臨床藥理學：第十三章 藥動學在臨床藥學中的應用

第十三章藥動學在臨床藥學中的應用

劉云第一節(jié)給藥方案設計給藥方案設計的原則給藥方案設計的步驟給藥方案設計的方法基本原則給藥方案設計須結合療效評價和濃度監(jiān)測血藥濃度與療效或副作用相關時，對血藥濃度進行監(jiān)測；血藥濃度與臨床效果不相關時監(jiān)測其藥效學指標。藥物不同，方案設計要求不同治療指數小的藥物、正常劑量下呈現非線性藥動學特征的藥物，需要實行個體化給藥；治療窗較寬的藥物，只要求血藥濃度維持在最低有效血藥濃度以上即可。步驟根據治療目的和藥物性質，選擇最佳的給藥途徑和藥物制劑根據治療指數和半衰期，用藥動學方法估算血藥濃度允許波動的幅度，確定最佳給藥間隔根據已知的有效濃度范圍，計算負荷劑量和維持劑量按以上初步方案用藥于患者，根據療效和濃度進行方案調整，制訂最佳方案。方法以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設計給藥方案單室雙室方法以血藥濃度波動范圍為依據單室靜注

方法以血藥濃度波動范圍為依據單室血管外

當ka>>k時，

整理得：方法以血藥濃度波動范圍為依據單室間歇靜脈滴注方法根據半衰期設計給藥方案

在臨床實踐中給藥間隔取易于控制的時間，如每4、6、8、12或24h給藥一次，給藥間隔時間依據是藥物的半衰期，據此調節(jié)相應的維持劑量。方法根據半衰期設計給藥方案

半衰期短(t1/2<4h)的藥物治療指數低的藥物，如肝素等，為減少血藥濃度波動，最好靜滴；治療指數大的藥物，如青霉素，為了給藥方便，可采用大劑量長間隔方法，初始劑量等于維持劑量。方法根據半衰期設計給藥方案

半衰期中等(t1/2在4～24h之間)的藥物治療指數高的藥物，給藥間隔通常與半衰期相當，負荷劑量大約為維持劑量的兩倍；治療指數低的藥物，則要求加大給藥頻率并減少維持劑量，以減少給藥間隔期間的血藥濃度波動。方法根據半衰期設計給藥方案

半衰期長(t1/2﹥24h)的藥物

一般每天給藥一次，給藥間隔小于t1/2

，初始劑量高于維持劑量的2倍?？咕幍慕o藥方案設計藥動學參數t1/2、Cmax、tmax、V、Cl、AUC抗菌藥藥效學參數MIC最低抑菌濃度PAE抗生素后效應PALE抗生素后促白細胞效應PASME亞抑菌濃度下的抗生素后效應MPC防突變濃度抗菌藥PK/PD結合參數Cmax/MIC、T>MIC、AUC0-24/MIC抗菌藥的給藥方案設計抗菌藥物分類PK/PD參數相關藥物濃度依賴型AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B時間依賴型短PAET>MICβ-內酰胺類、大部分大環(huán)內酯類時間依賴型長PAEAUC0-24/MIC（AUIC）阿奇霉素、四環(huán)素、氟康唑、糖肽類抗菌藥的給藥方案設計濃度依賴型根據Cmax/MIC=8~10或AUIC=100~125和藥物隔室模型特征相應的血藥濃度公式，計算最佳給藥劑量和作用持續(xù)時間，并結合PAE確定給藥間隔。在不增加毒性的前提下，保證每日劑量，給藥次數盡量少，可每日一次。抗菌藥的給藥方案設計代表藥物方案設計依據氨基糖苷類

濃度依賴型

對革蘭陰性菌有較長的PAE

首劑效應

腎毒性、耳毒性與腎皮質、內耳局部藥物濃度及維持時間有關，每日一次給藥有利于藥物從局部返回血液，降低毒性氟喹諾酮類不良反應具有濃度依賴性，使得較高劑量的使用受限除t1/2較長者，不建議采用每日一次。抗菌藥的給藥方案設計時間依賴型短PAE根據T>MIC為40%~50%和藥物隔室模型特征相應的血藥濃度公式，以MIC為有效濃度，計算給藥劑量和給藥間隔。常采用每日多次給藥，對高MIC致病菌還可采用持續(xù)靜滴。半衰期較長、對致病菌效價高時、短PAE但PASME長的藥物不必增加給藥次數。長PAE應延長藥物接觸時間，適當延長給藥間隔，允許藥物濃度在給藥間隔的大部分時間低于MIC?？咕幍慕o藥方案設計制訂原則運用藥動學/藥效學一般原理制訂給藥方案縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時間選擇期：體內藥物濃度落在細菌耐藥范圍內的時間選擇性壓力：抗生素濃度-時間曲線上低于MIC的曲線下面積關閉或縮小突變選擇窗MPC（防突變濃度）：防止耐藥菌選擇性富集擴增所需要的最低抗菌藥物濃度。MSW（突變選擇窗）：MIC99與MPC之間的抗菌藥物濃度范圍，表示可產生耐藥菌株的范圍。第二節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案的個體化概述治療藥物監(jiān)測的定義劑量、血藥濃度與效應的關系有效血藥濃度范圍體內藥物分析治療藥物監(jiān)測的臨床指征治療藥物監(jiān)測的實施流程治療藥物監(jiān)測的臨床應用不同的患者服用相同的劑量，但效果卻不同只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物的治療實現安全有效。在TDM出現以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內狀況的客觀指標。概述概述

治療藥物監(jiān)測(TDM)是在藥代動力學原理的指導下，應用現代先進的分析技術，測定血液中或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價。概述血藥濃度與藥效藥效的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位濃度呈正比。直接測定受體部位濃度很困難，通常只能測定血藥濃度。血藥濃度與細胞外液及胞內藥物濃度形成可逆平衡，可間接反映藥物在受體部位的濃度。大量臨床研究和分子藥理學研究表明，藥效與血藥濃度之間的相關較與劑量的相關性要好。藥物劑量結合濃度游離濃度受體部位藥物濃度藥理作用血藥濃度濃效關系量效關系概述

劑量血藥濃度藥效個體間差異個體內差異藥物制劑差異疾病狀況疾病狀況合并用藥合并用藥病人依從性概述概述

例：苯妥英鈉在抗癲癇治療中，對于不同患者采用相同的劑量300mg，血藥濃度監(jiān)測發(fā)現濃度有較大差異，表現出不同的臨床效應。劑量（mg）300血藥濃度（μg/ml）<1010～2020～30>30藥理效應癥狀未控制抗驚厥眼球震顫運動失調概述有效血藥濃度范圍臨床通常把能獲得治療效果的最低血藥濃度稱為最小有效濃度，把產生毒副反應的最低血藥濃度稱為最小中毒濃度，這兩個濃度之間的范圍稱為有效血藥濃度范圍。多數藥物的血藥濃度與藥理效應及毒副反應具有良好的相關性。屬于統(tǒng)計學數據，只是參考范圍。

目標濃度范圍（targetrange）目標濃度無絕對的上下限，也不是大數據的統(tǒng)計結果，而是根據具體病情和藥物治療的目標效果為具體病人設定的血藥濃度目標值。目標濃度的設定必須考慮治療指征、病人的各種生理病理學參數、該類病人以往的救治經驗以及病人的反應等等。概述

體內藥物分析的目標物原形藥物濃度主要是血清與血漿標本有些藥物濃集于紅細胞中，全血中濃度能更好地反應藥效，因而監(jiān)測的是全血中濃度，如環(huán)孢素。

概述游離藥物濃度

如苯妥英的血漿蛋白結合率為90％以上，患有低蛋白血癥時，血漿蛋白結合率降低，此時，患者的血藥總濃度未有大的變化，而游離藥物卻大大增加，易發(fā)生毒性反應，因此測定游離藥物濃度更有指導意義。概述活性代謝物濃度活性代謝物濃度較高、活性較強或腎功能有障礙時，對活性代謝物的存在應給予足夠的重視，必要時應測定活性代謝物濃度。如撲米酮—苯妥英鈉，普魯卡因胺—N-乙酰普魯卡因胺（原藥50%的抗心律失常作用）概述對映體的監(jiān)測

藥物對映體指分子結構中具有一個或一個以上手性因素的化合物。對映體間存在藥效學差異。藥物的藥理作用由其中一個對映體產生，如奈普生藥效主要為S-奈普生兩個對映體有完全相反的藥理作用，如扎考比利，R-（-）為5-HT3受體拮抗劑，S-（+）為激動劑對映體之一有毒或嚴重的副作用，如氯胺酮麻醉藥，副作用主要由R-對映體產生概述概述體內藥物分析方法光譜法

UV

熒光色譜法主要包括薄層層析、氣相色譜、高效液相色譜(HPLC)等。特點：分離度好、靈敏度高、專屬性強。缺點：樣品處理較復雜，耗時較長，當臨床急需結果時不適用。新進展：液質聯用(LC-MS)、高效毛細管電泳儀(HPCE)概述免疫法

基本原理：標記藥物通過與樣品中待測藥物的競爭，從標記抗原一抗體結合物上被取代，其取代量和加入的待測藥物量有關。

具體方法：放射免疫法(RIA)、酶免疫法(EIA)、熒光免疫法(FIA)、游離基免疫法(FRAT)和熒光偏振免疫法(FPIA)等。

體內藥物分析的主要步驟生物樣品的預處理

樣品的預處理依據樣品的種類而采取不同的方法。血漿或血清需除去蛋白：常用的方法有加入有機溶劑、酸性沉淀劑、中性鹽或含鋅鹽及銅鹽的沉淀劑。尿液樣品則采用酸或酶水解使藥物從結合物釋出，當藥物以原形在腎臟中排泄時，可簡單地用水稀釋一定倍數后進行測定概述概述唾液樣品則要除去粘蛋白，常用離心沉淀法。生物樣品的萃取分離與濃集

去除介質中的雜質后，還應進行藥物的濃集，常用的分離純化方法包括液-液提取法和液-固提取法概述方法學確證

特異性、標準曲線、精密度與準確度、樣品穩(wěn)定性等樣本測定

隨行質控

概述

分析方法的質控治療藥物監(jiān)測是在比較復雜的體系和條件下進行的，測定結果的準確性、可靠性受到多種因素的影響，有必要對方法的穩(wěn)定、可靠及在應用中是否有變化進行考察。嚴格規(guī)范的質量控制可以有效發(fā)現變異，減少誤差，保證結果的精密、準確。全面質量控制包括室內質量控制和室間質量控制兩大部分。

室內質量控制

室內質控是指在實驗室內部針對某一藥物，采用質控樣品反復進行測定，對其誤差及不精確性作長期連續(xù)的評價和監(jiān)督。

概述概述室內質控的步驟

質控樣品的制備

質控血清：用空白血清加需要的標準品制成，合格的質控血清需要具備一系列條件。通常根據質量濃度范圍設定高中低三個濃度。概述質量控制圖及其繪制空圖失控線失控線靶值線警戒線警戒線概述質控圖概述質控圖的分析

如測定值的數個點存在漂移或“趨勢性變化”，即在某一時間段，測定值的點均在靶值線上方，或不同操作人員在測定值的點分布呈規(guī)律性偏差等，提示存在系統(tǒng)誤差。

室間質量控制

由多個實驗室共同參與進行的。由質控中心將質控樣品分發(fā)給參加質控的實驗室，要求在統(tǒng)一時間內分別測定，將結果在規(guī)定日期前通報給質控中心，中心綜合作出統(tǒng)計分析和評價，再把結論反饋給各實驗室，從而評價自己所用方法和測定質量，作出相應改進。

概述TDM的臨床指征

不是所有藥物或在所有情況下都要進行TDM當藥物本身具有客觀簡便的效應指標時，不必進行TDM抗高血壓藥物降血糖藥、利尿藥、抗凝血藥等有效血藥濃度范圍很大，憑臨床經驗給藥可進行安全有效地治療，也不需要TDM。藥物的有效血濃度范圍狹窄：強心苷類血藥濃度個體差異較大的藥物：

三環(huán)類抗憂郁藥具有非線性藥代動力學特性的藥物：

苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等特殊病理狀況肝腎功能不全或衰竭：

利多卡因、茶堿、氨基糖苷類胃腸道功能不良：口服某些藥物TDM的臨床指征長期用藥患者依從性差，不按醫(yī)囑用藥產生耐藥性誘導(或抑制)肝藥酶的活性藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似普魯卡因胺治療心律失常時，過量也會引起心律失常苯妥英鈉中毒引起抽搐與癲癇發(fā)作難區(qū)別合并用藥產生相互作用TDM的臨床指征有時用藥目的也決定了是否需要監(jiān)測血藥濃度，如氨基糖苷類藥物用于嚴重感染常需監(jiān)測，而低劑量用于輕度感染和尿路感染時不必監(jiān)測，因后者中毒危險小TDM的臨床指征目前臨床需進行TDM的藥物作用類別藥物強心苷類洋地黃毒苷、地高辛抗心律失常藥普魯卡因胺、利多卡因、奎尼丁、安碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、乙琥胺三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙米嗪、去甲丙米嗪抗狂躁藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素其它抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯抗風濕藥水楊酸TDM的實施流程申請

申請表內容：待測藥物、病人狀況、用藥情況取樣

一般采取血漿樣品，測定藥物的總濃度。特殊情況可測定唾液、腦脊液等體液樣品及游離藥物濃度。采樣時間的選擇

取樣時間是由諸多因素決定的，在取樣前必須掌握足夠的臨床資料，在充分分析資料后，再作決定。

TDM的實施流程根據臨床需要確定取樣時間

如果是懷疑藥物中毒，應測定中毒時相關的血藥濃度，一般為峰時，假如情況緊急，也可以根據需要隨時采血。如果要根據血藥濃度判斷藥物的治療效果，通常需要在多劑量給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取血，采用谷濃度。如果希望盡早調整劑量，應在單劑量給藥后的平穩(wěn)狀態(tài)，即藥物的吸收相、分布相結束后取血，也就是谷時。TDM的實施流程取樣時間還應顧及具體藥物的特性

一些半衰期較短或不良反應嚴重的藥物（如萬古霉素，阿米卡星等），須同時考察谷濃度和峰濃度，以避免毒性反應的發(fā)生。對于谷濃度與藥物療效及毒性反應相關性差的藥物，則須另選監(jiān)測時間點，如環(huán)孢素TDM的實施流程給藥途徑、劑型等的影響

不同給藥途徑，如靜脈、肌肉、口服由于藥物吸收過程不同，可直接影響血中藥物濃度的達峰時間。普通制劑和緩控釋制劑的吸收速度快慢不同，也會使達峰時間發(fā)生改變。如果需要測定藥物的峰濃度，則必須對這些因素加以考慮。TDM的實施流程

例：口服地高辛1～2h內達峰濃度，6～8h后血藥濃度平穩(wěn)，為1～2ng/ml，地高辛向組織中分布基本完全。因此，地高辛首次給藥后取樣時間應在給藥后6h，獲得的數據可用于估算Vd。

地高辛的半衰期較長(約36h)，血藥濃度經過1周才能達穩(wěn)態(tài)，若想根據較準確的清除率來計算維持劑量，則采樣測定應選擇在1周后進行。TDM的實施流程樣本采集注意事項嚴格地按時間服藥和采血并準確地加以記錄樣本采集后立即送檢樣本采集時使用專用試管，并注意是否需要抗凝處理TDM的實施流程測定

方法的選擇應考慮多方面因素（精密度、靈敏度、專屬性、測定成本、檢測時間等）數據處理

模型擬合、藥動學參數求算及合理給藥方案的設計TDM的實施流程結果的解釋解釋內容

根據血藥濃度，解釋血藥濃度與藥物作用、毒性之間的關系，解釋患者肝、腎等臟器功能對藥動學的影響等等。治療方案調整：①給藥劑量和劑型；②給藥間隔；③預期達到的血藥濃度；④需要檢查的項目，如肝、腎功能等；⑤藥物過量中毒的救治方法。TDM的實施流程掌握必要的資料

對血藥濃度值的解釋關系到臨床決策，意義重大，必須結合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。

年齡體重、身高合并用藥劑量、服藥時間、采血時間病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等病人的依從性TDM的實施流程

血藥濃度檢測結果可能出現下列情況并需進行相應處理：若無其他情況，單純發(fā)報告立即向臨床醫(yī)生報告，同時綜合病人情況考慮各種可能性無效、出現毒性綜合病人情況，立即與臨床醫(yī)生研究調整給藥方案C有效濃度范圍示例結合病人生理因素進行結果解釋

某患者，73歲，患慢支10年。入院后，服氨茶堿0.1g/次，bid，血藥濃度4.0μg/ml，病情好轉。后加量為0.1g/次，tid，血藥濃度10.7μg/ml，患者出現惡心、嘔吐等中毒癥狀。停藥搶救后轉危為安。后劑量改回為0.1g/次，bid，患者病情好轉。按常規(guī)氨茶堿有效血濃10～20μg/ml，而此病人由于年老體衰對茶堿耐受差，中毒閾值較低，只需4μg/ml即可控制癥狀，較高血藥濃度導致中毒。

示例結合病人病理因素，注重臨床檢驗結果的利用

某患者癲癇發(fā)作，靜注苯妥英800mg后口服250mg/d。測總血藥濃度14.4μmol/L，升高劑量到400mg/d。出現類似癲癇發(fā)作癥狀。醫(yī)生依據血藥濃度（43.6μmol/L）在治療濃度范圍低端，打算再升高劑量。臨床藥師查得病人的白蛋白為2.0g/L（正常34～48g/L），推薦檢測游離濃度。結果19.6μmol/L(游離苯妥英治療濃度范圍是4～8μmol/L)，降低劑量后，中毒癥狀消失。這個案例中，病人像癲癇發(fā)作的癥狀，是由于藥物毒性而非劑量不夠。示例結合病人的個體特征進行結果解釋

某住院病人，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎、肺心病，病程15年，間斷服用氨茶堿。本次入院后臨床給氨茶堿0.1g，bid，TDM結果為9.9μg/ml。在有效血藥濃度的低限，哮喘癥狀未控制，藥效不佳。改氨茶堿為0.2g，tid，再監(jiān)測，結果為29.9μg/ml，未出現中毒，哮喘控制良好。該病人對茶堿的耐受性可能與長期吸煙和長期服用氨茶堿有關。

總之，當血藥濃度的實測值與預期值不相符時，除查找自身檢測原因外，應考慮以下原因：TDM的實施流程是否按醫(yī)囑服藥肝腎功能狀況血漿蛋白結合率有無改變藥物的生物利用度有無改變藥物的相互作用等

有些藥物血藥濃度與效應有較好的相關性，但臨床用藥己達最大劑量尚不見療效，TDM數據也不支持臨床表現，在排除各種可能的影響因素時，應對臨床診斷的正確性加以考慮。

【臨床示例】某患者，因支氣管哮喘入院，用氨茶堿平喘，測得晨服藥前谷濃度12.5μg/ml，哮喘仍未控制，加量，測得谷濃度16.3μg/ml，仍未控制。專家會診，發(fā)現支氣管內有一息肉，引起呼吸困難。立即停藥，手術，患者哮喘癥狀消除TDM的實施流程TDM實例——環(huán)孢素意義

免疫抑制劑的抗排異效應和不良反應與劑量有明顯相關性，治療范圍較窄，劑量偏差后果比較嚴重，因而對該類藥物的監(jiān)測更顯得重要

監(jiān)測時間術后1周監(jiān)測開始，3個月內每周監(jiān)測1~2次，3個月后每月監(jiān)測1次，長期存活者可半年或1年監(jiān)測1次。臨床上常用的環(huán)孢素劑型為微粉化膠囊，該劑型在消化道吸收較快而完全，一般在術前一天開始服藥，約3~4天達穩(wěn)態(tài)濃度，故此時即可開始進行常規(guī)監(jiān)測。

TDM實例——環(huán)孢素監(jiān)測時間一般同時監(jiān)測其谷濃度與峰濃度。因其谷濃度與療效和毒性反應相關性較差，研究表明，服藥后2小時血藥濃度與AUC相關性較好，故需采取此時血樣本。但也有病人的峰濃度并不在服藥后2小時，而在3小時或其他時間，需要進行摸索和調整確定。

TDM實例——環(huán)孢素聯合用藥環(huán)孢素常與霉酚酸酯、皮質激素組成三聯用藥，或與霉酚酸酯組成二聯用藥，霉酚酸酯不良反應較小，與環(huán)孢素合用可減少或避免肝腎功能損害發(fā)生的機會，明顯提高腎移植的成功率，并可減少環(huán)孢素的用量

TDM實例——環(huán)孢素藥物相互作用

環(huán)孢素主要在肝中被P450肝微粒體酶代謝，因而能改變P450酶活性的藥物與環(huán)孢素合用時能影響其血藥濃度。能使環(huán)孢素血藥濃度升高的藥物有：紅霉素等大環(huán)內酯類藥、維拉帕米、尼卡地平等鈣拮抗劑、酮康唑、雷尼替丁、多西環(huán)素等使環(huán)孢素血藥濃度降低的藥物有：糖皮質激素、利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、卡馬西平等。TDM實例——環(huán)孢素

病例1

患者腎移植術后3個月，測環(huán)孢素A（CsA）谷濃度270ng/ml，因感冒住院三天后查CsA谷濃度為760ng/ml，查房發(fā)現病人同時應用紅霉素(靜滴)，因后者為肝藥酶抑制劑，合用可使CsA濃度升高3～5倍。TDM實例——環(huán)孢素

病例2

患者腎移植術后6個月，測CsA谷濃度240ng／ml，因術后感染住院，一周后測得CsA谷濃度110ng／ml，查房，病人同時用利福平，因利福平為肝藥酶誘導劑，與CsA合用，使其谷濃度降低。TDM實例——環(huán)孢素

病例3

患者腎移植術后半年，CsA谷濃度維持在180ng／ml左右，突然升至350ng／ml，病人一直按醫(yī)囑服藥，無合并用藥，后發(fā)現其轉氨酶明顯升高，表明存在肝損害，應減藥或合用保肝藥，并隨時監(jiān)測血濃度。TDM實例——環(huán)孢素TDM的臨床應用給藥方案調整

給藥后，根據臨床需要監(jiān)測血藥濃度，再根據患者藥動學參數對劑量和給藥間隔進行調整，使之適合于所期望的治療濃度范圍穩(wěn)態(tài)一點法

多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據下式對原有的給藥方案進行調整。

D’=D×(C’/C)D原劑量C’目標濃度

D’校正劑量C測得濃度TDM的臨床應用條件血藥濃度與劑量成線性關系采血必須在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后進行，通常取谷濃度。優(yōu)點:簡便易行缺點：半衰期長的藥物需耗費較長的時間TDM的臨床應用

例：已知茶堿的t1/2為7.7h，最低有效濃度為8μg／ml，某哮喘病人每8h口服一次，每次100mg，兩天后測得谷濃度為4.2ug／ml，試調整至合適劑量。

解：t1/2為7.7h，因此，兩天后已達穩(wěn)態(tài)濃度。

則：D’=D×C’/C=100×3×8/4.2=571mg

按每日3次給藥，則每次劑量為：

571÷3=190mg

為便于臨床給藥，該病人可改為每8h服藥一次，

每次200mgTDM的臨床應用重復一點法

方法：給病人兩次試驗劑量，每次給藥后在消除相的同一時間采血一次，測定濃度，按下式求算K和V。注意該方法只適合于第一、二次給予試驗劑量，而不能在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時使用血管外給藥時，應注意在消除相時采血TDM的臨床應用例：給一病人靜注某藥物試驗劑量100mg，6h后采血，然后立即給予第二次劑量100mg。同樣，在第二次給藥后6h采血。測得C1和C2分別為1.65μg/mL和2.5μg/mL，求K和Vd解：C1=1.65

μg/mL，C2=2.5μg/mL，τ=6hK=

[ln(C1/(C2-C1))]÷τ=0.111/h

Vd=D·e-kτ

/C1=100·e-0.111×6

/1.65=31.14LTDM的臨床應用腎衰時的用藥方案

對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎功能嚴重受損時，其消除速率常數k減小，消除半衰期t1/2增大，應根據腎功能修正參數和調整劑量，避免毒性反應。

TDM的臨床應用消除速率常數的修正

k’=k[(Cl’Cr/ClCr-1)×Fu]

k’：腎衰時的藥物消除速率常數

k：正常情況下的藥物消除速率常數

Cl’Cr

：腎衰的肌酐清除率

ClCr：正常情況下的肌酐清除率

Fu：藥物由尿中排泄的分數TDM的臨床應用肌酐清除率可由血清肌酐值求得：

ClCr,m

=[(140-A)×BW(kg)]÷72×Crs

ClCr,f=ClCr,m×0.9

ClCr,m：男性肌酐清除率

ClCr,f：女性肌酐清除率

A：年齡

BW：體重(kg)

Crs：為血清肌酐值。TDM的臨床應用繼續(xù)根據穩(wěn)態(tài)一點法調整用藥方案。即給予患者一個初始劑量D，在消除相的某時刻tx測定血藥濃度Cx，則可求得此時的最低穩(wěn)態(tài)濃度(Css)min,x

為：進一步根據需要達到的,調整劑量DM為：TDM的臨床應用第三節(jié)群體藥動學群體藥動學概述NONMEM法概述研究目的

血藥濃度監(jiān)測——更加有效

個體化給藥——方案優(yōu)化概述Populationpharmacokinetics（PPK）

將經典藥動學基本原理和統(tǒng)計學方法相結合，研究藥物體內過程群體規(guī)律的藥動學分支學科。概述研究對象

群體（population)

是指根據研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個體特征的不同，藥代動力學參數具有很大的個體間變異及個體自身變異。概述研究內容

藥物體內過程的群體規(guī)律

群體典型值（平均值）