抗抑郁藥物的市場現(xiàn)狀與發(fā)展前景

抗抑郁藥物的市場現(xiàn)狀與發(fā)展前景

隨著生活節(jié)奏的加快和社會競爭的加劇，人們的精神壓力越來越大，抑郁開始影響現(xiàn)代人的正常生活。目前抑郁癥在世界十大疾病中排位第四,據(jù)WHO預(yù)測,到2020年抑郁癥將上升為第二大疾病。而我國隨著社會競爭的加劇與人口老齡化的提前到來,抑郁癥患者不斷增加,因此抑郁癥治療藥物也將隨之面臨一個巨大的市場空間。現(xiàn)在臨床使用的抗抑郁藥主要有五大類構(gòu)成:單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、五羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑、多巴胺攝取抑制劑及選擇性去腎上腺素(NA)再攝取抑制劑。1不良反應(yīng)及對毒副反應(yīng)的藥物單胺氧化酶抑制劑是20世紀(jì)50年代最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥,當(dāng)時被廣泛應(yīng)用且有一定療效。主要分為肼類及非肼類兩種,具體的品種主要有異卡波肼、苯乙肼及環(huán)苯丙胺等,由于這些藥物與許多藥物及特定食物(尤其是含酪胺豐富的食物)發(fā)生相互作用,引起高血壓危象、急性黃色肝萎縮等嚴(yán)重不良反應(yīng)而被淘汰?，F(xiàn)在臨床應(yīng)用的主要品種為嗎氯貝胺。嗎氯貝胺由瑞士羅氏公司開發(fā),1990年在瑞典首次上市推廣使用,主要應(yīng)用于單相和雙相內(nèi)源性抑郁癥、深度或慢性非內(nèi)源性抑郁癥。作用機理:這是一種可逆性的、選擇性的單胺氧化酶抑制劑,通過可逆性地抑制大腦單胺氧化酶,使單胺降解減少,使突解間隙單胺含量升高,提高腦內(nèi)去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-HT)的水平,從而改善病人的情緒,提高對事物的興趣,減輕焦慮、緊張等不良精神狀態(tài),達到抗抑郁的效果。嗎氯貝胺克服了老一代單胺氧化酶抑制劑的肝臟毒性和高血壓危象的不足,同時具有不增加體重、不影響性功能以及認知功能等優(yōu)點,故比TCAs安全。2治療抑郁癥的常用藥物三環(huán)類抗抑郁藥從20世紀(jì)50年代以來一直是臨床上應(yīng)用的主要品種,壟斷抗抑郁藥市場長達30年之久,主要品種有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明。目前應(yīng)用最廣泛的是氯米帕明。氯米帕明由瑞士諾華公司開發(fā),1989年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市。作用機理:抑制神經(jīng)元對釋放于突觸間隙的去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取,又以抑制5-HT的再攝取為主,使突觸間隙單按氧化酶含量提高而產(chǎn)生抗抑郁作用,從而有效地治療抑郁癥。由于TCAs類藥物會阻斷多種遞質(zhì)受體,因此會出現(xiàn)很多副反應(yīng),主要副作用有口干、便秘、排尿困難、視線模糊、頭暈、嗜睡、體位性低血壓、記憶影響及心動過速。35抗抑郁藥的抗抑郁藥TCAs類抗抑郁藥抗抑郁效果顯著,但是服用劑量大、副作用大等不利因素也迫切需要新的抗抑郁藥出現(xiàn),5-羥色胺再攝取抑制劑的出現(xiàn)彌補了TCAs藥品的不足,從而迅速占據(jù)了抗抑郁藥市場70%的市場份額。5-羥色胺再攝取抑制劑分為3類,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS)、5-羥色胺和去腎上腺素再攝取抑制劑(SNaRI)和選擇性5-羥色胺及去腎上腺素再攝取抑郁制(NaSSAS)。3.1抗抑郁性的測定SSRIS的作用機理為選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再攝取,增加突觸間隙處的5-HT濃度,從而達到抗抑郁的目的。常見不良反應(yīng)為食欲減退、失眠、焦慮、惡心、腹瀉、性功能減退及頭疼等。此類藥物目前已達三十多種,主要應(yīng)用的有鹽酸氟西汀、鹽酸舍曲林、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸帕羅西汀及馬來酸氟伏沙明,被喻為抗抑郁藥的“五朵金花”。3.1.1鹽酸氟西汀鹽酸氟西汀由美國禮來公司研制成功,于1986年7月底在比利時成功上市,商品名為百優(yōu)解。3.1.2鹽酸廠林鹽酸舍曲林由美國輝瑞公司開發(fā)成功,商名品為左洛復(fù),于1990年12月在英國上市。3.1.3氫溴酸s-pu蘭氫溴酸西酞普蘭由丹麥Lundbeck公司研制成功,于1998年7月通過FDA批準(zhǔn)在美國上市。3.1.4鹽酸帕羅西林鹽酸帕羅西汀為英國葛蘭素史克公司于1991年上市的藥物。3.1.5選擇性5-羥色胺再汲取抑制劑馬來酸氟伏沙明是比利時Solvay公司研發(fā)的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,于1983年首次在瑞士上市,2001年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市。3.25抗抑郁作用機制作用機理:此類藥品通過顯著抑制5-羥色胺和去腎上腺素的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用,而對單胺酶無抑制作用。常見不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、口干、厭食、惡心、便秘、出汗、失眠、乏力、震顫和視物模糊等。此類藥物臨床主要應(yīng)用的有文拉法辛(怡諾思)及度洛西汀。3.2.1怡諾思藥物的合成文拉法辛是由美國Wyeth-Ayerst公司研制的抗抑郁藥物,已于1991年在荷蘭、加拿大上市,1993年12月獲美國FDA批準(zhǔn),1994年在美國上市,商品名為怡諾思。3.2.2多洛西廷度洛西汀由美國禮來公司和德國勃林殷格翰公司共同研究的新型抗抑郁藥,2002年獲美國FDA認證,以抗抑郁藥在美國上市。3.3抗抑郁藥及抗菌藥作用機理:此類藥品通過間接特異性激活5-HT受體,提高腦細胞神經(jīng)遞質(zhì)水平,阻滯中樞NA能神經(jīng)元及末梢突觸前膜、自身受體及5-HT能神經(jīng)末梢突觸前膜、異體受體,從而促進NA及5-HT釋放,發(fā)揮抗抑郁作用,故該藥為NA和特異性5-HT抗抑郁藥。不良反應(yīng):瞌睡、過度鎮(zhèn)靜、口干、食欲和體重增加。該類藥物的代表為米氮平,米氮平是全球抗抑郁藥的八大品種之一,1994年10月由荷蘭阿克蘇諾伯公司在荷蘭首次上市,1996年6月通過美國FDA認證。4皮膚不良反應(yīng)作用機理:本品對5-HT或去腎上腺素的攝取及單胺氧化酶活性均無明顯影響,因能阻滯多巴胺(DA)再攝取從而產(chǎn)生抗抑郁作用。不良反應(yīng):使用本品皮膚不良反應(yīng)如蕁麻診、瘙癢)的發(fā)生率高,且本品會導(dǎo)致癲癇病發(fā)作,但不產(chǎn)生體重增加、苯丙胺類成癮性、直立性低血壓及延長心肌傳導(dǎo)等不良反應(yīng)。此類藥物的代表品種為安非他酮,是英國葛蘭素史克公司的抗抑郁藥,1989年上市,1996年獲美國FDA批準(zhǔn)。5不良反應(yīng)比較作用機理:本品能有效阻滯去甲腎上腺的重攝取并能阻斷α2受體,其療效與TCAs和SSRIs相同,但是不良反應(yīng)較少。本類藥物的代表品種為瑞波西汀,由Pharmacia公司開發(fā),于1997年在英國上市,為該類藥中惟一一個上市藥,并已在世界多個國家作為抗抑郁藥使用。6抗抑郁藥的發(fā)展趨勢6.1現(xiàn)有藥物的二級開發(fā)現(xiàn)有藥物的二次開發(fā)包括現(xiàn)有藥物的手性轉(zhuǎn)化及新劑型的開發(fā)。6.1.1普蘭抗抑郁藥的制備西酞普蘭已于2002年獲FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥的治療。S-西酞普蘭是西酞普蘭的左旋對映體,是高度選擇性的5-HT重攝取抑制劑,其抑制5-HT重攝取能力是外消旋西酞普蘭的兩倍,是其右旋體的100倍,且有較低的抑制腎上腺素和多巴胺受體的活性,是較西酞普蘭抗抑郁效果更好的抗抑郁藥。6.1.2新一代抗抑郁藥禮來公司已經(jīng)開發(fā)了氟西汀的1周服1次的長效控釋制劑,已于2001年在美國獲準(zhǔn)上市,用于長期治療抑郁癥,這是抗抑郁藥中第一個上市的周效制劑。2003年初,此公司的新一代百憂解分散片上市,這是在膠囊劑療效的基礎(chǔ)上,使用更方便、更安全的新劑型。Orgaaon公司采用美國CIMA公司的口溶(Org-solv)快釋技術(shù)制備了米氮平的口內(nèi)崩解片,2001年獲FDA認可在美國上市,適用于各年齡組的抑郁癥患者。6.2開發(fā)與開發(fā)機制藥物當(dāng)前的抗抑郁藥只有重復(fù)給藥才能獲得治療效果,而開發(fā)新的作用機制的藥物有望改變這一現(xiàn)狀。6.2.1t1a受體激動劑這一類藥物的代表品種是氟苯巴林,它是前額葉皮質(zhì)的5-HT1A受體激動劑和5-HT2A受體阻滯劑,具雙重機制,由BiegringsIngelhein公司開發(fā),目前處于Ⅱ期臨床,有望成為第一個短期治療抑郁癥的藥物。6.2.2抑郁癥狀的治療P物質(zhì)為一種神經(jīng)肽,在情緒障礙方面具有一定作用,P物質(zhì)阻滯劑可以通過阻滯P物質(zhì)治療抑郁癥及其他精神疾患。代表藥物有aprepitant(MK-869,L-754.30)tL-758298,此藥