沙庫巴曲纈沙坦鈉結(jié)構(gòu)

沙庫巴曲纈沙坦鈉結(jié)構(gòu)021年6月，沙庫巴曲纈沙坦在我國獲批用于原發(fā)性高血壓治療。僅過了半年，國家醫(yī)保局就將沙庫巴曲纈沙坦高血壓適應(yīng)證納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》中。目前，沙庫巴曲纈沙坦越來越受到重視。然而，臨床上仍然存在對該藥認(rèn)知不夠準(zhǔn)確的情況。與五大類經(jīng)典降壓藥相比，沙庫巴曲纈沙坦究竟有什么優(yōu)勢？1屬共晶體藥物藥物共晶是指在同一晶格中活性藥物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化學(xué)計量比形成晶體的技術(shù)。近二十年來，藥物共晶成為藥物開發(fā)的重要趨勢之一。2004年以后，共晶出版物和共晶專利申請數(shù)量幾乎呈現(xiàn)指數(shù)型增長?！吨袊幍洹罚?020

年版，四部）中對共晶物的概念作了明確定義：由兩種或兩種以上的化學(xué)物質(zhì)共同組成的晶態(tài)藥物被稱為共晶物，共晶物屬晶體物質(zhì)范疇[1]。共晶體本質(zhì)上是一種通過熱力學(xué)、動力學(xué)、分子間相互作用等形成的超分子復(fù)合物，可改善藥物的諸多理化性質(zhì)，如溶解度、溶出速率、固態(tài)穩(wěn)定性和引濕性等，進(jìn)而改善藥物性能如生物利用度。沙庫巴曲纈沙坦正是由沙庫巴曲與纈沙坦這兩種藥物活性成分，通過化學(xué)反應(yīng)合成的一種新型鹽復(fù)合物共晶體。而單片復(fù)方制劑（SPC）屬于兩種藥物成分的物理性混合，其熔點在兩種成分熔點范圍之間，不同批次間兩種成分的占比存在差異，同時固體穩(wěn)定性差，易降解。2全球首個ARNI作為全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），沙庫巴曲纈沙坦的卓越臨床療效不僅來源于其獨特的共晶結(jié)構(gòu)，也來源于沙庫巴曲和纈沙坦兩種活性成分的完美結(jié)合。在該藥進(jìn)入體內(nèi)后，活性成分被快速釋放。沙庫巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性腦啡肽酶抑制劑，發(fā)揮增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的作用，包括利鈉利尿、血管舒張、抑制RAAS和交感神經(jīng)的多途徑降壓作用以及抑制心肌肥大、心肌纖維化、腎臟纖維化等靶器官保護(hù)作用。纈沙坦屬于

ARB

類藥物，可以抵消腦啡肽酶抑制劑引起的

AngII

升高[4,5]，以便充分發(fā)揮利鈉肽效應(yīng)。圖

1

沙庫巴曲纈沙坦增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的解決思路但眾所周知，當(dāng)前已獲批用于原發(fā)性高血壓治療的ARB類藥物有很多，包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦酯等。為什么最終獲得青睞，與腦啡肽酶抑制劑結(jié)合的是纈沙坦呢？這就得從藥物代謝的角度講起。一項研究共納入

56

名健康受試者，結(jié)果顯示纈沙坦

320

mg

或沙庫巴曲纈沙坦鈉

400mg

給藥后，纈沙坦的血藥濃度相似，而沙庫巴曲纈沙坦鈉

400

mg

的纈沙坦系統(tǒng)暴露與纈沙坦

320

mg

具有生物等效性（AUC和Cmax

相似）[4]。相似的藥代動力學(xué)參數(shù)，為藥效的穩(wěn)定發(fā)揮及用藥的安全性奠定了堅實的基礎(chǔ)。圖2

沙庫巴曲纈沙坦共晶體與纈沙坦單藥的血藥濃度相似3多重優(yōu)勢理化特性優(yōu)勢相比于其他經(jīng)過簡單的物理混合后形成的單片復(fù)方制劑，沙庫巴曲纈沙坦具有單一熔點（138℃），成分占比恒定，可恒定分解出1:1摩爾比的沙庫巴曲與纈沙坦，共晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在50

℃

環(huán)境下放置一周未降解，而且共晶體顯著提高了藥物的溶解度與生物利用度，普通SPC無此變化（圖3）。圖

3

共晶體藥物與固定復(fù)方制劑的區(qū)別（以沙庫巴曲纈沙坦為例）藥理作用優(yōu)勢沙庫巴曲纈沙坦可在抑制腦啡肽酶的同時阻斷

AT1R，使兩種活性成分發(fā)揮雙重機(jī)制協(xié)同作用[4～6]。藥代動力學(xué)優(yōu)勢共晶體中的沙庫巴曲和纈沙坦的藥代動力學(xué)參數(shù)幾乎同步，達(dá)峰時間及其他藥代動力學(xué)參數(shù)相似，這有利于兩種成分同時釋放，保障藥效同步發(fā)揮，增強(qiáng)藥物療效。研究顯示共晶體結(jié)構(gòu)大幅提升了生物利用度，促進(jìn)藥物吸收，提高成本獲益[4]。圖

4沙庫巴曲纈沙坦共晶體兩種成分同時釋放，幾乎同步達(dá)峰獨特共晶結(jié)構(gòu)使沙庫巴曲纈沙坦更快起效，與單獨口服纈沙坦相比（達(dá)峰時間約

4小時），共晶體的纈沙坦的達(dá)峰時間大幅提前[7]。其他藥代動力學(xué)優(yōu)勢還包括不受進(jìn)食影響；生物利用度高；較少經(jīng)過CYP450酶代謝，藥物相互作用可能性較低；主要經(jīng)過尿液和糞便不可逆的從體循環(huán)內(nèi)排出體外。臨床療效優(yōu)勢在高血壓治療中，沙庫巴曲纈沙坦平穩(wěn)降壓，24

小時持續(xù)控壓，且夜間降幅更大[8]，在降壓的同時，沙庫巴曲纈沙坦還能夠保護(hù)患者心臟、腎臟以及血管[8～11]，通過這些靶器官保護(hù)，真正實現(xiàn)心血管事件鏈的全程獲益。在心衰治療中，沙庫巴曲纈沙坦作為心衰治療的基石藥物，獲得權(quán)威指南的一致推薦[12～14]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢中國

REALITY-HF

真實世界研究[15]表明，在真實世界劑量下，考慮藥品費用和心衰住院費用，沙庫巴曲纈沙坦相比于依那普利和纈沙坦，可以節(jié)約醫(yī)療費用和醫(yī)?；鹬С觥D5與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦治療的年均總費用寫在最后沙庫巴曲纈沙坦作為心血管領(lǐng)域首個雙活性物質(zhì)共晶體，具有獨特的雙通道作用機(jī)制，充分發(fā)揮利鈉肽系統(tǒng)多