肝硬化患者腸道細菌感染的研究進展

肝硬化患者腸道細菌感染的研究進展

肝硬化患者易感染細菌感染。腸道細菌過度生長,腸道動力減弱和腸腔滲透性增加導致的細菌易位是細菌感染的原因,同時也是細菌的副產(chǎn)物內(nèi)毒素的主要來源。近年大量研究認為肝硬化細菌感染和/或內(nèi)毒素血癥與食管靜脈曲張出血、早期再出血、凝血功能異常、血液高動力循環(huán)和肝功能惡化有關,嚴重影響肝硬化患者的預后,是造成肝硬化患者死亡率增加的一個重要原因。本文就相關文獻綜述如下。一、內(nèi)毒素血癥對血液動力學的影響(一)內(nèi)毒素式的細菌易位(NitricOxide,NO)肝硬化時NO的過量產(chǎn)生引起動脈血管擴張是造成高動力循環(huán)發(fā)生的主要原因。NO過度產(chǎn)生不但降低了血管的收縮性,同時也降低了對血管收縮藥的反應性。細菌易位、門體分流和肝臟清除率減少共同導致了門脈血流和體循環(huán)內(nèi)出現(xiàn)細菌、內(nèi)毒素和炎性細胞因子,從而增加肝硬化時NO的產(chǎn)生。過量NO產(chǎn)生損害腸道上皮的完整性,誘導胃黏膜損害,分解肌動蛋白細胞骨架,擴張上皮細胞間的緊密連接,抑制ATP的生成,增加腸腔的滲透性,這些因素又促進了肝硬化時細菌易位的發(fā)生。NO的產(chǎn)生增加主要是通過內(nèi)毒素誘導的細胞因子分泌(如腫瘤壞死因子)和GTP環(huán)水解酶I途徑。GTP環(huán)水解酶I能夠增加促進NO合成的重要輔助因子四氫生物蝶呤的合成。有研究發(fā)現(xiàn)伴有膿毒癥休克與不伴有膿毒癥休克的肝硬化患者相比,血管阻力更低。作為內(nèi)毒素血癥標記的脂多糖結合蛋白(LBP)的濃度,在40%肝硬化腹水患者中升高,而不伴有腹水的肝硬化患者則不升高。說明由于內(nèi)毒素血癥和細菌易位導致NO增加可能會加重門靜脈高壓程度和導致肝功能惡化。血清NO的水平不但與內(nèi)毒素血癥顯著相關,而且在肝硬化腹水或腎功能衰竭患者中增加,并且與血清腎素活性,醛固酮、抗利尿激素和低尿鈉相關。選擇性使用抗生素預防腸道感染可以使LBP降至正常,腎素活性和NO降低,并且增加肝硬化的全身血管阻力。另外的一項研究發(fā)現(xiàn)細菌易位到腸系膜淋巴結后,高濃度TNF-α將導致心指數(shù)和門靜脈壓力增加。在大鼠的門靜脈高壓模型上抑制TNF-α的產(chǎn)生可以改善血液高動力循環(huán),甚至降低門靜脈壓力。通過腸道抗感染治療可以降低血中NO、內(nèi)毒素水平,減輕內(nèi)臟血管的擴張程度,同時減少肝硬化腹水的進展,說明內(nèi)毒素血癥或細菌易位與血液動力學的改變密切相關。應用NOS抑制劑后,肝硬化的患者前臂基礎血流量增加,應用抗生素進行腸道抗感染治療后,又降至正常。一項近期研究說明腸道抗感染治療可以降低血清內(nèi)毒素濃度和增加全身血管阻力,部分改善慢性全身及外周血管擴張和平均動脈壓,減少心輸出量和前臂血流量,降低肝靜脈壓力梯度。(二)肝移植抑制了傳統(tǒng)高血壓患者血清因子tnf-和il-6表達的變化,容易引起腎功能損害肝硬化細菌感染的患者,炎性因子TNF-α參與了門靜脈高壓時的血液高動力循環(huán)的形成。盡管門靜脈血流和體循環(huán)內(nèi)沒有細菌,細菌易位也能造成消化道和與其相關的淋巴組織產(chǎn)生和釋放TNF-α。自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)時出現(xiàn)的腎功能衰竭是嚴重炎癥反應的結果,與惡化的循環(huán)功能失調(diào)有關,主要表現(xiàn)在循環(huán)中醛固酮、去甲腎上腺素和血清腎素活性的顯著增加,這是因為肝硬化和敗血癥共同導致的循環(huán)功能失調(diào)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)所致。伴有腎功能損害的肝硬化SBP患者,腹水中的中性粒細胞數(shù)量明顯升高,血漿和腹水中的TNF-α和IL-6的濃度也明顯升高;肝移植后,TNF-α和IL-6的濃度幾乎恢復正常,同時腎功能也得到改善,說明肝臟分泌的TNF-α和IL-6對肝腎綜合征(HRS)的發(fā)生起重要作用。嚴重肝硬化腹水患者C反應蛋白增加,血清尿素水平增加與血清粘蛋白的濃度升高顯著相關,說明炎癥和血液動力學異常密切相關。SBP的患者除了使用抗生素外,靜脈使用白蛋白治療可以減少腎功能損害的發(fā)生。其機制可能不僅僅由于增加了減少的血漿流量,還可能因為白蛋白與細胞因子或NO的結合及它在敗血癥過程中的抗氧化作用。細菌感染導致的血管擴張物質(zhì)和腎血管收縮物質(zhì)的釋放可能是造成SBP發(fā)生腎功能損害的另一重要原因。SBP加劇了血液高動力循環(huán),主要是因為細菌感染引起的有效血流量減少激活腎素血管緊張素系統(tǒng)所致。盡管動脈有效血流量減少和全身血管擴張,但伴有腎功能衰竭的SBP患者肝靜脈契壓和HVPG仍然增加,說明細菌感染對體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)的作用不同。門靜脈高壓時,肝內(nèi)循環(huán)相對缺乏NO,增加了對血管收縮因子的敏感性?？s血管因子ET-1是最強的HSC收縮介質(zhì)。肝臟的ET-1受體主要位于HSC,主要調(diào)節(jié)肝內(nèi)門脈高壓。內(nèi)毒素自身和細胞因子的釋放強烈誘導ET-1的分泌。在內(nèi)毒素血癥時,ET-1與環(huán)氧合酶的產(chǎn)物結合增加了門脈血管的阻力。肝硬化患者注射內(nèi)毒素后,肝內(nèi)血管阻力增加,導致門靜脈壓力的進一步升高。因此,肝硬化細菌感染可能部分通過門靜脈壓力升高或肝內(nèi)血管阻力增加繼發(fā)性地使曲張靜脈壓力增高而誘發(fā)食管靜脈曲張出血。二、內(nèi)源性腎上腺素樣活動用凝血彈性描記儀(TEG)研究發(fā)現(xiàn),食管靜脈曲張出血后出現(xiàn)早期再出血的肝硬化患者,在再出血前一天的TEG凝血參數(shù)發(fā)生了改變。應用肝素酶I改良的TEG對失代償肝硬化細菌感染患者的研究發(fā)現(xiàn)了血中內(nèi)源性肝素樣活動,但在無細菌感染的患者則未發(fā)現(xiàn),并且隨著細菌感染的消退逐漸消失。血中內(nèi)源性肝素樣活動與抗Xa因子的濃度有關,說明肝素酶的效應是由內(nèi)源性低分子肝素所致。此外,內(nèi)源性肝素樣活動在肝硬化急性食管靜脈曲張出血后立即出現(xiàn),可能與止血治療失敗和早期再出血有關。內(nèi)毒素或細胞因子可以以一種劑量依賴的方式從內(nèi)皮細胞釋放肝素類似物。此外,由于細菌感染致的肥大細胞激活也釋放肝素。肥大細胞和激活的內(nèi)皮細胞又能釋放組織型纖溶酶原激活物(tPA),tPA可以誘導纖維蛋白溶解。菌血癥導致血小板聚積作用缺失,這可能是肝硬化凝血功能損害的另一重要原因。血小板聚集功能缺失可能是由于NO導致的血小板聚集減少、內(nèi)毒素和ET-1能夠通過釋放前列環(huán)素破壞血小板的聚集作用。30%進展期肝病的患者已經(jīng)出現(xiàn)了血管內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解加速,如果出現(xiàn)細菌感染,這些患者很容易發(fā)生DIC。纖溶亢進與肝硬化患者的上消化道出血直接相關,但尚不明確細菌感染與纖溶亢進是否直接相關。食管靜脈曲張出血與纖維蛋白溶解的晝夜節(jié)律有一些聯(lián)系。盡管治療過程中的大量輸血可能加重這一因素,DIC已經(jīng)報道發(fā)生在肝硬化合并食管靜脈曲張出血的患者,特別是那些死于持續(xù)出血的患者。肝硬化患者血漿中凝血酶原片斷和D-D二聚體的水平升高與內(nèi)毒素血癥顯著相關,同時發(fā)現(xiàn)應用抗生素后,凝血酶原片斷和D-D二聚體的水平可以降至正常。最近的研究報道肝硬化患者出現(xiàn)嚴重細菌感染時蛋白質(zhì)C系統(tǒng)的活性降低,這種活性降低與嚴重的炎癥反應及DIC有關。三、黃髓原激素lps內(nèi)毒素血癥和細胞因子都可以通過改變肝臟微循環(huán)功能導致肝細胞壞死。庫普弗細胞和白細胞浸潤介導了內(nèi)毒素所致的肝臟微循環(huán)功能的改變。這些是反應性氧中間物和氮中間物的來源,導致脂質(zhì)過氧化反應和繼發(fā)的肝細胞損害。庫普弗細胞在內(nèi)毒素誘導的肝臟損害中起關鍵作用。LPS觸發(fā)了庫普弗細胞產(chǎn)生IL-1B、TNF-α、IL-12、IL-18的產(chǎn)生,肝臟的淋巴細胞產(chǎn)生干擾素γ,并且在NK細胞表面誘導Fas-L,所有這些物質(zhì)均導致急性肝細胞損害。TNF-α自身具有肝毒性,誘導肝細胞凋亡。應用NF-κB抑制劑可以阻止LPS誘導小鼠肝衰竭的發(fā)生,其主要原因是細胞因子的產(chǎn)生減少。另外,肝細胞上有內(nèi)毒素和脂質(zhì)A的受體,因此可能是導致肝細胞損害的另一種途徑。抗生素治療可以防止由于酒精導致的早期肝細胞損害。肝硬化合并細菌感染后,肝功能迅速惡化,這說明一旦細菌易位,細菌產(chǎn)物會導致了肝功能惡化,大部分感染性休克的肝硬化患者會發(fā)生嚴重的肝衰竭。四、細菌感染的影響細菌感染常見于肝硬化食管靜脈曲張出血的患者,2周內(nèi)的發(fā)生率高達66%。2/3感染發(fā)生在住院期間,1/3發(fā)生在出院后。肝硬化患者上消化道出血的發(fā)生率細菌感染者比無感染者高4倍。細菌感染常導致止血治療失敗,發(fā)生早期再出血和死亡。一項臨床薈萃分析證實肝硬化上消化道出血病人應用抗生素預防感染治療可以顯著提高短期生存率。預防感染治療改善生存率與應用特利加壓素的效果相同。對120名肝硬化患者的隨機研究顯示應用氧氟沙星除了預防細菌感染以外,還可以防止早期再出血和減少治療期間的輸血量。表明細菌感染觸發(fā)急性食管靜脈曲張出血和與其相關的早期再出血存在著一種因果聯(lián)系。細菌感染可以導致肝功能惡化,因此實際上細菌感染是靜脈曲張出血的觸發(fā)因素,特別是當發(fā)生在細菌感染時的肝細胞損害可以導致門靜脈壓力急性升高。肝硬化患者門靜脈高壓性出血的危險性與門靜脈高壓的程度,肝功能惡化的程度及曲張靜脈的大小和內(nèi)鏡下顯露的程度有關。對有門靜脈血栓的非肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn),它們常見重度食管曲張靜脈并伴有紅色征,然而它們出血的發(fā)生率卻顯著低于曲張靜脈程度都相同的肝硬化患者。有文獻記載門靜脈血栓的出血率為12.5%,而ChildA級伴有重度食管靜脈曲張和中度紅色征的肝硬化患者的出血發(fā)生率為24%,ChildC級伴有輕度食管曲張而沒有紅色征的肝硬化病人的出血發(fā)生率為20%。輕度內(nèi)毒素血癥啟動單核巨噬細胞系統(tǒng)增加NO和TNF-α的生成,