治療抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一般考慮

20130105期欄化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)目治療抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一般考慮楊煥鄭冬瑞趙德恒楊志敏部化藥臨床一部門正文內(nèi)容抑郁癥（depression）正文內(nèi)容（relapse）和復(fù)發(fā)（recurrence）很常見。歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會(huì)（EMA）曾于2002年發(fā)布了治療抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，并于2011年11月進(jìn)行了更新。參考更新的指導(dǎo)原則，結(jié)合國(guó)情，在與相關(guān)領(lǐng)域的臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家進(jìn)行充分討論后，提出治療抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一般考慮原則。治療抑郁癥藥物的臨床試驗(yàn)除了要遵循藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律以外，還要考慮到疾病和藥物自身所具有的特點(diǎn)及其對(duì)臨床試驗(yàn)的影響。因此，還應(yīng)同時(shí)參考sfda發(fā)布的臨床相關(guān)指導(dǎo)原則和ICH指導(dǎo)原則。本部分闡述了治療抑郁癥藥物進(jìn)行臨床研究的總體考慮、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理、特殊考慮和特殊人群臨床研究等內(nèi)容，為注冊(cè)申請(qǐng)人研發(fā)創(chuàng)新藥物提供參考。1.臨床研究總體考慮目前抗抑郁藥物（antidepressants）包括經(jīng)典抗抑郁藥和新型抗抑郁藥兩大類。經(jīng)典抗抑郁藥主要指雜環(huán)類（HCAs），包括三環(huán)類（TCAs）和四環(huán)類。新型抗抑郁藥按作用機(jī)制劃分為如下幾類：選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）、選擇性5-HT及去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRIs）；NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）；選擇性NE再攝取抑制劑（NRIs）；5-HT拮抗劑和再攝取抑制劑（SARIs）；NE和多巴胺（DA）再攝取抑制劑（NDRIs）；選擇性5-HT再攝取激活劑（SSRAs）；可逆性單胺氧化酶抑制劑（rMAOIs）等。經(jīng)典抗抑郁藥盡管抗抑郁療效肯定，但其安全性頗受質(zhì)疑，尤其在過量服用時(shí)致死率較高。而新型抗抑郁藥則在療效和安全性上均獲肯定，且大多藥物每日一次的給藥方案及初始劑量等于治療劑量的優(yōu)勢(shì)更使其成為目前一線抗抑郁藥物。目前抑郁癥有多種治療選擇，即使患者嚴(yán)格遵從醫(yī)囑、使用適合劑量和服藥時(shí)間足夠長(zhǎng)，仍有近三分之一的患者未達(dá)到完全緩解（療效不充分），近20%患者無效。加之抑郁癥具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，所以仍需研發(fā)療效更好（例如起效更快、有效率和緩解率更高）和安全性更高的治療抑郁癥新型藥物，以進(jìn)一步提高緩解率及降低復(fù)燃、復(fù)發(fā)和自殺風(fēng)險(xiǎn)。抑郁癥治療的主要目標(biāo)是達(dá)到臨床痊愈（recovery）:抑郁癥狀完全消失，社會(huì)功能恢復(fù)良好，且至少持續(xù)6個(gè)月。已有證據(jù)表明，未經(jīng)充分治療的抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)抑郁發(fā)作更頻繁，并且嚴(yán)重程度加重的趨勢(shì)。因此，研發(fā)理想的抗抑郁藥物不僅關(guān)注治療急性期癥狀和發(fā)作期間的維持療效（預(yù)防復(fù)燃），還能預(yù)防新的發(fā)作（預(yù)防復(fù)發(fā)）。鼓勵(lì)申請(qǐng)人的新藥研發(fā)目標(biāo)不應(yīng)局限于抑郁發(fā)作的急性期治療和維持，還應(yīng)為預(yù)防復(fù)發(fā)的目標(biāo)提供臨床數(shù)據(jù)。1.1臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥物臨床試驗(yàn)是抗抑郁新藥研發(fā)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，同樣包括人體耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、人體藥效學(xué)、劑量效應(yīng)探索性研究、療效確證研究等內(nèi)容，也可按照臨床研究進(jìn)程分為I、II、III、W期等幾個(gè)階段。每項(xiàng)臨床試驗(yàn)實(shí)施前須根據(jù)已知的抗抑郁藥物特性而制定臨床研究計(jì)劃，同時(shí)也需考慮抑郁癥的疾病特點(diǎn)，例如有明顯自殺傾向者一般不宜納入臨床試驗(yàn)。理想的抑郁癥全程治療，包括急性期治療、鞏固期治療和維持期治療，旨在控制癥狀和預(yù)防復(fù)燃/復(fù)發(fā)。一般急性期治療推薦6-8周，鞏固期治療推薦6個(gè)月。目前，預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)尚未成為申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)癥的強(qiáng)制要求。如果擬要申請(qǐng)“預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)”的適應(yīng)癥，則必須進(jìn)行專門的臨床研究。對(duì)急性期療效的持續(xù)作用必須通過至少一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)（randomisedwithdrawaldesign）或一項(xiàng)為期6個(gè)月擴(kuò)展試驗(yàn)（extensionstudies）予以證明。還要進(jìn)行有效/緩解的病例數(shù)分析，并充分論證其臨床意義。原則上，治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)以主觀療效指標(biāo)為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)，其療效評(píng)價(jià)受試驗(yàn)質(zhì)量、測(cè)量方法、受試人群的影響較大，難以確定在本次試驗(yàn)樣本中陽性對(duì)照是否仍然保持原有的效應(yīng)，此類藥物的臨床試驗(yàn)不宜采用非劣效設(shè)計(jì)。因此，為確證和評(píng)價(jià)抗抑郁新藥的療效，必須進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，即采用比較主要臨床終點(diǎn)變化以證明藥物療效和安全性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果能證明試驗(yàn)藥物優(yōu)效于一種已被充分認(rèn)證的陽性對(duì)照藥，則可以采用試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥比較的優(yōu)效性設(shè)計(jì)。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于區(qū)別疾病特征與藥物的不良反應(yīng)具有價(jià)值。如采用與陽性藥物非劣效比較，應(yīng)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)陽性藥物和安慰劑對(duì)照的三組平行對(duì)照試驗(yàn)來觀察藥物療效。其中陽性對(duì)照治療應(yīng)當(dāng)選用足夠劑量的標(biāo)準(zhǔn)藥物。三臂（3-arm）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即同時(shí)使用一種合適劑量的陽性藥物作對(duì)照，與公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行比較，此設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是，除了期望試驗(yàn)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著性差異外，還可以充分評(píng)價(jià)此結(jié)果的臨床意義。臨床實(shí)施前應(yīng)對(duì)研究者進(jìn)行評(píng)估患者的相關(guān)培訓(xùn)。在研究開始前和研究期間，記錄和考核評(píng)分者之間（包括每位研究者）在診斷及療效和安全性評(píng)分量表使用上的可信度（如kappa值），以保證其一致性。對(duì)特殊問題，如部分有效或難治性患者的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體相似，但可有幾種選擇，概括為抗抑郁藥的單藥治療、在抗抑郁治療的基礎(chǔ)上加藥（add-on）或增效（augmentation）治療。方案設(shè)計(jì)和實(shí)施中必須詳細(xì)記錄既往用藥情況和合并用藥。應(yīng)該洗脫相關(guān)藥物以消除影響。必要時(shí)考慮提供緊急情況下的補(bǔ)救藥物。如果在治療開始時(shí)必須使用抗焦慮藥或催眠藥，可進(jìn)行分層設(shè)計(jì)，并分析對(duì)療效的影響。標(biāo)準(zhǔn)化心理治療、心理咨詢、心理教育和社會(huì)支持可以作為輔助治療。這些治療可能會(huì)增加安慰劑效應(yīng)，應(yīng)預(yù)先在試驗(yàn)方案中做出規(guī)定；并予以詳細(xì)記錄，在結(jié)果分析時(shí)分析其對(duì)療效的影響。還應(yīng)仔細(xì)評(píng)估這些治療可能帶來的中心間效應(yīng)影響。1.2臨床藥理學(xué)研究1.2.1藥效學(xué)抑郁癥的發(fā)病與復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)或功能改變有關(guān)。在進(jìn)入人體研究之前可采用動(dòng)物模型篩選治療抑郁癥藥物。鼓勵(lì)對(duì)抑郁癥患者開展多項(xiàng)腦結(jié)構(gòu)和功能研究（如使用核磁共振或發(fā)射斷層掃描進(jìn)行的激活研究、電生理研究、神經(jīng)內(nèi)分泌通路等）、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究，有助于闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和建立特定的抑郁癥患者人體模型。針對(duì)這類藥物可能的不良作用，鼓勵(lì)進(jìn)行認(rèn)知、反應(yīng)時(shí)間或睡眠結(jié)構(gòu)等研究。1.2.2耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究首次人體試驗(yàn)應(yīng)參照《藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）》和《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)行常規(guī)的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。特別是在量-效關(guān)系研究中，可對(duì)個(gè)體的血藥物濃度進(jìn)行研究。1.2.3藥物相互作用應(yīng)開展試驗(yàn)藥物與在臨床實(shí)際應(yīng)用中可能同時(shí)應(yīng)用的其他任何藥物之間可能產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相互作用。還應(yīng)對(duì)抗抑郁新藥與酒精和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性藥物之間潛在的相互作用進(jìn)行研究。如果存在相互作用，還應(yīng)在肝和/或腎損害患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。具體參考《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》。1.3早期探索性試驗(yàn)藥物早期探索性研究或概念驗(yàn)證性研究可以采用多種更為靈活的設(shè)計(jì)。這些研究重點(diǎn)是用最大的把握度去檢驗(yàn)療效。利于達(dá)到這一目的的方法包括使用嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，或者選擇最有可能產(chǎn)生療效反應(yīng)的患者、排除對(duì)安慰劑有療效反應(yīng)者。這些設(shè)計(jì)僅僅適用于探索性試驗(yàn)，不能用于提供療效的確證性關(guān)鍵證據(jù)。治療劑量范圍的初步數(shù)據(jù)可以來自于非臨床數(shù)據(jù)如動(dòng)物模型及受體等相關(guān)研究。但是仍應(yīng)在此階段臨床試驗(yàn)中根據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證的療效終點(diǎn)來確定劑量反應(yīng)關(guān)系。應(yīng)確定最低有效劑量以及最佳給藥劑量。采用可變劑量設(shè)計(jì)不適用于獲得此類信息，因此需要采用多個(gè)固定劑量和安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。最好在一項(xiàng)試驗(yàn)中多個(gè)劑量之間直接進(jìn)行劑量對(duì)比。未經(jīng)充分論證的劑量可能會(huì)干擾對(duì)確證性試驗(yàn)的推理，因此強(qiáng)調(diào)在開展確證性試驗(yàn)（III期）之前確定試驗(yàn)藥物的劑量反應(yīng)關(guān)系。另外，在劑量探索研究中，受試人群最好能夠代表整個(gè)目標(biāo)患者人群。1.4確證性試驗(yàn)抗抑郁癥藥物必須關(guān)注急性發(fā)作癥狀的治療以及發(fā)作期間治療效果的維持，旨在控制急性發(fā)作和預(yù)防復(fù)燃。因此，擬申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)癥，必須在短期臨床研究中證明試驗(yàn)藥物對(duì)主要癥狀的療效，同時(shí)在至少一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床研究中證實(shí)其療效的持久性。在上市許可申報(bào)資料中應(yīng)同時(shí)包括這兩種研究的數(shù)據(jù)。，一般急性期治療推薦6-8周，鞏固期治療推薦6個(gè)月。目前，預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)尚未成為申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)癥的強(qiáng)制要求。如果擬要申請(qǐng)“預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)”的適應(yīng)癥，則必須進(jìn)行專門的臨床研究。在臨床方案中應(yīng)闡明受試人群、劑量、對(duì)照藥物和療程選擇的依據(jù)。此部分詳見《治療抑郁癥藥物臨床評(píng)價(jià)的考慮要點(diǎn)》。1.5統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理在統(tǒng)計(jì)分析方案（SAP）中對(duì)樣本量的估算應(yīng)予以說明。根據(jù)試驗(yàn)的目的，有時(shí)需要根據(jù)有效者例數(shù)進(jìn)行估算。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)該包括多種分析，至少分析人群應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)事先規(guī)定處理脫落或數(shù)據(jù)缺失的方法。需關(guān)注療效低估或高估的風(fēng)險(xiǎn)。具體參考《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》。標(biāo)準(zhǔn)的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)旨在顯示試驗(yàn)藥物（T）與安慰劑相比的優(yōu)效性，并定量分析與陽性對(duì)照藥物（C）比較的療效。如果研究的目的是證明試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥相比的非劣效性，采用安慰劑、試驗(yàn)藥物和陽性對(duì)照藥物三組設(shè)計(jì)，此類設(shè)計(jì)具有較好的檢驗(yàn)靈敏度，不需要依賴外部試驗(yàn)就能進(jìn)行非劣效統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。為保證試驗(yàn)的靈敏度，應(yīng)證明與安慰劑相比的優(yōu)效性，同時(shí)要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果能可靠的推斷出與陽性對(duì)照藥物相比試驗(yàn)藥物優(yōu)效，或療效相似的結(jié)論。在非劣效臨床試驗(yàn)僅有一個(gè)主要療效指標(biāo)、且受試藥為單劑量的前提下，允許在非劣效檢驗(yàn)結(jié)論成立后進(jìn)行優(yōu)效性結(jié)論判斷，此時(shí)無需做a校正。如果某高優(yōu)指標(biāo)C-T（低優(yōu)指標(biāo)T-C）雙側(cè)95%可信區(qū)間上限小于0,可進(jìn)一步得出試驗(yàn)藥優(yōu)于陽性對(duì)照的結(jié)論。在試驗(yàn)藥物療效的估計(jì)值優(yōu)于陽性對(duì)照藥物并且C-T的95%CI上限接近顯示優(yōu)效的情況下，可以推斷試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥物療效的相似性。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是支持藥品獲準(zhǔn)上市的最重要實(shí)證。良好規(guī)范的數(shù)據(jù)管理工作是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要采用標(biāo)準(zhǔn)化的管理，從數(shù)據(jù)收集到數(shù)據(jù)庫(kù)的完成，均應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定和《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》的要求。數(shù)據(jù)管理過程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性盲態(tài)核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換等。建立數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態(tài)，保障臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。使用標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，并按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。2.特殊考慮2.1部分有效和難治性抑郁癥盡管在日常臨床診療實(shí)踐中，常見有難治性抑郁癥（TRD）的臨床現(xiàn)象，但對(duì)部分有效明確定義和TRD標(biāo)準(zhǔn)的概念闡述仍有難度。在臨床實(shí)踐中建立了針對(duì)TRD的治療規(guī)范，包括對(duì)初始診斷的再評(píng)價(jià)，當(dāng)對(duì)TRD沒有可糾正的原因時(shí)通過換成其他抗抑郁藥對(duì)初始治療方法進(jìn)行優(yōu)化，增效策略（如合并治療使用鋰鹽和其他心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥等）或甚至使用非典型抗精神病藥單藥治療也在選擇的考慮范圍內(nèi)。目前對(duì)TRD和部分有效尚沒有明確的的標(biāo)準(zhǔn)和界定。從評(píng)價(jià)角度，當(dāng)使用至少兩種不同（藥理機(jī)制）的抗抑郁藥，經(jīng)足夠劑量、足夠療程治療，同時(shí)確定有很好的治療依從性，但仍未獲得有臨床意義的好轉(zhuǎn)/改善時(shí)，即可認(rèn)定為TRD。至少應(yīng)證明有一種治療失敗。2.1.1單藥治療試驗(yàn)TRD可以使用療效經(jīng)充分證實(shí)的抗抑郁藥物進(jìn)行治療。為擴(kuò)大適應(yīng)癥可以包括難治性患者，但還應(yīng)進(jìn)行至少一項(xiàng)額外的臨床試驗(yàn)進(jìn)行確證。在抑郁癥人群進(jìn)行的試驗(yàn)中，針對(duì)難治性患者進(jìn)行的亞組分析不足以擴(kuò)展適應(yīng)癥，盡管亞組分析可以提供支持性數(shù)據(jù)。TRD試驗(yàn)設(shè)計(jì)與其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同。不同之處主要是對(duì)照藥的選擇和患者人群的定義。應(yīng)充分論證陽性對(duì)照藥選擇的合理性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要目的是證明優(yōu)于陽性對(duì)照藥（依據(jù)該藥物既往治療的提示，預(yù)計(jì)對(duì)TRD患者人群沒有充分療效）。在難治性患者人群中，證明療效優(yōu)于安慰劑不足以支持申請(qǐng)TRD適應(yīng)癥。2.1.2增效/加藥治療試驗(yàn)使用一種藥物增強(qiáng)另一種藥物的活性必須進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究，需用短期和長(zhǎng)期試驗(yàn)中證實(shí)療效的數(shù)據(jù)來證明。在單藥治療療效不充分的情況下進(jìn)行增效治療是有價(jià)值的。在增效治療推薦的標(biāo)準(zhǔn)平行設(shè)計(jì)的短期試驗(yàn)中，患者除接受開放的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物以外，還隨機(jī)接受有活性的增效藥物或安慰劑。4-6周的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間可以提示短期療效，盡管根據(jù)試驗(yàn)藥物和患者人群的性質(zhì)可能需要較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。為評(píng)估試驗(yàn)藥物的臨床價(jià)值，在臨床試驗(yàn)中與確定療效的藥物進(jìn)行比較通常是有價(jià)值的。如果可獲得已上市批準(zhǔn)用于抑郁癥增效治療的藥物，建議增效治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)3個(gè)治療組使用此種藥物作為陽性對(duì)照。在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，可采用類似于治療抑郁癥的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以證明短期治療產(chǎn)生增效的療效能夠維持。此種情況下，對(duì)己上市抗抑郁藥與新藥聯(lián)合治療的有效者隨機(jī)接受下列3種治療：聯(lián)合治療、抗抑郁藥的單藥治療和新藥的單藥治療（如適合）。另一種選擇是進(jìn)行加藥治療（add-ontreatment）平行設(shè)計(jì)的長(zhǎng)期試驗(yàn)，其中，患者在接受療效確切的抗抑郁藥基礎(chǔ)上隨機(jī)接受試驗(yàn)藥物或安慰劑。應(yīng)在關(guān)鍵的增效治療臨床試驗(yàn)實(shí)施前進(jìn)行相關(guān)藥物的相互作用研究。2.2特殊人群的研究2.2.1老年人群抑郁癥在老年人中并不少見，但不是所有存在抑郁癥狀的老年患者都是抑郁癥°ICHE7提出，除非有特殊原因，老年患者的療效和安全性可從總數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。近年在老年人群患者進(jìn)行的研究未能區(qū)分試驗(yàn)藥與安慰劑中間的差別，即使試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)藥物的給藥劑量如所預(yù)期以及試驗(yàn)藥物的療效已在成人患者中得到證明。此外，由于這類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性在老年患者人群中的敏感度不同，很難根據(jù)成人患者的給藥劑量來推測(cè)老年患者的用藥劑量。因此，不僅是療效，就是確定老年患者的安全劑量（范圍）也是需要關(guān)注的問題。通常應(yīng)在注冊(cè)申請(qǐng)前解決該問題。原則上可采用兩種方法：一種是對(duì)全部數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，而另一種是在指定患者人群中進(jìn)行專門獨(dú)立的臨床研究。最好進(jìn)行一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的量效關(guān)系臨床試驗(yàn)。如果屬于已知的藥理學(xué)分類藥物，前種方法獲得的結(jié)果可作為關(guān)鍵性信息被接受，前提是要有足夠數(shù)量的老年患者，以便進(jìn)行前瞻性的亞組分析，但這種方法很難同時(shí)解決療效和最佳劑量的問題。進(jìn)行專門的獨(dú)立研究更有價(jià)值，應(yīng)優(yōu)先選擇。如果能獲得成人患者的全部臨床研究結(jié)果，只需在老年患者中進(jìn)行短期試驗(yàn)。對(duì)于新作用機(jī)制的藥物，通常需進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)。如果要根據(jù)預(yù)先計(jì)劃的薈萃分析（meta-分析）確定新機(jī)制藥物的作用，在制訂臨床研究計(jì)劃時(shí)應(yīng)與藥政管理部門進(jìn)行討論。這兩種情況下都應(yīng)進(jìn)行老年人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以支持劑量的選擇。2.2.2兒童和青少年人群兒童和青少年抑郁癥與成人抑郁癥在臨床表現(xiàn)上相似，但在即學(xué)齡前兒童（7歲之前）很少發(fā)生，青少年發(fā)病率高，其癥狀和體征類似于成人患者；很難對(duì)該人群進(jìn)行鑒別診斷，尤其是惡劣心境或雙相障礙。早期介入和治療非常重要，因?yàn)橐钟舭Y的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間可能隨復(fù)發(fā)增加，并伴有發(fā)病率高、社會(huì)心理治療結(jié)果差和存在自殺風(fēng)險(xiǎn)。臨床特征可因發(fā)病年齡略有不同。兒童具有較高的軀體不適發(fā)生率（包括頭痛和腹痛），而青少年比兒童更多表現(xiàn)為情緒低落，自殺觀念和自責(zé)的發(fā)生率也更高。根據(jù)成人療效和安全性數(shù)據(jù)推測(cè)兒童和青少年的療效和安全性是不適合的。必須在兒科人群進(jìn)行專門的臨床試驗(yàn)。兒童和青少年一般應(yīng)分別進(jìn)行單獨(dú)的研究。如果一項(xiàng)試驗(yàn)既包括兒童又包括青少年，應(yīng)按年齡組進(jìn)行分層，樣本量計(jì)算應(yīng)考慮證明每一年齡組的療效。試驗(yàn)期間所有受試者若接受社會(huì)心理干預(yù)；這種干預(yù)應(yīng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化。應(yīng)至少在一項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為8周（或更長(zhǎng)）、包括安慰劑組和陽性對(duì)照組的短期試驗(yàn)中證明急性期治療的療效。在經(jīng)篩選所得同質(zhì)患者人群的早期臨床研究中已提示，持續(xù)時(shí)間為8周的臨床試驗(yàn)足以將活性藥物與安慰劑區(qū)分開，其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義。主要療效終點(diǎn)為使用經(jīng)過驗(yàn)證和年齡適合的評(píng)分量表，如兒童抑郁評(píng)定量表-修訂版（CDRS-R），測(cè)定抑郁癥的核心癥狀和體征評(píng)分相比于基線的變化。應(yīng)在試驗(yàn)方案中事先定義有效和緩解。整體和/或功能方面的結(jié)果應(yīng)作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。需進(jìn)一步研究抗抑郁藥物治療兒童和青少年的療效和安全性。應(yīng)像成人人群一樣獲得兒科人群的維持療效數(shù)據(jù)和長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，但這取決于短期試驗(yàn)的療效大小和成人試驗(yàn)已獲得的結(jié)果。應(yīng)明確定義并主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療中潛在的不良事件（如自殺行為、嗜睡、性功能障礙、體重增加、情感癥狀、停藥/反跳癥狀等），而不是依靠自發(fā)的不良事件報(bào)告。應(yīng)使用經(jīng)過驗(yàn)證的問卷調(diào)查表/量表/測(cè)試對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)學(xué)習(xí)、發(fā)育、生長(zhǎng)和性功能的長(zhǎng)期影響可在上市后進(jìn)行研究，但當(dāng)申請(qǐng)的適應(yīng)癥用于兒科人群時(shí)，應(yīng)有適宜的臨床試驗(yàn)方案。3.適應(yīng)癥的外延如前所述，應(yīng)采用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（例如DSM-IV）對(duì)入選臨床試驗(yàn)的抑郁癥患者進(jìn)行診斷。因抑郁癥狀也可見于其他精神障礙或其他類型的抑郁障礙。如果適應(yīng)癥包括上述疾病，應(yīng)在經(jīng)典臨床研究的基礎(chǔ)上增加針對(duì)這些適應(yīng)癥的研究。預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)可以作為獨(dú)立的適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)。因?yàn)閷?duì)于特定的抑郁癥復(fù)發(fā)受試者，其維持期治療時(shí)間取決于其復(fù)發(fā)率，這