多肽藥物行業(yè)市場分析

多肽藥物行業(yè)市場分析一、多肽藥物行業(yè)（一）多肽藥物行業(yè)發(fā)展史-從激素到罕見病到廣闊市場肽代表了一類獨特的藥物化合物，分子量在小分子和蛋白質(zhì)之間，但在生物化學(xué)和治療上與兩者截然不同。作為許多生理功能的內(nèi)在信號分子，多肽藥物為模仿自然通路的治療干預(yù)提供了機(jī)會。一些肽類藥物本質(zhì)上是“替代療法”，在內(nèi)源性激素水平不足或缺失的情況下，可以加回或補(bǔ)充肽類激素。對治療性肽的研究始于對天然人類激素的基礎(chǔ)研究，包括胰島素、催產(chǎn)素、加壓素和促性腺激素釋放激素(GnRH)，以及它們在人體內(nèi)的特定生理活動。1920年代胰島素的分離和首次治療使用胰島素就證明了多肽自身成藥的可行性。自將近一個世紀(jì)前胰島素問世以來，已有80種以上的多肽藥物進(jìn)入市場，治療領(lǐng)域包括多種疾病，如糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、HIV感染和慢性疼痛。復(fù)盤多肽藥物發(fā)展歷史，從首個化學(xué)合成的多肽藥物到BruceMerrifield1963年發(fā)明了固相肽合成(SPPS)，1980年代重組技術(shù)的出現(xiàn)使清潔生產(chǎn)更大的肽成為可能。隨后通過與脂質(zhì)、較大的蛋白質(zhì)和聚乙二醇結(jié)合來增加肽的分子量的策略有助于克服腎臟清除和增加血漿循環(huán)時間的問題。合成技術(shù)、純化技術(shù)，遞送技術(shù)的發(fā)展正是多肽藥物領(lǐng)域得以發(fā)展的關(guān)鍵基本點。（1）肽治療領(lǐng)域始于1922年，胰島素首次用于醫(yī)療用途——從動物胰腺中提取——徹底改變了1型糖尿病的治療方法。（2）1962年后合成多肽類激素進(jìn)入臨床，合成產(chǎn)生的肽類激素，即催產(chǎn)素和加壓素進(jìn)入臨床。Ciba的RobertSchwyzer和Sandoz的CharlesHuguenin等企業(yè)了該領(lǐng)域，并增加了人們對肽作為治療劑的商業(yè)興趣。當(dāng)時的痛點在于液相合成需要數(shù)月至數(shù)年的工作才能完成多肽的短鏈合成。（3）1963年發(fā)明固相多肽合成(SPPS)的出現(xiàn)結(jié)合純化技術(shù)的發(fā)展以及高效液相色譜等方法，改變了多肽藥物行業(yè)。很快，多肽藥物作為關(guān)鍵生物介質(zhì)的重要性及其顯著效力、選擇性和低毒性被認(rèn)可。與此同時，也認(rèn)識到了它們的局限性，包括口服生物利用度低、血漿穩(wěn)定性低和循環(huán)時間短。這些發(fā)展發(fā)生在小分子藥物的黃金時代（1970至1980年代），當(dāng)時每年批準(zhǔn)約20種口服新藥是常態(tài)。同時當(dāng)時行業(yè)缺少大規(guī)模多肽的生產(chǎn)能力、因此只有在低劑量下有效的肽激素激動劑才具有商業(yè)可行性。（4）1980s-2010年，使用重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素（1982年獲得批準(zhǔn)）以及合成促性腺激素釋放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分別于1985年和1989年獲得批準(zhǔn)）的商業(yè)成功證實了多肽藥物市場的可行性以及藥物輸送的技術(shù)以及合成技術(shù)方面的研究。1977年研究者首次使用基因重組的方法在大腸桿菌中表達(dá)出了生產(chǎn)激素抑制素，實現(xiàn)了生物法合成多肽的首次實驗室層面的成功。真正使生物法與化學(xué)法成為并列的多肽合成方法的是1982年禮來和基因泰克使用生物法合成的人源胰島素成為了第一種使用生物法合成并獲批的多肽藥物。此后胰島素及其經(jīng)過化學(xué)修飾的類似物成為了多肽藥物中最重要的種類。（二）多肽藥物合成方法—多肽生產(chǎn)的核心多肽的合成主要分為兩條途徑:化學(xué)合成和生物合成?；瘜W(xué)合成方法包括固相合成與液相合成，從合成來看主要是以氨基酸與氨基酸之間縮合的形式來進(jìn)行。在合成含有特定順序的多肽時，由于合成原料中含有官能度大于2的氨基酸單體，合成時應(yīng)將不需要反應(yīng)的基團(tuán)暫時保護(hù)起來，才可以進(jìn)行成肽反應(yīng)，這樣保證了合成目標(biāo)產(chǎn)物的定向性；多肽的生物合成方法主要包括發(fā)酵法、酶解法，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，以DNA重組技術(shù)為主導(dǎo)的基因工程法也被應(yīng)用于多肽的合成。多肽的化學(xué)合成又分為液相合成和固相合成。（1）多肽液相合成主要分為逐步合成和片段組合兩種策略。逐步合成簡潔迅速，可用于各種生物活性多肽片段的合成。片段組合法主要包括天然化學(xué)連接和施陶丁格連接。近年，多肽液相片段合成法發(fā)展迅速，在多肽和蛋白質(zhì)合成領(lǐng)域已取得了重大突破。在多肽片段合成法中，根據(jù)多肽片段的化學(xué)特定性或化學(xué)選擇性，多肽片段能夠自發(fā)進(jìn)行連接，得到目標(biāo)多肽。因為多肽片段含有的氨基酸殘基相對較少，所以純度較高，且易于純化。（2）1963年，美國著名生物化學(xué)家Merrifield提出了固相合成法，開展了多肽固相合成，即將氨基酸的C末端(羧基端)連接在不溶樹脂上，然后在此樹脂上依次進(jìn)行氨基酸的縮合、延長肽鏈。固相合成方法可分為叔丁氧羰基(Boc)方法和9-芴甲基氧羰基(Fmoc)方法。（3）人們以多肽的液相和固相合成方法為基礎(chǔ)又發(fā)展了氨基酸的羧內(nèi)酸酐(NCA)法、組合化學(xué)法等?；瘜W(xué)合成法是多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)的主要途徑，其中固相合成工藝占主導(dǎo)。1.固相合成多肽的固相合成法由Merrifield在1963年提出，其主要原理為：將目的肽的第一個氨基酸C端通過共價鍵與固相載體連接，將氨基酸N端通過保護(hù)基保護(hù)起來，再以該氨基酸N端為合成起點，經(jīng)過脫去氨基保護(hù)基和過量的已活化的第二個氨基酸進(jìn)行反應(yīng)，接長肽鏈，重復(fù)操作，達(dá)到理想的合成肽鏈長度，最后將肽鏈從樹脂上裂解下來，分離純化，獲得目標(biāo)多肽。作為固相合成法的核心之一，保護(hù)基的選擇是固相合成法的關(guān)鍵，實際使用的保護(hù)基主要有Merrifield提出的Boc基團(tuán)和Carpino提出的Fmoc基團(tuán)，二者的區(qū)別主要在于Fmoc基團(tuán)具有更強(qiáng)的酸穩(wěn)定性，可以在一定程度上減少合成過程中的副反應(yīng)。在商業(yè)化生產(chǎn)的過程中，固相合成的優(yōu)點在于可以控制多肽鏈長度，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，可以自動化、高通量地進(jìn)行合成多肽；缺點在于對試劑的需求量較大，成本較高。2.液相合成液相合成法最初由Bayer和Mutter在1972年提出，其基本原理類似固相合成法，區(qū)別在于液相合成法使用了可溶性的試劑代替了固相樹脂與起始氨基酸的C端連接。與固相合成法相比，液相合成法的優(yōu)勢在于無需重復(fù)進(jìn)行洗脫進(jìn)而可以減少試劑的用量，降低成本并且更加環(huán)保。在液相合成法中，最初使用的液相溶劑是聚乙二醇，其成本較低且利于后續(xù)產(chǎn)物的純化，但其對于氨基酸的載量較低，因此合成的效率較低，不適合中長肽段的大規(guī)模合成。隨著液相合成法的發(fā)展，在實驗室層面有許多新的載體試劑被提出，包括聚碳酸酯、疏水多聚物等。3.生物合成（1）酶解法是一種特殊的制備多肽的方法，其原理在于通過特定的蛋白酶，例如堿性蛋白酶、胰蛋白酶等，在特定的氨基酸位點對蛋白質(zhì)進(jìn)行水解，得到水解后的多肽產(chǎn)物。在實驗室研究和商業(yè)化生產(chǎn)中，酶解法主要被用來制備具有生物活性的食物來源多肽，例如堅果多肽、牛乳多肽等。在實驗室層面，通過酶解法制備的多肽被發(fā)現(xiàn)具有抗氧化、降血壓等生物學(xué)功能；但在商業(yè)化生產(chǎn)層面，其主要屬于醫(yī)用食品或保健品。因此，酶解法是一種應(yīng)用范圍有限的多肽制備方法，目前不屬于多肽藥物的常用生產(chǎn)方法。（2）發(fā)酵法也是一種生產(chǎn)天然產(chǎn)物多肽的方法。其原理在于通過微生物的代謝生產(chǎn)具有生物活性的天然產(chǎn)物多肽。例如，瑞士乳桿菌和嗜酸乳桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物中可以提取到一種具有降血壓功能的多肽。由于發(fā)酵法只能用于生產(chǎn)微生物自身可以產(chǎn)生且被證明具有有益生物學(xué)功能的多肽，因此其應(yīng)用范圍很窄，目前不屬于多肽藥物的常用生產(chǎn)方法。（3）基因重組法于1982年第一次被用來生產(chǎn)人源胰島素，是目前在多肽藥物生產(chǎn)中應(yīng)用最多的生物合成方法?；蛑亟M方法包括兩個主要步驟，一是設(shè)計含有編碼產(chǎn)物多肽的基因片段并將其擴(kuò)增，二是在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)該基因片段。基因重組法使用的宿主細(xì)胞主要是微生物，由于無需多肽載體和保護(hù)基團(tuán)，其與固相合成法和液相合成法相比具有生產(chǎn)成本較低、生產(chǎn)效率較高的優(yōu)勢，目前在肽類抗生素、干擾素、人源激素等多肽藥物領(lǐng)域都有商業(yè)化應(yīng)用。與化學(xué)合成方法相比，基因重組法的缺點在于副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物純化較困難的缺點。（三）多肽藥物的優(yōu)缺點以及長期拓展1．多肽藥物生產(chǎn)成本較低，擁有較低的免疫原性治療性肽通常充當(dāng)激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道配體或抗感染劑。它們與細(xì)胞表面受體結(jié)合并以高親和力和特異性觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)，與生物制劑（蛋白質(zhì)藥物和抗體藥物）具有相似的作用模式。（1）與生物制劑相比，多肽藥物的免疫原性較低，生產(chǎn)成本較低。（2）與小分子藥物相比，小分子藥物的優(yōu)點在于較低的生產(chǎn)成本和銷售價格、口服給藥和良好的膜穿透能力。小分子的口服給藥具有更好的安全性和提高患者依從性的好處，分子量小也使它們能夠穿透細(xì)胞膜以靶向細(xì)胞內(nèi)分子。相對應(yīng)的，分子量小也意味著它們很難有效地抑制大的表面相互作用，例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)。PPI通常占據(jù)1500-3000A2的接觸面積，而小分子由于分子大小有限，僅覆蓋蛋白質(zhì)表面的300-1000A2。相比之下多肽藥物獨特的理化特性，靈活的主鏈與更大的分子量，使它們能夠作為PPIs的有效抑制劑。與肽類藥物相比，小分子的臨床應(yīng)用也受到其低特異性的限制。作為基于天然氨基酸產(chǎn)生的治療藥物，多肽藥物也有其缺點：膜不透性和體內(nèi)穩(wěn)定性差，這也是多肽藥物開發(fā)的主要障礙。（1）膜通透性弱，肽類藥物的膜通透性取決于肽長度和氨基酸組成等因素。多肽藥物比較難穿過細(xì)胞膜靶向細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，從而限制了它們在藥物開發(fā)中的應(yīng)用?；钴S的臨床多肽藥物多靶向細(xì)胞外靶標(biāo)，例如G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、促性腺激素釋放激素(GnRH)受體、胰高血糖素(GLP-1)受體。（2）體內(nèi)穩(wěn)定性較差。天然多肽通過酰胺鍵連接的氨基酸鏈組成，但缺乏二級或三級結(jié)構(gòu)賦予的穩(wěn)定性。在沒有任何保護(hù)的情況下暴露于環(huán)境時，酰胺鍵在體內(nèi)很容易被酶水解或破壞。這些固有的化學(xué)性質(zhì)使多肽在化學(xué)和物理上不穩(wěn)定，半衰期短，體內(nèi)消除快。多肽藥物的優(yōu)勢和劣勢都為多肽藥物的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)，也為多肽藥物的設(shè)計和優(yōu)化提供了機(jī)遇和方向。2.多肽藥物目前的治療領(lǐng)域，未來具有更廣闊的市場空間多肽藥物具有廣闊的市場空間，從目前全球多肽藥物銷售額來看，銷售額最高的多肽藥物以人工胰島素和非胰島素類降糖藥為主。從多肽藥物的發(fā)展領(lǐng)域與布局來看，多肽藥物以慢病治療為主，罕見病、腫瘤和糖尿病是拉動多肽藥物市場的主要推動力。3.多肽藥物的拓展方向多肽藥物目前的拓展方向包括多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、核素偶聯(lián)藥物（RDC）和多肽-寡核苷酸偶聯(lián)藥物等。狹義而言，多肽偶聯(lián)藥物是利用具有靶向性的多肽與小分子藥物偶聯(lián)以開發(fā)靶向藥物（主要為腫瘤靶向藥）；核素偶聯(lián)藥物中與靶向性多肽偶聯(lián)的是用于標(biāo)記或殺傷腫瘤的放射性核素；多肽-寡核苷酸偶聯(lián)藥物中與靶向性多肽偶聯(lián)的是用于調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)的寡核苷酸，包括反義寡核苷酸、小干擾RNA等。多肽偶聯(lián)藥物在1972年被RichardFreer和JohnStewart首次提出，其最初的原理受到了激素-受體相互作用的啟發(fā)。由于多肽激素與其受體的結(jié)合具有很強(qiáng)的專一性和不可逆性，因此多肽偶聯(lián)藥物最初被用于阻斷和標(biāo)記多肽激素對應(yīng)的受體。在實驗室層面，最早被用于多肽偶聯(lián)藥物的靶向性多肽是氯霉素多肽，研究者發(fā)現(xiàn)氯霉素緩激肽和氯霉素血管緊張素Ⅱ可以阻斷其對應(yīng)的受體從而抑制緩激肽和血管緊張素Ⅱ的作用進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓。在商業(yè)化生產(chǎn)層面，首次被使用的多肽偶聯(lián)藥物是由奧曲肽與DTPA偶聯(lián)的藥物，其在狹義上屬于RDC，于1994年在美國獲得實際應(yīng)用。奧曲肽作為首次被應(yīng)用于市場的靶向性多肽，是一種生長激素抑制素的類似物，通過與生長激素抑制素受體結(jié)合可以通過放射性核素DTPA對腫瘤的位置進(jìn)行影像分析。廣義上，諾華研發(fā)的Lutathera是第一款用于治療且被FDA批準(zhǔn)的多肽偶聯(lián)藥物（2018），狹義上其同樣屬于RDC，Lutathera是一種Lu-177標(biāo)記的生長抑素類似物，靶向性多肽的原理與奧曲肽類似，當(dāng)Lutathera與受體結(jié)合之后，Lutathera可進(jìn)入細(xì)胞，釋放核素產(chǎn)生輻射來損傷腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮治療效果。狹義上，首次被應(yīng)用于腫瘤治療且獲得FDA批準(zhǔn)（2021）的多肽偶聯(lián)藥物是Oncopetides研發(fā)的Pepaxto。Pepaxto通過將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽共價連接而成。其可以靶向在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的氨肽酶并釋放DNA烷化劑與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生物大分子結(jié)合進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。目前處于研發(fā)階段或臨床試驗階段的多肽偶聯(lián)藥物包含多種具有不同靶向性的多肽，常見的靶點包括CD13受體、整合素和SST受體等。二、多肽原料藥與多肽藥物CDMO（一）規(guī)?；涮咨a(chǎn)--多肽生產(chǎn)中的核心關(guān)鍵點多肽藥物的合成和分離純化技術(shù)不斷迭代，而大規(guī)模生產(chǎn)仍存在較高壁壘，既催生了多肽原料藥生產(chǎn)供應(yīng)商的需求，也催生了對于CDMO的需求。多肽合成中最為關(guān)鍵的部分：（1）合成方法的選擇，目前合成方法種類多樣，如何選擇成本最低的生產(chǎn)方式需要不斷拓展。（2）分離純化存在難度，多肽藥物的純度要求較高，一般需要達(dá)到99%以上，單雜0.1%以下。而通過合成產(chǎn)生的粗肽一般成分復(fù)雜且雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與目標(biāo)多肽結(jié)構(gòu)相似。（3）大規(guī)模生產(chǎn)存在壁壘，收率、純化水平，放大水平都存在相應(yīng)的難點。1.多肽藥物的分離與純化多肽藥物具有廣闊的市場空間，從2021年全球多肽藥物銷售額來看，銷售額最高的多肽藥物以人工胰島素和非胰島素類降糖藥為主。多肽的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)挑戰(zhàn)主要在于：（1）多肽藥物純化要求與難度較高。（2）長鏈多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)存在技術(shù)瓶頸，收率較低。（3）實驗室走向放大生產(chǎn)后的生產(chǎn)成本，產(chǎn)量規(guī)模、生產(chǎn)布局與設(shè)備需求。多肽藥物在合成過程中需要經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)，副反應(yīng)較多容易出現(xiàn)錯接肽、消旋肽、缺失肽等較多且較大的雜質(zhì)，導(dǎo)致合成及生產(chǎn)過程的效率和收率較低。由于多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)時對合成工藝和生產(chǎn)控制的要求較高，在工藝放大生產(chǎn)過程中，存在收率低的情況，單批次產(chǎn)量僅能達(dá)到克至百克級的水平，大規(guī)模生產(chǎn)的能力建設(shè)也十分重要。多肽藥物對于純度的要求較高，一般需要到達(dá)99%以上，單雜0.1%以下。通過合成獲得的產(chǎn)物多為粗肽，成分較為復(fù)雜（含目標(biāo)多肽及結(jié)構(gòu)相似的多肽），通常反應(yīng)后雜質(zhì)數(shù)量往往多達(dá)百種以上，所以需要進(jìn)一步分離純化。分離的方法包括反相高效液相色譜法、毛細(xì)管電泳法、離子交換色譜法、凝膠過濾色譜法、親和層析法等，反相高效色譜儀應(yīng)用較為廣泛，同時一般可以采取多種方法結(jié)合使用或者采用多柱系統(tǒng)進(jìn)一步提高分離純化的產(chǎn)量和收率同時降低成本。根據(jù)化學(xué)合成多肽藥物的雜質(zhì)特點，可將其分為肽相關(guān)雜質(zhì)和非肽雜質(zhì)：肽相關(guān)雜質(zhì)的報告限、鑒定限和質(zhì)控限分別為0.1%、0.5%和1.0%；非肽雜質(zhì)的研究可參照小分子化藥相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。2.多肽藥物的大規(guī)模制備從多肽合成的角度講，多肽合成需要用到的原材料主要包括保護(hù)氨基酸等，儀器需要色譜儀，凍干機(jī)，合成儀等。從成本來看預(yù)計純化約占生產(chǎn)成本的40%，合成約占30%，氨基酸等物料成本約占20-30%。整體生產(chǎn)成本約占終端的5%-10%左右。3．多肽藥物CDMO的發(fā)展我們的觀點認(rèn)為：對于創(chuàng)新藥企來講，在多肽藥物的研發(fā)與生產(chǎn)中選擇CDMO企業(yè)主要出于（1）除口服多肽原料藥外，原料藥成本與制劑相比占比較小，企業(yè)可以選擇更有經(jīng)驗的CDMO企業(yè)來幫助生產(chǎn)。（2）法規(guī)符合性，CDMO企業(yè)更加熟悉法規(guī)申報，有利于幫助創(chuàng)新藥企業(yè)加快藥品上市。（3）CDMO企業(yè)更具有規(guī)模效率，從產(chǎn)能利用率角度講，CDMO企業(yè)一般都具有較高的產(chǎn)能利用率，有利于規(guī)模效應(yīng)降低成本。同時國內(nèi)CDMO企業(yè)相比于海外CDMO企業(yè)，海外多肽CDMO企業(yè)報價一般較高，國內(nèi)具有極大的成本優(yōu)勢。（4）創(chuàng)新藥企需要穩(wěn)定性，CDMO企業(yè)可以以穩(wěn)定的成本穩(wěn)定的供應(yīng)原料藥。（5）生產(chǎn)場地的選擇，以及上游化學(xué)品的處置，CDMO企業(yè)都更加具有優(yōu)勢。從目前多肽藥物的布局來看，仍有許多方向與靶點正在布局，多肽藥物的領(lǐng)域正從減肥與糖尿病向空間更大的腫瘤等領(lǐng)域擴(kuò)展。多肽藥物領(lǐng)域?qū)掷m(xù)增長。（二）多肽原料藥行業(yè)---潛在需求空間廣闊1．多肽藥物與企業(yè)布局分析目前市場多肽原料藥種類較多。大致可以分為兩類，（1）大宗類多肽原料藥，例如胸腺法新、胸腺五肽、生長抑素、比伐盧定等，這些種類市場參與者眾多，技術(shù)要求水平較低。（2）其他類多肽原料藥，例如縮宮素、奧曲肽、特立帕肽、利那洛肽等，其中利拉魯肽，索馬魯肽等市場需求較大仍保持著較高的增速。對于多肽原料藥企業(yè)而言，各公司之間的差異化在于產(chǎn)品的布局以及合成方法的選擇、使用和積累上。其次多肽產(chǎn)能的搭建也是重要的部分。各個企業(yè)都會布局差異化的品種，布局優(yōu)勢原料藥，發(fā)揮技術(shù)成本優(yōu)勢同時進(jìn)一步擴(kuò)建產(chǎn)能。從技術(shù)的方法選擇上，多肽原料藥企業(yè)多以固相合成法為主。諾泰生物結(jié)合自身化藥小分子CDMO部分的積累擴(kuò)展了固-液相的多肽合成技術(shù)，有望進(jìn)一步降低成本。2．從利拉魯肽與索馬魯肽看多肽原料藥潛在空間利拉魯肽2020年-2022年的全球銷售額增速分別為-11.8%、-9.4%和4.2%，2020年2022年間復(fù)合增長率為-2.83%；利拉魯肽（Victoza）中國、歐洲、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長率分別為19.6%、-20.0%和-24.7%；利拉魯肽（Saxenda）中國、歐洲、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長率分別為268.4%、78.0%和16.3%。司美格魯肽2020年-2022年的全球銷售額增速分別為104.5%、73.0%和93.4%，2020年-2022年間復(fù)合增長率為82.9%；司美格魯肽（Ozempic）中國、歐洲、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長率分別為1397.6%、83.0%和52.6%；司美格魯肽（Rybelsus）歐洲、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長率分別為593.2%和109.5%。從專利期角度出發(fā)，利拉魯肽化合物于中國2017年到期，司美格魯肽化合物將于中國2026年到期，未來會釋放巨大的仿制藥市場。各個上游中游多肽藥物企業(yè)都在積極布局。以司美格魯肽為例，目前各公司正在積極申報CDE等待注冊中，目前已經(jīng)在CDE中注冊的包括諾泰生物，江蘇天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥，湖北健翔生物制藥有限公司。DMF注冊企業(yè)更多，但是DMF的審批相較CDE較松，DMF注冊后需要完整性核定，后續(xù)還需FDA的審計才可商業(yè)化放量。DMF注冊企業(yè)較多，包括5家中國企業(yè)，三家印度企業(yè)SunPharmaceutical，Zydus，DrReddys，以及瑞典企業(yè)Polypeptide。司美格魯肽與原料藥空間測算（1）通過2019-2022年藥品全球銷售額/該藥品一年使用費用，得到該藥品在2019-2022年的使用人數(shù)；（2）判斷藥品滲透率變化，假設(shè)全球利拉魯肽滲透率方面Saxenda2023年化合物過期后仿制藥有望上市，全球滲透率略有增長，利拉魯肽降糖效果低于索馬魯肽，2023年后滲透率逐漸降低。2026年后隨著索馬魯肽部分地區(qū)專利到期，索馬魯肽滲透率提升速度加快；索馬魯肽26年部分地區(qū)專利過期后帶來滲透率提升的邏輯。中國地區(qū)方面利拉魯肽2026年前緩慢提升，2026年后隨著索馬魯肽相關(guān)專利到期，利拉魯肽空間被索馬魯肽逐漸侵蝕而滲透率有所下降；索馬魯肽原研供應(yīng)期間增速根據(jù)原研公司產(chǎn)能分配緩慢提升，2026年后隨著國內(nèi)索馬魯肽相關(guān)專利到期將迎來大幅增長。（3）通過計算出的滲透率乘藥品適應(yīng)癥在該年的患病人數(shù)再乘藥品一年的使用量（kg）得到藥品的需求量（kg）；暫不考慮口服原料藥（Rybelsus）需求，預(yù)計2026年后全球索馬魯肽原料藥（Ozempic）需求在434公斤以上，中國索馬魯肽原料藥（Ozempic）的需求在99公斤以上，原料藥在生產(chǎn)成制劑的過程中存在損耗，原料藥對應(yīng)需求需要擴(kuò)大1.5倍-2倍。疊加未來口服藥的原料藥需求，潛在空間廣闊。（三）海外多肽藥物公司梳理1．PolyPeptide：擁有長達(dá)70+年的肽類市場經(jīng)驗PolyPeptide于1952年在瑞典設(shè)立，自成立之初即從事規(guī)?；嚯乃幬锷a(chǎn)，后通過多次并購成為該領(lǐng)域全球最大的醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）企業(yè)之一。公司自1952年在瑞典馬爾默開始生產(chǎn)商業(yè)多肽以來，已經(jīng)生產(chǎn)了1000多個符合GMP質(zhì)量的多肽，積累了深厚的技術(shù)經(jīng)驗。PolyPeptide目前在美國、法國、瑞典、比利時、印度有6處符合cGMP認(rèn)證的生產(chǎn)設(shè)施，擁有世界一流設(shè)備和生產(chǎn)水平，支撐公司2000kg原料藥和公噸級中間體的超級年產(chǎn)能。全球已上市的多肽藥物中30%的原料藥供應(yīng)來自PolyPeptide，它能夠提供多肽原研藥和仿制藥的GMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)?；a(chǎn)。對大小項目技術(shù)需求能靈活配合，對生產(chǎn)和放大技術(shù)駕輕就熟，兼具豐富的監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查經(jīng)歷，無論是與小型初創(chuàng)型生物技術(shù)公司還是大型制藥企業(yè)合作，PolyPeptide都能滿足客戶各階段的需求。PolyPeptide致力于發(fā)展多肽生產(chǎn)領(lǐng)域新技術(shù)，革新現(xiàn)有工藝，推動多肽生產(chǎn)自動化和環(huán)保水平。在多肽合成技術(shù)方面，公司掌握包括固相合成、液相合成、溶液相合成等多種技術(shù)方法。其次，公司也擁有完整的多肽純化和分析技術(shù)，其掌握大規(guī)模純化技術(shù)，即通過使用現(xiàn)代化的制備性高壓液相色譜（HPLC）技術(shù)，PolyPeptide能夠在幾克甚至數(shù)十公斤的規(guī)模上實現(xiàn)或超過產(chǎn)品的所需純度，確保多肽純度和質(zhì)量符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。除此以外，PolyPeptide還擁有多種多肽原料藥的制備技術(shù)，如注射用多肽、口服多肽等。公司開展了多肽的穩(wěn)定性研究和緩釋技術(shù)開發(fā)，以延長多肽的半衰期，提高藥物效果。多肽原料藥產(chǎn)品方面，PolyPeptide生產(chǎn)了全球76個已獲批商業(yè)多肽原料藥中的35個。公司的王牌品種亮丙瑞林、曲普瑞林、奧曲肽、生長抑素、屬于國內(nèi)銷量10億行列品種；極具潛力的ACTH、阿托西班、比伐蘆定、特立帕肽等，國內(nèi)市場正處于快速放量階段，炙手可熱。更有索馬魯肽（semaglutide），PloyPeptide加速開發(fā)中。2．Bachem：在世界合成多肽市場占據(jù)壟斷地位Bachem由PeterGrogg創(chuàng)始于1971年，總部位于瑞士，致力于研究和開發(fā)多肽和相關(guān)化合物的生產(chǎn)工藝。1978年公司首次根據(jù)cGMP制造了用于醫(yī)藥的多肽。憑借50多年的經(jīng)驗和專業(yè)知識，Bachem為全球制藥和生物技術(shù)公司提供用于研究、臨床開發(fā)和商業(yè)應(yīng)用的產(chǎn)品，并提供全面的服務(wù)。公司專注于多肽和作為制藥活性成分（APIs）的復(fù)雜有機(jī)分子、以及用于科研的生物藥劑新品的工藝過程開發(fā)和制造，在世界合成多肽市場占據(jù)壟斷地位。Bachem于1999年收購美國PeninsulaLaboratories、于2001年收購瑞士SochinazSA，將在治療活性用肽的強(qiáng)勢地位擴(kuò)展到免疫學(xué)領(lǐng)域；2013年，與日本GlyTech共同開發(fā)了用于工業(yè)規(guī)模的干擾素Bachem公司生產(chǎn)的原料藥產(chǎn)品涵蓋了廣泛的治療領(lǐng)域，包括腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、心血管、代謝疾病等。作為全球領(lǐng)先的肽生產(chǎn)商，Bachem目前參與了約150個針對新化學(xué)實體的cGMP項目。公司擁有開發(fā)和制造定制科研用肽和定制cGMP肽所需的專業(yè)技能和資源。全球獲批的新化學(xué)實體（NCE）和多肽原料藥共80個，其中三分之一是Bachem商業(yè)化生產(chǎn)的。Bachem庫存供應(yīng)4400種肽和生化藥劑，另外也擁有從克級到年產(chǎn)數(shù)百公斤的多肽大規(guī)模生產(chǎn)能力。公司還提供用于藥物研究和開發(fā)的多肽產(chǎn)品，包括肽類藥物前體、肽類標(biāo)準(zhǔn)品和活性多肽類藥物等。3，CordenPharma：全球領(lǐng)先的多肽原料藥制造商CordenPharma成立于2006年，總部位于奧地利克拉根福，是一家提供原料藥、賦形劑、藥品產(chǎn)品及相關(guān)包裝服務(wù)的領(lǐng)先型CDMO公司，在歐洲和美國擁有11個cGMP站點。從早期研發(fā)到商業(yè)供應(yīng)，CordenPharma提供世界一流的生產(chǎn)服務(wù)，包括為大型制藥公司提供復(fù)雜的產(chǎn)品（如利那洛肽、恩福韋肽、米法穆肽、依替巴肽、Glatiramer）。CordenPharma的業(yè)務(wù)涵蓋多個領(lǐng)域，包括肽類和蛋白質(zhì)藥物、激素和化學(xué)藥物、催化劑、配體、抗體藥物和微生物藥物等。CordenPharma在多肽生產(chǎn)方面擁有豐富的經(jīng)驗，擁有從克級到年產(chǎn)數(shù)百公斤的多肽原料藥大規(guī)模生產(chǎn)能力。多肽合成方面，CordenPharma采用多種合成技術(shù)，包括固相合成、溶液相合成和液-液相合成等，其中固相合成是公司多肽合成的核心技術(shù)，該技術(shù)能夠高效、準(zhǔn)確地合成具有多種修飾的多肽。其次公司作為定制多肽生產(chǎn)的容量領(lǐng)導(dǎo)者，公司擁有從12L到10,000L的自動化多肽合成儀，致力于解決復(fù)雜的溶劑處理、回收和循環(huán)物流問題。公司的大規(guī)模多肽生產(chǎn)能力還體現(xiàn)在其掌握制備性高效液相色譜（HPLC）、凍干設(shè)備、干燥噴霧以及專有的多肽沉淀技術(shù)，可以實現(xiàn)具有低成本的最后一步多肽分離程序。除此之外，CordenPharma還掌握擁有多個二硫鍵或特別長序列（長達(dá)60個氨基酸殘基）的復(fù)雜多肽和脂質(zhì)、糖基偶聯(lián)物的規(guī)模化生產(chǎn)方面的專業(yè)知識。目前，CordenPharma支持超過50個符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)項目，原料藥產(chǎn)品方面，CordenPharma為仿制藥公司提供50多種原料藥產(chǎn)品，用于疼痛管理、心血管、胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染以及呼吸系統(tǒng)適應(yīng)癥等。三、國內(nèi)多肽原料藥/CDMO重點公司介紹（一）藥明康德（A+H）：一體化全球端到端研發(fā)賦能，新分子貢獻(xiàn)日益突出公司致力于運用最新的科學(xué)技術(shù)，賦能醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新，幫助客戶將新藥從概念變?yōu)楝F(xiàn)實。公司的服務(wù)能力和規(guī)模在行業(yè)處于領(lǐng)先地位，有助于讓公司更好地預(yù)測行業(yè)未來的科技發(fā)展及新興研發(fā)趨勢，抓住新的發(fā)展機(jī)遇。公司持續(xù)大力投入，進(jìn)一步加強(qiáng)對于PROTAC、寡核苷酸藥、多肽藥、偶聯(lián)藥物、細(xì)胞和基因治療等新分子類型的服務(wù)能力，抓住新的業(yè)務(wù)機(jī)遇，賦能全球醫(yī)藥創(chuàng)新。根據(jù)公司2022年年報披露，公司（1）WuxiChemistry中TIDES業(yè)務(wù)（主要為寡核苷酸和多肽）的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達(dá)到103個，同比提升81%，服務(wù)分子數(shù)量達(dá)到189個，同比提升91%，服務(wù)收入達(dá)到人民幣15.78億元，同比增長337%。TIDES業(yè)務(wù)擁有業(yè)界獨特的新分子種類CRDMO平臺，端到端支持多種復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)物的研發(fā)與生產(chǎn)。（2）WuxiBiolog業(yè)務(wù)中，建設(shè)新分子種類相關(guān)的生物學(xué)能力，包括靶向蛋白降解、核酸類新分子、偶聯(lián)類新分子、溶瘤病毒，載體平臺、創(chuàng)新藥遞送系統(tǒng)等。2022年，生物學(xué)業(yè)務(wù)板塊新分子種類相關(guān)收入同比強(qiáng)勁增長90%，占生物學(xué)業(yè)務(wù)收入比例由2021年的14.6%提升至2022年的22.5%。新分子種類相關(guān)生物學(xué)服務(wù)已成為生物學(xué)板塊增長的重要驅(qū)動力。（3）WuxiDDSU業(yè)務(wù)方面公司正在為客戶開展15個新分子種類臨床前項目，包括多肽/多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、蛋白降解劑和寡核苷酸。其中部分已于2022年底遞交IND申請，另有多個項目預(yù)計將于2023年初遞交IND申請。截止2023年2月底，公司擁有27條寡核苷酸生產(chǎn)線，總體積超過10,000升的多肽固相合成儀，和1,000多人的寡核苷酸和多肽研發(fā)團(tuán)隊。藥明康德?lián)碛型晟频墓押塑账嵫邪l(fā)平臺和原料藥平臺，擁有0.1mg-50+g的合成能力，可以合成130-nt長度的核苷酸，每年生產(chǎn)超過10萬個寡核苷酸；擁有完善的多肽研發(fā)平臺和原料藥平臺，mg-kg級別的生產(chǎn)能力，高質(zhì)量，高純度，服務(wù)300+客戶和每年交付2萬個以上的肽化合物。公司一體化端到端優(yōu)勢明顯，在2022年強(qiáng)勁增長基礎(chǔ)上2023年有望迎來進(jìn)一步增長，同時新分子TIDES部分貢獻(xiàn)也會更加突出。看好龍頭企業(yè)未來集中度的提升以及新分子業(yè)務(wù)后續(xù)的成長。（二）凱萊英（A+H）：新興業(yè)務(wù)進(jìn)入快車道，多項業(yè)務(wù)快速發(fā)展公司憑借多年積累醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)驗、技術(shù)優(yōu)勢、成熟的研發(fā)及生產(chǎn)能力、質(zhì)量控制運營管理體系和卓越聲譽(yù)，制定“雙輪驅(qū)動”戰(zhàn)略，積極開拓新興業(yè)務(wù)領(lǐng)域，已將小分子CDMO服務(wù)能力擴(kuò)展至更多類別新藥，如多肽、寡核苷酸、單克隆抗體(mAb)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)及信使RNA(mRNA)，以及其他服務(wù)范圍，包括化學(xué)大分子CDMO、臨床CRO、制劑CDMO、生物大分子CDMO、合成生物技術(shù)等新興業(yè)務(wù)板塊發(fā)展，打造全方位的創(chuàng)新藥一站式定制服務(wù)平臺。根據(jù)公司2022年年報披露，2022年公司新興業(yè)務(wù)實現(xiàn)收入9.96億元，同比增長150.52%；實現(xiàn)毛利3.35億元，同比增長113.20%；產(chǎn)能方面新興業(yè)務(wù)板塊，化學(xué)大分子項目完成約12,000m2的研發(fā)中心和約9,500m2的GMP生產(chǎn)廠房建設(shè)；合成生物技術(shù)研發(fā)中心、生產(chǎn)車間及配套輔助工程完成建設(shè)；生物大分子CDMO業(yè)務(wù)板塊在蘇州建立質(zhì)粒和mRNA業(yè)務(wù)研發(fā)和中試基地；小分子業(yè)務(wù)和戰(zhàn)略新興業(yè)務(wù)的人才管理體系同步搭建，加快引進(jìn)包括新興業(yè)務(wù)板塊業(yè)務(wù)帶頭人、關(guān)鍵技術(shù)崗位優(yōu)秀人才。（三）諾泰生物：深耕多肽領(lǐng)域多年凸顯技術(shù)成本優(yōu)勢，定制研發(fā)和自主研發(fā)相結(jié)合促進(jìn)業(yè)績增長公司是一家聚焦多肽藥物及小分子化藥進(jìn)行自主研發(fā)與定制研發(fā)生產(chǎn)相結(jié)合的生物醫(yī)藥企業(yè)。在高級醫(yī)藥中間體、原料藥到制劑的各個領(lǐng)域，公司積極進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和業(yè)務(wù)拓展，逐步形成了以定制類產(chǎn)品及技術(shù)服務(wù)業(yè)務(wù)為主要收入來源、自主選擇產(chǎn)品業(yè)務(wù)收入及占比快速增長的發(fā)展格局。自成立以來，公司高度重視研發(fā)創(chuàng)新，經(jīng)過多年積累，公司圍繞高級醫(yī)藥中間體及原料藥的生產(chǎn)工藝研究（包括合成路線