靶點(diǎn)經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族乳腺癌耐藥蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)又稱為ABCG2、ABCP(placentalABCprotein)或MXR(mitoxantroneresistanceprotein)人體正常組織中胎盤合體滋養(yǎng) 層細(xì)胞、小腸和結(jié)腸粘膜上皮 細(xì)胞、膽小管膜、 乳腺小葉及血管內(nèi)皮 細(xì)胞和干細(xì)胞均能檢 測到BCRP的表達(dá)與急性髓性白血病、 非小細(xì)胞肺癌、乳腺 癌等多種腫瘤的臨床化療敏感性有關(guān)經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族乳腺癌耐藥蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，其介導(dǎo)的耐藥是由于藥物在細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低所致，此種作用是ATP依賴性耐藥譜：過表達(dá)BCRP的腫瘤細(xì)胞株對米托蒽酯、多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷)、拓?fù)涮婵?、CPT-11等產(chǎn)生交叉耐藥，而對長春新堿、紫杉醇無交叉耐藥。我們的研究證實(shí)：在對拓?fù)涮婵的退幍穆殉舶┘?xì)胞A2780/TPT中BCRP的高表達(dá)，且TPT在A2780/TPT耐藥細(xì)胞中的濃度只有親本細(xì)胞的1/3；運(yùn)用反義寡核苷酸技術(shù)降低BCRP表達(dá)后，那么可觀察到細(xì)胞內(nèi)羅丹明123的明顯增加**JiaP,WuSB,LiF,etal.Themechanismoftopotecanresistanceinovariancancercellline.ZhonghuaZhongLiuZaZhi,2004,26(3):139-142.經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族乳腺癌耐藥蛋白(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，其介導(dǎo)的耐藥是由于藥物在細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低所致，此種作用是ATP依賴性耐藥譜：過表達(dá)BCRP的腫瘤細(xì)胞株對米托蒽酯、多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷)、拓?fù)涮婵?、CPT-11等產(chǎn)生交叉耐藥，而對長春新堿、紫杉醇無交叉耐藥。我們的研究證實(shí)：在對拓?fù)涮婵的退幍穆殉舶┘?xì)胞A2780/TPT中BCRP的高表達(dá)，且TPT在A2780/TPT耐藥細(xì)胞中的濃度只有親本細(xì)胞的1/3；運(yùn)用反義寡核苷酸技術(shù)降低BCRP表達(dá)后，那么可觀察到細(xì)胞內(nèi)羅丹明123的明顯增加* *JiaP,WuSB,LiF,etal.Themechanismoftopotecanresistanceinovariancancercellline.ZhonghuaZhongLiuZaZhi,2004,26(3):139-142.經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制ABC(ATPbingingcassette)型膜載體蛋白家族耐藥譜比較其中鬼臼乙叉甙、喜樹堿、蒽環(huán)類抗腫瘤藥是三者共同的耐藥譜多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)

p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)是導(dǎo)致卵巢癌順鉑耐藥的主要原因由DDP-DNA加合物引起的DNA損傷 主要通過核苷酸切除修復(fù)途徑

(nucleotide-excisionrepair system,NER)修復(fù)該途徑包括損傷識別、切開、切除、 修復(fù)合成和DNA連接等5個步驟ERCC1基因產(chǎn)物參與DNA損傷的 識別/切除，是NER的限速步驟DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)ERCC1與XPF形成的異二聚 體具有結(jié)構(gòu)特異性的DNA核 酸內(nèi)切酶活性，在損傷位點(diǎn) 的5’切開DNA單鏈Selvakumaran等應(yīng)用蛋白印跡證實(shí)在DDP耐藥細(xì)胞株A2780/C200、OVCAR4和OVCAR10中，ERCC1蛋白表達(dá)水平明顯升高體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)的動物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，應(yīng)用ERCC1的反義寡核苷酸可增加卵巢癌細(xì)胞對順鉑的敏感性DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)DNA錯配修復(fù)(MisMatchRepair,MMR)系統(tǒng)錯配修復(fù)蛋白，如hMSH2和hMLH1，可識別和修復(fù)損傷或是錯配的DNA，從而保持遺傳信息的正確無誤MMR系統(tǒng)的缺失是與卵巢癌耐藥潛在相關(guān)的分子事件卵巢癌細(xì)胞系在順鉑的誘導(dǎo)下，呈現(xiàn)MMR的缺失，提示其與順鉑耐藥相關(guān)MMR缺失與卵巢癌順鉑耐藥的相關(guān)性的體內(nèi)研究較少，且樣本量較小，呈現(xiàn)出不同的結(jié)果有學(xué)者認(rèn)為，MMR缺失可能參與順鉑的獲得性耐藥*

*HellemanJ,vanStaverenIL,DinjensWN,etal.Mismatchrepairandtreatmentresistanceinovariancancer.BMCCancer2006,6:201-210.

多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變

細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥p53基因突變p53基因突變p53蛋白具有調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復(fù)等作用p53基因分為野生型(wt)與突變型(mt)，其基因類型決定卵巢癌對以鉑類為根底聯(lián)合化療的效應(yīng)wtp53為一種抑癌基因，不僅能抑制那些促進(jìn)失控細(xì)胞生長和增殖相關(guān)的基因表達(dá)，也能活化抑制失控細(xì)胞異常增殖的基因，發(fā)揮其抗腫瘤作用p53基因突變p53基因突變腫瘤細(xì)胞中存在wtp53表達(dá)的卵巢癌患者對鉑類藥物化療有良好的效果突變的p53基因還可以選擇性上調(diào)多藥耐藥蛋白(MDR-1)表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化療藥物的排出，使腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制，同時對凋亡的敏感性下降產(chǎn)生耐藥多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥細(xì)胞凋亡通路受阻X-連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)過表達(dá)XIAP可誘導(dǎo)Akt磷酸化,細(xì)胞凋亡受阻下調(diào)XIAP的表達(dá)那么可通過活化caspase-3來誘導(dǎo)Akt的剪切，從而引起細(xì)胞凋亡化療敏感卵巢癌細(xì)胞株(A2780,OV2021,OVCAR-3)中，順鉑可以下調(diào)XIAP蛋白水平，并且可以誘導(dǎo)caspase-3和caspase-9的活化，從而引起細(xì)胞凋亡，但在耐藥株(A2780-cp)中沒有此現(xiàn)象細(xì)胞凋亡通路受阻X-連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)我們的研究運(yùn)用反義XIAP處理卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞，使得過表達(dá)的XIAP得到抑制，那么可激活caspase-3，引起細(xì)胞凋亡以上實(shí)驗(yàn)證明，XIAP可能是卵巢癌細(xì)胞化療敏感性的重要決定因素細(xì)胞凋亡通路受阻Bcl-xL和Bcl-2Bcl-xL和Bcl-2通過調(diào)節(jié)線粒體細(xì)胞色素C的釋放而抑制凋亡我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，Bcl-xL和Bcl-2的過表達(dá)均與卵巢癌細(xì)胞耐藥性增加相關(guān)。增強(qiáng)Bcl-xL的表達(dá)，可使卵巢癌細(xì)胞A2780產(chǎn)生化療耐藥；而下調(diào)Bcl-2的表達(dá)那么可明顯增加卵巢癌細(xì)胞對多柔比星的敏感性Bcl-xL的表達(dá)與接受鉑類藥物化療的卵巢癌患者的無病生存期相關(guān)細(xì)胞凋亡通路受阻Fas相關(guān)區(qū)域蛋白樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(FADD-likeinterleukin-1-βconvertingenzymeinhibitoryprotein,FLIP)通過抑制Fas受體介導(dǎo)的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物 (deathinducedsignalingcomplex,DISC)的形 成而抑制凋亡增強(qiáng)FLIP的表達(dá)可抑制順鉑誘導(dǎo)的凋亡，而運(yùn)用RNAi干擾FLIP的表達(dá)那么可使卵巢癌細(xì)胞對順鉑的敏感性增加細(xì)胞凋亡通路受阻FLIP通過抑制Fas受體介導(dǎo)的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成而抑制凋亡

細(xì)胞凋亡通路受阻JNK/P38MAPK信號途徑(mitogen-activeprteinkinase，MAPK,絲裂原活化蛋白激酶)JNK/P38MAPK信號通路在順鉑敏感細(xì)胞株OV2021中激活成都明顯超過耐藥細(xì)胞細(xì)胞株C13K。如果在參加順鉑前用JNK和P38MAPK抑制劑SB202190進(jìn)行處理，擇細(xì)胞株2021對順鉑的耐藥性明顯提高我們在順鉑敏感株A2780和順鉑耐藥株A2780/DDP中也得到了累死結(jié)論，在A2780/DDP細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定高表達(dá)野生型JNK可增強(qiáng)細(xì)胞對順鉑敏感性細(xì)胞存活通路激活細(xì)胞存活通路激活

PI3K/AKT通路臨床樣本中高度磷酸化激活的AKT的表達(dá)為36%-68%PI3K的催化亞基和PTEN的低表達(dá)均可激活A(yù)KT腫瘤抑制基因PTEN可負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路PI3K高表達(dá)，活性AKT的組成性表達(dá)以及運(yùn)用RNAi技術(shù)降低PTEN的表達(dá)均可增加卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的抵抗細(xì)胞存活通路激活細(xì)胞存活通路激活

PI3K/AKT通路多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥微環(huán)境耐藥機(jī)制微環(huán)境耐藥機(jī)制，即腫瘤細(xì)胞的存活和生長所依賴的器官微環(huán)境可通過信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)不同耐藥基因表達(dá)來影響腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性纖維粘連蛋白(fibronectin,FN)是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)，與腫瘤細(xì)胞粘附分子受體〔如αVβ1〕結(jié)合，對細(xì)胞的生長、分化、遷移等過程具有重要的調(diào)節(jié)作用腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥粘附耐藥模型在體外實(shí)驗(yàn)中，腫瘤細(xì)胞與FN的粘附可以引起腫瘤細(xì)胞的化療耐藥，這種特殊的耐藥現(xiàn)象稱作細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥(celladhesion-mediateddrugresistance,CAM-DR)我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)N鋪板后接種細(xì)胞形成的粘附耐藥模型，對化療藥物紫杉醇、喜樹堿類和順鉑的敏感性顯著降低，是一種多藥耐藥模型粘附耐藥模型模擬了腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附過程，是研究腫瘤微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞作用的三維模型，又兼具多藥耐藥的特性；與二維培養(yǎng)的耐藥模型相比，更好地反映了腫瘤耐藥實(shí)際情況，是一種新型三維耐藥模型腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥FN/Akt2/survivin信號通路在紫杉醇耐藥機(jī)制中的作用腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(FN)粘附后激活A(yù)kt2/survivin存活信號通路，抑制細(xì)胞凋亡運(yùn)用RNAi技術(shù)下調(diào)Akt2表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞對紫杉醇的敏感性多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)p53基因突變細(xì)胞凋亡通路受阻vs

細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤干細(xì)胞的特征在腫瘤細(xì)胞群體中數(shù)量非常少Restrictiontoasmallminorityofthetotaltumorpopulation多項(xiàng)分化潛能Multipotentdifferentiationintonontumorigeniccells能再現(xiàn)腫瘤表型Reproducibletumorphenotype自我更新能力Self-renwal具有某種特征外表標(biāo)志，可識別Expressionofdistinctivecellsurfacemarkers,permittingconsistentisolation腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥A.經(jīng)典腫瘤細(xì)胞耐藥模型B.腫瘤干細(xì)胞模型C.“獲得性耐藥〞干細(xì)胞模型D.內(nèi)源性耐藥模型腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥Zhangetal.報道，在卵巢癌病人的腹水中可富集到自我更新能力強(qiáng)的細(xì)胞亞群，在對該細(xì)胞群進(jìn)行詳細(xì)研究中發(fā)現(xiàn)，該群細(xì)胞對化療藥物不敏感，高表達(dá)ABCG2基因，具有干細(xì)胞特征，稱為ovariancancer-initiating

cellsYuetal.在對乳腺癌stemcell特征進(jìn)行研究的時候發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用化療藥物篩選可富集到具有自我更新潛能的腫瘤細(xì)胞，其中CD44+CD24-/lowLin-細(xì)胞達(dá)76%，這些細(xì)胞也能高表達(dá)ABCG2基因近年來對化療藥物不敏感，高表達(dá)某個多藥耐藥基因(ABCG2)，逐漸成為公認(rèn)的腫瘤干細(xì)胞的特征 *ZhangS,BalchC,ChanMW,etal.Identificationandcharacterizationofovariancancer-initiatingcellsfromprimaryhumantumors.CancerRes.2021Jun1;68(11):4311-20. let-7regulatesselfrenewalandtumorigenicityofbreastcancercells.Cell.2007Dec14;131(6):1109-23. DalerbaP,ChoRW,ClarkeMF.Cancerstemcells:modelsa