1藥物化學(xué)-緒論新藥研究與開發(fā)概論課件

第一節(jié)緒論

第一節(jié)緒論一.藥物化學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù)：

藥物——通常是指對疾病具有預(yù)防、治療或診斷作用的物質(zhì)以及對調(diào)節(jié)人體功能，提高生活質(zhì)量，保持身體健康具有功效的物質(zhì)。分類:根據(jù)藥物的來源和性質(zhì)不同天然藥物化學(xué)藥物——已知確切結(jié)構(gòu)的單一化物。

無機(jī)藥物一.藥物化學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù)：藥物——通常是指對疾病具有預(yù)藥物化學(xué)——是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。藥物化學(xué)是化學(xué)和生命科學(xué)二者溶為一體的交叉學(xué)科。（化學(xué)是闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)的科學(xué)，生命科學(xué)是解釋藥物作用和臨床應(yīng)用的科學(xué)）。藥物化學(xué)——是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)4物質(zhì)基礎(chǔ)-有效成分一種天然藥物往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不盡相同的多種成分。

在中草藥及其它天然藥物中，真正搞清有效成分的品種是不多的。多數(shù)只是一般化學(xué)成分，少數(shù)為生理活性成分，即經(jīng)過不同程度藥效試驗或生物活性試驗，包括體外(invitro)及體內(nèi)(invivo)試驗，證明對機(jī)體具有一定生理活性的成分。但是，它們并不一定是真正代表各天然藥物臨床療效的有效成分。有效成分（無效成分）或生理活性成分（非生理活性成分）的相對性。

4物質(zhì)基礎(chǔ)-有效成分一種天然藥物往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不盡相同的520世紀(jì)初：，藥物化學(xué)研究的中心轉(zhuǎn)向由多數(shù)產(chǎn)生同樣藥理作用的化合物中尋找產(chǎn)生效應(yīng)的共同的基本結(jié)構(gòu)。藥物化學(xué)基本原理---同系原理，異構(gòu)原理，同型原理，電子等排原理和拼合原理例如從可卡因的結(jié)構(gòu)出發(fā)經(jīng)尋找有效的結(jié)構(gòu)片斷得到奧索卡因，繼而得到苯佐卡因，最終得到帶有氨基醇側(cè)鏈的對氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的普魯卡因。其中成功的例子還有抗組胺藥、巴比妥類藥物等。在具有基本結(jié)構(gòu)的藥物中，同類型的藥物間的相對強(qiáng)度或毒性的大小，大多由基本結(jié)構(gòu)上各種取代基團(tuán)的性質(zhì)來決定。520世紀(jì)初：，藥物化學(xué)研究的中心轉(zhuǎn)向由多數(shù)產(chǎn)生同樣藥理作用

磺胺類藥物的合成(氯磺酸)磺胺類藥物的合成(氯磺酸)7波譜方法—主要手段UVIRMSNMR四大光譜7波譜方法—主要手段UVIRMSNMR四大光譜8第二章新藥研究與開發(fā)概論8第二章新藥研究與開發(fā)概論9藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新藥(新化學(xué)實體NCE,NewChemicalEntity)。其特點(diǎn)就是:周期長，風(fēng)險大，回報豐厚。據(jù)統(tǒng)計：13年時間，3億美元。這就需要對此工程整體有充分理智的認(rèn)識，使整個研究工作建立在比較合理的基礎(chǔ)之上，提高成功的概率，盡可能地降低不必要的財力、人力和物力的耗費(fèi)。9藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新藥(新化學(xué)實體NC10涉及藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安拍，才能使新藥的研究和開發(fā)順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù).隨著科學(xué)的發(fā)展，新藥的創(chuàng)制也有過去的隨機(jī)偶然發(fā)現(xiàn)，逐漸走向系統(tǒng)化，甚至可以通過藥物分子設(shè)計(Moleculardrugdesign)來簡化和縮短藥物開發(fā)過程。10涉及藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。只有將11第一節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法

（theApprouchandMethodsinDrugResearch)

研究階段和開發(fā)階段：有重疊，但各有側(cè)重。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義。開發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場價值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究----新化學(xué)實體（NCE）新藥的開發(fā)----藥物新藥的研究和開發(fā)的關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)新藥，也就是要發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的，有自主知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新化學(xué)實體(NCE)，這是一個創(chuàng)造性和探索性的研究工作，需要多學(xué)科的相互配合，其中包括藥學(xué)、生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科和臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科。11第一節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法

（theAppr12化合物設(shè)計藥理，藥效毒理，藥物代謝研究化學(xué)，物理等性質(zhì)研究定性，定量，構(gòu)效關(guān)系研究生物，生物化學(xué)，生物物理性質(zhì)研究生物評價藥物研究中中各研究分支學(xué)科之間的相互作用和關(guān)系12化合物設(shè)計藥理，藥效毒理，化學(xué)，物理定性，定量，生物，生13一藥物發(fā)現(xiàn)的過程新藥的發(fā)現(xiàn)，大體可以分成四個階段：靶分子(外源性物質(zhì)進(jìn)入生物體后進(jìn)攻并與之結(jié)合的生物大分子（如蛋白質(zhì)，脫氧核糖核酸）的確定和選擇靶分子的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化13一藥物發(fā)現(xiàn)的過程新藥的發(fā)現(xiàn)，大體可以分成四個階段：14靶分子的確定和選擇靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作，影響靶分子確定的因素很多，主要有用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。近年來由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來，更加方便了靶分子的確定和選擇。藥物作用的生物學(xué)靶點(diǎn)：受體(52%)、酶(22%)、離子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶點(diǎn)的數(shù)量約450個。當(dāng)導(dǎo)致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)被抑制或切斷，即達(dá)到治療的目的。所以靶點(diǎn)的選擇是新藥的起點(diǎn)。但如何利用分子生物學(xué)來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點(diǎn)，就顯得十分重要。14靶分子的確定和選擇靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作15靶分子的優(yōu)化

靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，對該靶分子的結(jié)構(gòu)及其與配基的結(jié)合部位、結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等進(jìn)行的研究。通過研究要弄清楚酶（或受體）和配基結(jié)合后產(chǎn)生功能的強(qiáng)度和持續(xù)時間，以及激動劑和拮抗劑之間的活性差別。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的X-射線單晶衍射，便于開展計算機(jī)輔助藥物設(shè)計。以上兩個方面是藥理學(xué)為創(chuàng)制新藥所作的必需準(zhǔn)備。剩下的兩個環(huán)節(jié)，則是藥物化學(xué)的主要任務(wù)。15靶分子的優(yōu)化

靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，16先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導(dǎo)物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)物未必是好藥。由于活性不很強(qiáng)，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強(qiáng)，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供了可供改造的線索。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)是在對靶分子研究和認(rèn)識的基礎(chǔ)上開展的工作。在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力，且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。親和力是指配基和酶或受體結(jié)合的緊密程度：活性表示配基與靶分子結(jié)合后，產(chǎn)生生化或生理響應(yīng)的能力：而選擇性表示配基識別所作用靶分子，而不和其他靶分子產(chǎn)生相互作用的能力。16先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物(Leadcompo17先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對于先導(dǎo)化合物物，不僅要求其具有親和性；一定的活性和選擇性，還應(yīng)該有較好的生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性，以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開展對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳、副作用最少的新化學(xué)實體。17先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展18二新藥的開發(fā)階段前期開發(fā)和后期開發(fā)1：前期開發(fā)研究：包括：臨床前病理學(xué)研究，研究中新藥的制備，臨床前各類研究，有選擇的Ⅰ期臨床研究和早期的Ⅱ期臨床研究2：后期開發(fā)研究：主要涉及大量的臨床研究工作，以及這些臨床前及臨床中所得到的數(shù)據(jù)的整理和藥物的工藝化過程。臨床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解決的問題不同。18二新藥的開發(fā)階段前期開發(fā)和后期開發(fā)19臨床研究Ⅰ期：健康的志愿者不對其療效進(jìn)行評價。臨床研究Ⅱ期：病人.主要是確定試驗藥品的藥效學(xué)作用.通過與對照藥的比較，了解其治療價值和安全性：確定新藥的適應(yīng)證及最佳治療方案,包括劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)，療程等：考察新藥的不良反應(yīng)及其危險性。臨床研究Ⅲ期：隨機(jī)19臨床研究Ⅰ期：健康的志愿者20規(guī)范化的管理和要求藥品的生產(chǎn)：GMP（goodmanufacturingpractice)臨床前的實驗研究：GLP(goodlaboratorypractice)臨床研究：GCP(goodclinicpractice)20規(guī)范化的管理和要求藥品的生產(chǎn)：GMP（goodmanu21第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一藥物合成與工藝研究一方面：合適的合成路線來合成化合物一方面：工藝研究和工藝優(yōu)化，為工業(yè)化大生產(chǎn)做準(zhǔn)備21第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一藥物合成與工藝研究22苯并二氮類化合物庫合成的示意圖組合化學(xué)：一種新的合成策略22苯并二氮類化合物庫合成的示意圖組合化學(xué)：一種新的合成策23工藝研究的根本原則：以最小的消耗，獲得最大的效益，但產(chǎn)生最小的污染。acetaminophen撲熱息痛應(yīng)稱醋氨酚23工藝研究的根本原則：以最小的消耗，獲得最大的效益，但產(chǎn)生24二藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）藥物的質(zhì)量評定原則：一個理想的藥物無疑應(yīng)療效好，毒副作用小。因為任何一個高效低毒的藥物，如果質(zhì)量達(dá)不到要求，亦不能用于臨床，因此，作為一名藥學(xué)工作者，必須牢固樹立藥品質(zhì)量第一的觀點(diǎn)。評價一個藥物的質(zhì)量，主要有兩個方面：1．藥物的療效和毒副作用一般療效好的藥物，應(yīng)在治療劑量范圍內(nèi)不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，副作用小，不影響療效。2．藥物的純度藥物的純度又稱藥用純度或藥用規(guī)格，它是指藥物的純雜程度，可由藥物的性狀、物理常數(shù)、雜質(zhì)限量、有效成分的含量、生物活性等多方面來體現(xiàn)。藥物的純度會影響到藥物的療效和副作用。藥物要能供藥用，必須達(dá)到一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能安全有效。24二藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）藥物的質(zhì)量評定原則：一個理想25（二）藥物的雜質(zhì)：通常將藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)稱為雜質(zhì)。

藥物中雜質(zhì)來源有兩個途徑：1．生產(chǎn)過程引入或產(chǎn)生。如原料不純、反應(yīng)不完全、反應(yīng)的中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物、加入的試劑、制備所用的設(shè)備等；2．由貯存過程中引入。如保存方法不當(dāng)，藥物受外界條件（空氣、日光、濕度、溫度等）變化的影響，引起藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)變化。25（二）藥物的雜質(zhì)：通常將藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)稱為雜質(zhì)。26（三）藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：我國現(xiàn)行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家級標(biāo)準(zhǔn)，即《中華人民共和國藥典》藥品只有合格品和不合格品兩種，它應(yīng)以藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為判斷準(zhǔn)則，達(dá)不到藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品為劣質(zhì)藥品，若生產(chǎn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒有的藥品則為假藥。26（三）藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：我國現(xiàn)行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家級標(biāo)準(zhǔn)27

1．《中華人民共和國藥典》簡稱《中國藥典》，的構(gòu)成：分為“一部”和“二部”?！耙徊俊笔蛰d天然藥物,化學(xué)藥物收載于“二部”內(nèi)。2．藥典的主要內(nèi)容有：凡例、正文、附錄、中文和英文索引等。①凡例：是藥典的總說明，它敘述了藥典中有關(guān)術(shù)語的含義及使用時應(yīng)注意的要點(diǎn)，并對正文和附錄的項目、內(nèi)容等作了說明；②正文：是藥典的主要內(nèi)容部分，它記載了藥品或其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其內(nèi)容主要包括藥品的名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量，性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別、劑量、注意事項、規(guī)格、貯藏方法及制劑等；③附錄：記載了制劑通則、物理常數(shù)測定法、一般雜質(zhì)檢查法、一般鑒別試驗法和色譜法、分光光度法、電泳法、電位滴定與永停滴定等多種分析方法通則以及試藥、試液、試紙、指示液、緩沖液、標(biāo)準(zhǔn)比色液等的配制、滴定液的配制及標(biāo)定等。271．《中華人民共和國藥典》簡稱《中國藥典》，的構(gòu)成：28三我國新藥的分類和管理要求1984年，《中華人民共和國藥品管理法》1985年《新藥審批辦法》(現(xiàn)行2001年)2002年《藥品注冊管理辦法》新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型，改變給藥途徑的，仍按照新藥進(jìn)行管理。除此之外，藥品的注冊申請還包括對已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請。28三我國新藥的分類和管理要求1984年，《中華人民共和國29（3）醫(yī)藥專利的保護(hù)對象及條件：新穎性:指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開發(fā)表過,在國內(nèi)公開使用過或者以其他方式為公眾所知，也沒有同樣的藥品發(fā)明由他人向國家專利行政部門提出過申請并且記載在申請日以前所公布的專利申請文件中。創(chuàng)造性：指同申請日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實用性：指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。只要該藥品或制備工藝能夠在產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用，就具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。而且這種產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用主要就其從技術(shù)上對疾病的治療效果而言，而不對其毒性及安全性進(jìn)行嚴(yán)格的審查。29（3）醫(yī)藥專利的保護(hù)對象及條件：30（4）專利的保護(hù)：3個不同的階段1:雙方互不干涉的過渡期2:臨時保護(hù)期3：保護(hù)期30（4）專利的保護(hù)：3個不同的階段312藥物的命名藥物可分為非專有名（通用名稱）和商標(biāo)名兩大類，學(xué)術(shù)性期刊上都用非專有名，但醫(yī)生處方往往用商標(biāo)名為多。非專有名源自化學(xué)名，一個藥品只有一個非專有名，比商品名使用起來更方便。312藥物的命名藥物