章妊娠和哺乳期合理用藥實用版課件

章妊娠和哺乳期合理用藥章妊娠和哺乳期合理用藥1（優(yōu)選）章妊娠和哺乳期合理用藥（優(yōu)選）章妊娠和哺乳期合理用藥2妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認識逐漸深化。妊娠期中藥的應用也存在隱患。2023/9/133妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物妊娠期用藥數(shù)量2023/9/134妊娠期用藥數(shù)量2023/8/14典型事例（Ⅰ）反應停(Thalidomide)鎮(zhèn)靜、催眠藥。50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。澳大利亞首先有一組報道，肢體縮短合并或完全缺失。德國19591963年報告13000多例1962年5月～1963年3月，僅僅10個月中，西德就有5500名“海豹兒”出生，還有相當多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)不包括在內。2023/9/135典型事例（Ⅰ）反應停(Thalidomide)2023/8/典型事例（Ⅱ）己烯雌酚(Diethylstilbestrol,DES,乙底酚)50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（627）。1971年FDA禁止使用。2023/9/136典型事例（Ⅱ）己烯雌酚(Diethylstilbestrol湖北發(fā)現(xiàn)首例“人魚胎兒”雙腿粘連2012年

羊水是超聲檢查中必不可少的“透聲窗”，對清晰成像起重要作用。正常懷孕26周的孕婦應有300400ml羊水。但該孕婦幾乎沒有羊水。從胎兒頭部開始依序掃查，掃到上腹部時發(fā)現(xiàn)明顯異常——胎兒沒有胃泡。雙腎、膀胱及外生殖器等重要器官全部沒有。下肢自髖部往下融為一體，只有一條腿，沒有臀溝。據(jù)此初步認定胎兒為“美人魚綜合癥”（也稱作“人魚綜合癥”、“并腿畸形綜合癥”）.“美人魚綜合癥”以肛門閉鎖、泌尿生殖系統(tǒng)異常、下肢發(fā)育不全為主要特征，因患兒兩腿粘連或完全融合，形似童話中的美人魚而得名。這種病癥極其罕見，出現(xiàn)概率僅為1.67/10萬。人魚胎兒的CT片湖北發(fā)現(xiàn)首例“人魚胎兒”雙腿粘連2012年

羊水是超聲檢查7藥物對妊娠的影響“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結構和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應不良。藥物2023/9/138藥物對妊娠的影響“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。此期間胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物對胎兒的致畸的敏感性降低、可能性減少，但對尚未分化完全的器官系統(tǒng)，如生殖系統(tǒng)，牙齒等仍可能受到藥物的損害。2006年12月27日，在武漢發(fā)生了一起嚴重的車禍。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。一、妊娠期藥代動力學特點藥物對胎兒危險度的分級紅霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐藥)藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。5%（自然發(fā)生率為0.抗驚厥藥——MgSO4麻醉藥采用局麻或硬膜外麻抗生素青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。D類藥禁用，C類藥應慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。但由于藥物通過腸道時間延長，使難溶性藥物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；妊娠早期應用是否致畸有爭議，但小劑量、短期應用對胎兒可能無不良影響。一、妊娠期藥代動力學特點第一節(jié)

妊娠期母體藥物代謝動力學2023/9/139己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）一、妊娠期藥代動力學特點第一10妊娠期藥物的吸收1.藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。早孕時嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。臨產(chǎn)孕婦口服給藥，胃內殘留量多影響吸收。妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋白酶分泌減少(早期及中期)，分泌增多(晚期)，胃排空延遲、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。2023/9/13但由于藥物通過腸道時間延長，使難溶性藥物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。10妊娠期藥物的吸收1.藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。10妊娠期藥物的吸收

2.心輸出量增加，肺通氣過度，肺潮氣量和肺泡交換量增加，使吸入性藥物如麻醉藥的吸收加快并增多。3.孕婦滴鼻給藥易吸收；陰道栓劑、霜劑、軟膏、灌洗液等制劑中藥物可由陰道黏膜吸收加快并增多。皮膚用藥如控釋貼片、酊劑、搽劑、油膏及洗劑等的透皮吸收增加。2023/9/1311妊娠期藥物的吸收2.心輸出量增加，肺通氣過度，肺潮氣量和肺妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布1.血漿容量的擴大2.血漿蛋白濃度的減低2023/9/1312妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅藥物與蛋白結合妊娠期血容量增加，白蛋白濃度降低，使藥物分布容積增大。血容量增加，血漿蛋白被稀釋，造成生理性血漿蛋白濃度低下。同時，很多蛋白結合部位被內分泌激素等物質所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗游離型增加的常用藥物有地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑等。2023/9/1313藥物與蛋白結合妊娠期血容量增加，白蛋白濃度降低，使藥物分布容妊娠期藥物的代謝妊娠期孕激素分泌量增加的影響，使膽汁淤積，藥物排除減慢；妊娠期肝血流量的改變不大，但可誘導或抑制肝微粒體酶活性。

a.妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。

b.茶堿的代謝受到抑制，易產(chǎn)生蓄積中毒。2023/9/1314妊娠期藥物的代謝妊娠期孕激素分泌量增加的影響，使膽汁淤積，藥妊娠期藥物的排泄妊娠時腎血流量的增加約25%50%，腎小球濾過率增加約50％70%，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積，應加以重視。硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰、慶大霉素、氨芐西林2023/9/1315妊娠期藥物的排泄妊娠時腎血流量的增加約25%50%，腎小球濾妊娠16周以后，胎兒宮內生長遲緩的發(fā)生率增高，臨產(chǎn)孕婦口服給藥，胃內殘留量多影響吸收。神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。思考題：硫酸鎂防治子癇抽搐的作用機制及其中毒搶救措施。搶救措施:葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等西德就有5500名“海豹兒”出生，哌替啶im50100mg，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4h，血中最高濃度在用藥后23h，總量不超過200mg對呼吸抑制的作用不明顯。5%（自然發(fā)生率為0.磺胺藥可通過胎盤進入胎體，與胎兒血中膽紅素競爭血漿蛋白的結合部位，使血漿游離型膽紅素增高，血漿游離型膽紅素為脂溶性膽紅素，可滲入血腦屏障，致胎兒腦損傷或出生后新生兒核黃疸，故妊娠期避免應用。分娩前15h給予30mg或更大劑量的地西泮能引起肌力減退、進食減少和抑制產(chǎn)熱等反應。同時，很多蛋白結合部位被內分泌激素等物質所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。湖北發(fā)現(xiàn)首例“人魚胎兒”雙腿粘連2012年性甾體激素如己烯雌酚、氯米芬等。第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂定等列為C類藥，孕期慎用；防治子癇抽搐藥——MgSO4D類臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、鏈霉素、四環(huán)素類、氯磺丙脲等。肝臟代謝

自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內質網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。如鏈霉素、卡那霉素等。真菌感染——克霉唑、制霉菌素16二、妊娠期婦女用藥注意妊娠期用藥原則妊娠早期用藥妊娠中期和晚期用藥注意分娩期用藥注意2023/9/13妊娠16周以后，胎兒宮內生長遲緩的發(fā)生率增高，16二、妊娠1617妊娠期用藥原則必須有明確診斷和具有確切的用藥指征。權衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎兒導致可能的損害之間的利弊后再用藥。當必須用藥時也應盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，且采用適當劑量、正確的給藥途徑及合適的給藥間隔時間，最好進行血藥濃度監(jiān)測，以更好地調整用藥劑量。盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方，因這些多屬未經(jīng)對胎兒及新生兒影響的充分驗證。2023/9/1317妊娠期用藥原則必須有明確診斷和具有確切的用藥指征。20217馮遠征講述《浴血的母愛》2006年12月27日，在武漢發(fā)生了一起嚴重的車禍。一輛中巴車與一輛裝載燒堿的大型罐車迎面相撞，車體嚴重損毀。整車燒堿傾瀉而出，造成9人不同程度的傷亡。而幸存者當中受傷最嚴重的，是湖北省仙桃市某劇團的一名花鼓戲演員熊麗。車禍發(fā)生那天，熊麗已經(jīng)懷有6個多月的身孕。熊麗的傷勢嚴重，全身上下幾乎所有皮膚都已經(jīng)被燒堿燒焦，面部化學燒傷面積達80%，唯獨腹部皮膚上留有兩個清晰的手印。車禍瞬間，熊麗用雙手護住了胎兒。而生死關頭，熊麗為了讓腹中胎兒不受影響，拒絕使用抗生素，任由渾身被燒堿腐蝕灼傷的創(chuàng)面日漸惡化、腐爛。整整37個日日夜夜，這位堅強而偉大的母親，時時刻刻承受著常人無法想象的鉆心徹骨疼痛。她以驚人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼藥品的情況下，歷經(jīng)兩次血肉剝離的“剔腐削痂”手術，終于等來了腹中胎兒的那一聲啼哭。馮遠征講述《浴血的母愛》2006年12月27日，在武漢發(fā)生18車禍瞬間，熊麗用雙手護住了胎兒，奇跡般的讓孩子未受傷害；而生死關頭，熊麗更為了讓腹中胎兒不受影響，拒絕使用抗生素，任由渾身被燒堿腐蝕灼傷的創(chuàng)面日漸惡化由于錯過了化學燒傷的最佳治療期，曾經(jīng)美麗的花旦容顏盡毀。這位母親再也不愿穿戴上心愛的鳳冠霞帔、登上昔日的舞臺。

貝因美母愛總動員真情耀中華車禍瞬間，熊麗用雙手護住了胎兒，奇跡般的讓孩子未受傷害；而生1920妊娠早期用藥著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過分憂慮。在妊娠的312周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內是藥物致畸最敏感的時期。故此期用藥應特別慎重。2023/9/1320妊娠早期用藥著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害2021妊娠中、晚期用藥此期間胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物對胎兒的致畸的敏感性降低、可能性減少，但對尚未分化完全的器官系統(tǒng)，如生殖系統(tǒng)，牙齒等仍可能受到藥物的損害。神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的損害影響一直存在。孕婦服用己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道畸形或陰道腺癌2023/9/1321妊娠中、晚期用藥此期間胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物對胎21在妊娠的整個過程中，母體胎盤胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。胎盤對藥物的轉運和代謝第二節(jié)

胎盤藥代動力學2023/9/1322在妊娠的整個過程中，母體胎盤胎兒形成一個2023/9/13232023/8/123藥物在胎盤的轉運部位胎盤有代謝和內分泌功能，具有生物膜特性，由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構成，相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內。藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜(vasculosyncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右。合體細胞、合體細胞基底膜、絨毛間質、毛細血管基底膜、毛細血管內皮細胞2023/9/1324藥物在胎盤的轉運部位胎盤有代謝和內分泌功能，具有生物膜特性，25胎盤的藥物轉運擴散作用脂溶性擴散，被動轉運簡單擴散胎盤藥物轉運的主要方式。O2CO2琥珀膽堿安替匹林膜孔濾過少見。只容許分子量小于100Da的藥物或物質通過易化擴散不消耗能量葡萄糖、鐵經(jīng)過胎盤轉運（果糖及半乳糖）。主動轉運需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。。胞飲作用胎盤的合體細胞具有胞飲、吞噬作用，免疫球蛋白，母體血漿小滴進入胎兒；某些蛋白質抗體、病毒也是此方式進入胎兒。2023/9/1325胎盤的藥物轉運擴散作用脂溶性擴散，被動轉運簡單擴散25藥物通過胎盤的影響因素胎盤血流量、有效膜面積、厚度胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉運有明顯影響。子宮收縮、孕婦體位不當、麻醉、臍帶受壓等可引起胎盤血量改變。藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。藥物與蛋白的結合率藥物與蛋白的結合率與通過胎盤的藥量呈負相關。2023/9/1326藥物通過胎盤的影響因素胎盤血流量、有效膜面積、厚度胎盤27胎盤對藥物的生物轉化胎盤除具有轉運功能外，尚具有代謝藥物的功能。胎盤中的代謝不及胎兒肝臟，但已確定胎盤也有氧化、還原、水解和結合等代謝形式的催化系統(tǒng)，以水解和還原最為活躍。AD、組胺、雌激素、5羥色胺、Ach和多肽類激素如胰島素、縮宮素、加壓素和血管緊張素等可被胎盤代謝。氫化可的松、皮質醇及潑尼松通過胎盤轉化失活為11酮衍生物，而地塞米松通過胎盤時不經(jīng)代謝直接進入胎兒體內，因此治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病時宜用地塞米松。2023/9/1327胎盤對藥物的生物轉化胎盤除具有轉運功能外，尚具有代謝藥27第3節(jié)胎兒的藥代動力學藥物在胎兒體內的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2023/9/1328第3節(jié)胎兒的藥代動力學藥物在胎兒體內的吸收2023/8/四環(huán)素類是典型的致胎兒畸形藥物。據(jù)此初步認定胎兒為“美人魚綜合癥”（也稱作“人魚綜合癥”、“并腿畸形綜合癥”）.同相作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，難以預測。盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方，因這些多屬未經(jīng)對胎兒及新生兒影響的充分驗證。這種病癥極其罕見，出現(xiàn)概率僅為1.間斷吸O2并用地高辛治療胎兒心律不齊；藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜(vasculosyncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。思考題：硫酸鎂防治子癇抽搐的作用機制及其中毒搶救措施。（導致胎兒宮內生長遲緩、畸形）1953年已有研究證明其無效性。陰道栓劑、霜劑、軟膏、灌洗液等制劑中藥物可由陰道黏膜吸收加快并增多。第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。她以驚人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼藥品的情況下，歷經(jīng)兩次血肉剝離的“剔腐削痂”手術，終于等來了腹中胎兒的那一聲啼哭。同相作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，難以預測。抗菌中草藥大青葉有直接興奮子宮平滑肌的作用，故量大可導致早產(chǎn)，孕婦應慎用；哌唑嗪因其對孕婦與胎兒的安全性缺乏證明，故孕期不宜選用；直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇只容許分子量小于100Da的藥物或物質通過腎上腺皮質激素——潑尼松一、妊娠期藥代動力學特點藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑。藥物在胎兒體內的吸收胎盤轉運

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應。羊膜轉運

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，藥物以游離型為主，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收。

妊娠12周后藥物還可被胎兒吞飲羊水進入胃腸道吸收入胎兒血液循環(huán)，從胎兒尿中排出的藥物又可被胎兒吞飲羊水重新進入胎兒體內，形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2023/9/1329四環(huán)素類是典型的致胎兒畸形藥物。藥物在胎兒體內的吸收胎盤轉運胎兒藥物的分布血循環(huán)量對胎兒體內藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關效應；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導管繞過肝臟直接進入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結合型藥物的解離度，進而影響其胎盤轉運。2023/9/1330胎兒藥物的分布血循環(huán)量對胎兒體內藥物分布影響大一部分臍靜脈藥物與胎兒血漿蛋白的結合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結合率低于母體，胎兒體內游離型藥物比例較高，易于進入組織。2023/9/1331藥物與胎兒血漿蛋白的結合

2023/8/131胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上腺也承擔某些藥物的代謝任務。肝臟代謝

自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內質網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素B/C胎兒血藥濃度高于母體2023/9/1332胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙利度胺（反應停）致畸是因為其水溶性代謝產(chǎn)物在胎兒體內蓄積所致。2023/9/1333胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小34藥物致胎兒生長發(fā)育遲緩妊娠16周以后，胎兒宮內生長遲緩的發(fā)生率增高，約3%8%。原因有營養(yǎng)不良母體疾病或不良嗜好或遺傳因素母體用藥不當苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類（導致胎兒宮內生長遲緩、畸形）2023/9/13三、藥物對胎兒的損害34藥物致胎兒生長發(fā)育遲緩妊娠16周以后，胎兒宮內生長遲緩的34胎兒藥物治療學胎兒治療學為治療孕婦宮內的胎兒而用藥的新課題。間斷吸O2并用地高辛治療胎兒心律不齊；用腎上腺皮質類固醇，促胎肺成熟，預防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和透明膜?。蝗焉锏谑苁伎诜厝姿煽梢种铺耗I上腺皮質增生，預防患先天性腎上腺皮質增生的女嬰外陰男性化；給予多種維生素如B12和葉酸等可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。2023/9/1335胎兒藥物治療學胎兒治療學為治療孕婦宮內的胎兒而用藥的新課題。藥物對胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學影響。包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。第4節(jié)藥物對胎兒的影響及危險度分級2023/9/1336藥物對胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量第4節(jié)藥物對藥物對胎兒毒性的判斷藥物暴露于胎兒的確切時間及長度受精后23周（妊娠45周），孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律?！叭眹乐赜绊?，胚胎死亡，流產(chǎn)。“無”無影響或極少量細胞受損，其它細胞分裂代償。受精后39周（妊娠511周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。受精第10周（妊娠12周）后,其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。2023/9/1337藥物對胎兒毒性的判斷藥物暴露于胎兒的確切時間及長度受精藥物對胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時間

暴露時間長，受累器官多，程度嚴重母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)

如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進一步誘導對藥物損害的易感性母親胎兒的個體基本遺傳結構的影響同時受其它化學藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，難以預測。2023/9/1338藥物對胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時間暴露時間長，受累器官多用藥與致畸的關系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng)、牙齒)仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。妊娠天數(shù)21-22d24-27d25-28d48-50d服用反應停致畸形外耳缺損及顱神經(jīng)麻痹短肢畸形，影響臀部下肢短缺拇指發(fā)育不良及肛門直腸狹窄2023/9/1339用藥與致畸的關系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠天數(shù)21-2不宜大劑量、長時間使用。第二節(jié)胎盤藥代動力學盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方，因這些多屬未經(jīng)對胎兒及新生兒影響的充分驗證。當急性發(fā)作哮喘時，可皮下注射腎上腺素、腎上腺皮質激素，但要及時停藥，不可長期應用。板藍根和大青葉屬同類植物，也應慎用。早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；近年用地高辛治療胎兒宮內室上性心動過速，抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內心動過速，并取得療效。西德就有5500名“海豹兒”出生，還有相當多孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn)不包括在內。給予多種維生素如B12和葉酸等可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。哌替啶對呼吸中樞的抑制作用相對較輕，如計算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時新生兒體內的藥物濃度處于較低水平,能使藥物對呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。小劑量有效的避免用大劑量。孕早期用己烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。該類藥物妊娠全過程避免應用。藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。車禍瞬間，熊麗用雙手護住了胎兒，奇跡般的讓孩子未受傷害；臨產(chǎn)孕婦口服給藥，胃內殘留量多影響吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑。致畸物質的定義當胎兒暴露于某一種物質下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質稱為致畸物質。2023/9/1340不宜大劑量、長時間使用。致畸物質的定義當胎兒暴藥物致畸性的評定經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物乙醇；抗腫瘤藥物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等?？股厍嗝拱贰⑺沫h(huán)素、氯霉素等。性甾體激素如己烯雌酚、氯米芬等。2023/9/1341藥物致畸性的評定經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物2023/藥物對胎兒危險度的分級美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。2023/9/1342藥物對胎兒危險度的分級美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA于1979A類妊娠早期應用未見對胎兒有損害，其危險性相對較低，但仍必須堅持沒有充分適應證絕不用藥的原則。多數(shù)臨床常用藥屬此類，如青霉素等。B類動物生殖實驗未證實有致畸作用，但尚缺乏臨床對照觀察資料或動物生殖實驗中觀察到對胚胎有損害，但臨床對照觀察未能證實。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺類等。藥物對胎兒危險度的分級標準2023/9/1343A類妊娠早期應用未見對胎兒有損害，其危險性相對較低，但仍必須藥物對胎兒危險度的分級標準C類僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實；或動物和臨床觀察材料皆缺乏。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪、異丙腎、吡嗪酰胺等。D類臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、鏈霉素、四環(huán)素類、氯磺丙脲等。X類動物實驗資料和臨床觀察均證實對胎兒有嚴重的致畸作用，妊娠期禁用的藥物。（例如抗代謝藥甲氨蝶呤羥基脲、喹諾酮類，治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）2023/9/1344藥物對胎兒危險度的分級標準C類僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或45妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥。有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥。小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應終止妊娠。

2023/9/1345妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥。2023/8/145第5節(jié)妊娠期及分娩期常用藥物的選擇抗感染藥物強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質激素性激素類藥2023/9/1346第5節(jié)妊娠期及分娩期常用藥物的選擇抗感染藥物2023/8/2023/9/13472023/8/147抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。青霉素類PenicillinsA氨芐西林易透過胎盤屏障，適用于胎兒宮內感染。頭孢菌素類Cephalosporins A頭孢噻肟和頭孢他啶適用于絨毛膜炎的治療。紅霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐藥)紅霉素的胎盤轉運率為10%，故在胎兒的血液循環(huán)中藥物濃度相對較低，將限制其對胎兒潛在性感染（梅毒）的治療。 2023/9/1348抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸；抗結核藥(利福平乙胺丁醇)均有增加胎兒畸形的可能?！镞@些藥物妊娠期不宜應用。以下抗生素須引起足夠重視2023/9/1349鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；以下抗生素須引起足氨基糖苷類有耳、腎毒性，腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，易致血藥濃度升高；內耳淋巴液中藥物濃度高。嬰兒出現(xiàn)聽力障礙主要與用藥量有關，與妊娠月份的關系不大，但其發(fā)生率為3％～11％。該類藥物妊娠全過程避免應用。如鏈霉素、卡那霉素等。氯霉素類可通過胎盤在胎兒體內蓄積，因胎兒肝臟中缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，故對此類藥物的解毒功能受到影響；孕后期用藥新生兒出生后可出現(xiàn)嘔吐、厭食、腹脹，最終可導致循環(huán)衰竭，稱為“灰嬰綜合征”，故孕早、中期慎用，孕晚期禁用。四環(huán)素類是典型的致胎兒畸形藥物。孕早期使用可致胎兒四肢發(fā)育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾發(fā)育不良，先天性白內障；孕后期引起孕婦肝功能衰竭，故整個孕期應禁用四環(huán)素類抗生素。如四環(huán)素、土霉素等。氨基糖苷類有耳、腎毒性，腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，易50喹諾酮類毒性低，無致畸致突變作用，但可引起年幼動物的關節(jié)病變，影響軟骨發(fā)育；對神經(jīng)精神方面也有影響，故妊娠期避免應用。如氟哌酸、環(huán)丙沙星等?；前匪幙赏ㄟ^胎盤進入胎體，與胎兒血中膽紅素競爭血漿蛋白的結合部位，使血漿游離型膽紅素增高，血漿游離型膽紅素為脂溶性膽紅素，可滲入血腦屏障，致胎兒腦損傷或出生后新生兒核黃疸，故妊娠期避免應用。如磺胺嘧啶、復方新諾明等。紅霉素酯化物該類可導致孕婦肝內膽汁淤積癥和肝實質損害，引起轉氨酶升高、肝腫大及阻塞性黃疸等，其發(fā)生率高達40％，這可能與酯化物的高敏反應有關，該類藥物妊娠全過程避免應用。如依托紅霉素（無味紅霉素）、琥乙紅霉素等。

喹諾酮類毒性低，無致畸致突變作用，但可引起年幼動物的關節(jié)病變51應用克霉唑、制霉菌素、咪康唑未見對胎兒有影響；灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應用指征，需衡量利弊；酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的幾率?？拐婢?023/9/1352應用克霉唑、制霉菌素、咪康唑未見對胎兒有影響；抗真菌藥253阿昔洛韋對動物無致畸作用，目前適用于中晚期妊娠皰疹病毒感染的治療，未見對胎兒有不良影響，但由于機制不確切，故最好不要用于無合并癥的皮膚黏膜皰疹，僅用于重癥病毒性全身感染；阿糖腺苷、齊多夫定可用于全身性皰疹病毒感染及新生兒病毒性腦炎?？共《舅?023/9/1353阿昔洛韋對動物無致畸作用，目前適用于中晚期妊娠皰疹病毒感53滴蟲性陰道炎應用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應禁用；氯喹的安全性相對較大，在東南亞瘧疾高發(fā)區(qū)常用，利大于弊。抗寄生蟲病藥2023/9/1354滴蟲性陰道炎應用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用強心和抗心律失常藥大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進入胎兒體內，尚未見有對胎兒不良影響的報道。近年用地高辛治療胎兒宮內室上性心動過速，抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內心動過速，并取得療效。2023/9/1355強心和抗心律失常藥大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠高血壓療效確切，但有報道可致胎兒宮內發(fā)育遲緩；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂定等列為C類藥，孕期慎用；哌唑嗪因其對孕婦與胎兒的安全性缺乏證明，故孕期不宜選用；卡托普利在動物中有致胚胎死亡作用，孕期應用有致畸或和致胎兒生長遲緩作用，應禁用；不含巰基的ACEI既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時孕期可慎用；硝苯地平近年用于治療妊娠中晚期高血壓病，療效較好；噻嗪類不宜用于妊娠期，因早孕期有致畸作用和致水電解質的平衡失調。2023/9/1356抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠高血壓療效確切，但有報道可致胎57鎮(zhèn)靜藥巴比妥類在胎兒體內的藥物水平可達到或超過母體水平；妊娠早期應用是否致畸有爭議，但小劑量、短期應用對胎兒可能無不良影響。地西泮妊娠早期應用與嬰兒口裂有關，發(fā)生率大約為自然發(fā)生率的24倍；妊娠后期重復應用可使藥物蓄積，引起新生兒肌張力減退；分娩前15h給予30mg或更大劑量的地西泮能引起肌力減退、進食減少和抑制產(chǎn)熱等反應。母親長期應用這兩類藥，可導致新生兒戒斷綜合征（興奮、不安、震顫、反射亢進、哭鬧、睡眠障礙和嘔吐），故應避免習慣性使用。2023/9/1357鎮(zhèn)靜藥巴比妥類在胎兒體內的藥物水平可達到或超過母體水平57抗驚厥藥適量應用硫酸鎂治療妊高癥，未發(fā)現(xiàn)不良作用，但需嚴格掌握劑量，日總量在2025g，對母嬰均較安全；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時要權衡利弊一方面實驗室及臨床資料均證明，長期用藥可致畸，子代畸胎發(fā)生率達6%，分娩過程應用對新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應用此藥抗驚厥可獲得顯著療效，應補充葉酸。苯巴比妥較安全，但與苯妥英鈉合用時可增加畸胎的發(fā)生率，唇裂、腭裂、先天性心臟損害或小頭畸形的危險性增加23倍。2023/9/1358抗驚厥藥適量應用硫酸鎂治療妊高癥，未發(fā)現(xiàn)不良作用，但需嚴格平喘藥近年應用擬交感藥如特布他林、沙丁胺醇，療效較滿意，對胎兒相對安全，屬B類藥。當急性發(fā)作哮喘時，可皮下注射腎上腺素、腎上腺皮質激素，但要及時停藥，不可長期應用。氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應注意劑量和用藥時間，屬C類藥；2023/9/1359平喘藥近年應用擬交感藥如特布他林、沙丁胺醇，療效較滿意，對降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。2023/9/1360降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2023/9/1361止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；2023/8/161腎上腺皮質激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。動物實驗表明腎上腺皮質激素可使孕小鼠產(chǎn)生腭裂的發(fā)生率增加，臨床報道早期使用過皮質激素的婦女，娩出嬰兒的腭裂的發(fā)生率為1.5%（自然發(fā)生率為0.0450.1%）。2023/9/1362腎上腺皮質激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；2023/8性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用己烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。2023/9/1363性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性抗菌中草藥大青葉有直接興奮子宮平滑肌的作用，故量大可導致早產(chǎn)，孕婦應慎用；板藍根和大青葉屬同類植物，也應慎用?？咕校ǔ桑┧幋┬纳徔蓪乖型?，抑制絨毛滋養(yǎng)細胞生成，可導致流產(chǎn)，孕早期禁用。六神丸是清熱消腫藥，其有效成分為蟾蜍，還有