藥品風(fēng)險管理文庫

2021年河南省執(zhí)(從)業(yè)藥師

繼續(xù)教育網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)課程版權(quán)所有嚴(yán)禁翻錄傳播違者必究淺談藥品風(fēng)險管理鄭州大學(xué)藥學(xué)院劉偉藥品平安要切實加強(qiáng)食品藥品平安監(jiān)管，用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處分、最嚴(yán)肅的問責(zé)，加快建立科學(xué)完善的食品藥品平安治理體系，堅持產(chǎn)管并重，嚴(yán)把從農(nóng)田到餐桌、從實驗室到醫(yī)院的每一道防線。藥品平安食品藥品平安成為重大的根本民生問題，重大的經(jīng)濟(jì)問題，重大的政治問題。52006年魚腥草素(鈉)注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件2007年亮菌甲素事件(二甘醇)2007年廣東佰易靜注人免疫球蛋白事件2007年胸腺肽注射液事件2021年刺五加注射液事件2021年鉻超標(biāo)膠囊系列案2021年銀杏葉提取物事件藥物平安重大事件20世紀(jì)50至60年代初期，反響停事件導(dǎo)致大量“海豹畸形嬰兒〞出生，自60年代起反響?！采忱劝贰潮唤棺鳛樵袐D止吐藥物2001年，由于引起橫紋肌溶解癥并致死，Baycol〔西立伐他汀〕被撤市2004年由于增加了心血管不良事件的發(fā)生率，Vioxx(羅非昔布)被撤市2021年，由于增加了心血管不良事件的發(fā)生率，Avandia〔羅格列酮〕被撤市Whatyoudon’tknowcanhurtyou!!!藥物平安重大事件藥品風(fēng)險管理藥品風(fēng)險管理GMPGMP質(zhì)量風(fēng)險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念，并相應(yīng)增加了一系列新制度，如：供給商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)〔OOS〕調(diào)查、糾正和預(yù)防措施〔CAPA〕、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案、產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析等。這些制度分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不平安因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。GSP第五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)依據(jù)有關(guān)法律法規(guī)及本標(biāo)準(zhǔn)的要求建立質(zhì)量管理體系，確定質(zhì)量方針，制定質(zhì)量管理體系文件，開展質(zhì)量籌劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量改進(jìn)和質(zhì)量風(fēng)險管理等活動。第十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用前瞻或者回憶的方式，對藥品流通過程中的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核。第十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)履行以下職責(zé)：〔十五〕組織質(zhì)量管理體系的內(nèi)審和風(fēng)險評估；GSPGSP?條例?概述修訂思路修訂是以保證醫(yī)療器械平安有效，保證公眾身體健康和生命平安為立法宗旨，以風(fēng)險管理作為制度設(shè)計的重要根底，在總體思路上主要把握以下四方面：一、以分類管理為根底，確定醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用各環(huán)節(jié)的具體制度，突出管理的科學(xué)性二、以風(fēng)險上下為依據(jù)，在保證產(chǎn)品平安有效的前提下，管放結(jié)合、寬嚴(yán)有別，給高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)“加壓〞，給低風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)“松綁〞，促進(jìn)醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)做大做強(qiáng)三、遵循推進(jìn)政府職能轉(zhuǎn)變和深化行政審批制度改革的精神和要求，適當(dāng)減少事前許可，重點強(qiáng)化過程監(jiān)管和日常監(jiān)管，提高監(jiān)管的有效性四、鼓勵社會各方來參與醫(yī)療器械的監(jiān)督，形成良好的社會共治格局什么是風(fēng)險？風(fēng)險是指在一定條件下和一定時期內(nèi)，由于各種結(jié)果發(fā)生的不確定性而導(dǎo)致行為主體遭受損失的大小以及這種損失發(fā)生可能性的大小。

“風(fēng)險〞是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性(危害程度)的集合，有效地管理風(fēng)險就是對風(fēng)險的這兩個因素的控制。風(fēng)險構(gòu)成的關(guān)鍵因素危害發(fā)生的可能性危害發(fā)生的嚴(yán)重性?？陀^性-不以人的主觀意志為轉(zhuǎn)移的客觀存在；偶然性-不經(jīng)常發(fā)生，受偶發(fā)因素的影響；可變性-隨人類生活、社會經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)變動和科技事業(yè)的開展，風(fēng)險頻度和程度可變，且可能誘生新的風(fēng)險；未來不確定性-對未來某一個時間段內(nèi)可能發(fā)生的多種因素?zé)o法或尚未準(zhǔn)確把握；社會普遍性-可發(fā)生于社會生活各個領(lǐng)域，并可對社會生活產(chǎn)生廣泛影響

風(fēng)險特征風(fēng)險管理：在產(chǎn)品整個生命周期過程中，對風(fēng)險的識別、衡量、控制以及評價的過程。風(fēng)險管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用風(fēng)險的由來管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險分析、評價和控制。

風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小本錢使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法。風(fēng)險管理：專門的管理學(xué)科通過有效組合各種相關(guān)技術(shù)(系統(tǒng)的、有方案的操作過程)，有效控制風(fēng)險，妥善處理風(fēng)險所致?lián)p失的后果，以期以最小本錢獲得最大平安保障。 風(fēng)險管理的特點很重要很困難不精確相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!藥品是保護(hù)人類健康的重要物質(zhì)藥品是特殊商品--具有作用的兩重性藥物作用的有效性致不良反響/不良事件的可能性藥品使用具有個體化、專業(yè)化特征藥品質(zhì)量把握的專業(yè)化特征

藥品風(fēng)險管理10藥品風(fēng)險：是與藥品有關(guān)的、危及人體健康和生命平安的危險。藥品風(fēng)險管理。藥品風(fēng)險管理包括風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，通過藥品風(fēng)險檢出、風(fēng)險確認(rèn)、風(fēng)險最小化和風(fēng)險的信息交流等四個環(huán)節(jié)以減少用藥風(fēng)險，并通過風(fēng)險最小化措施的后效評估，不斷提升藥品的平安性。 藥品風(fēng)險管理中藥注射劑風(fēng)險管理方案指導(dǎo)原那么〔試行〕藥品風(fēng)險管理是一個循環(huán)往復(fù)的過程，貫穿于藥品的整個生命周期。藥品的風(fēng)險管理，就是通過風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險處置、秩序恢復(fù)等一系列工作，主動防范和化解風(fēng)險。風(fēng)險管理最核心的要求就是要將事前預(yù)防、事中監(jiān)控、事后處置有機(jī)結(jié)合起來，懲防并舉、預(yù)防為先。 藥品風(fēng)險管理新藥：是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。?藥品注冊管理方法?規(guī)定，新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品，亦屬于新藥范疇。新藥的概念國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見:未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品新藥研發(fā)的特點高投入高風(fēng)險高回報高投入高風(fēng)險從合成新活性成分到藥品上市，平均需要12～13年。1975年研發(fā)費用為1.38億美元，2006年卻高達(dá)13.18億美元，約為1975年的10倍。2021年美國制藥企業(yè)研發(fā)費用為458億，美國國內(nèi)研發(fā)占銷售額比重自2000年以來一直在18%以上。我國醫(yī)藥制造業(yè)研發(fā)經(jīng)費投入強(qiáng)度(與主營業(yè)務(wù)收入之比)為1.74%。高回報2005-2021年間，美國是世界最主要的新藥研發(fā)國。2005－2021年，全球新上市的化學(xué)和生物實體數(shù)量分別為:30個、35個、25個、31個、25個，其中，美國制藥公司新上市的實體占45．2%，歐洲制藥公司新上市的實體占35．6%。2005-2021年，美國醫(yī)藥市場上市新藥銷售額占全球上市新藥總銷售額的61%，歐洲醫(yī)藥市場占29%，日本醫(yī)藥市場占4%，其他國家和地區(qū)占6%。2021年世界排名前15位的制藥企業(yè)按地理區(qū)域劃分別為:歐洲7個，美國6個，日本1個，其他地區(qū)1個。高回報2005年輝瑞用于研發(fā)方面的開支約達(dá)76億美元

立普妥2002年79.7億美元，2003年103億美元，立普妥2004年109億美元。2005年129億美元。2021年133.75億美元；2021年132.88億美元。上市以來銷售額已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過1000億美元。藥品生產(chǎn)輔料造成的質(zhì)量平安問題35非臨床研究，系指為評價藥物平安性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復(fù)給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及與評價藥物平安性有關(guān)的其它試驗Adaptfrom李煥德教授2021年8月21日演講?關(guān)注藥品質(zhì)量與用藥平安?聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認(rèn)我為烈士呦??！■急性毒性和長期毒性試驗

通過對數(shù)十種不同種屬動物進(jìn)行的致畸試驗說明，反響停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大局部種系不敏感。家兔的幾個種系和絕大局部靈長類動物較敏感，并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期給母猴一次劑量反響停，可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。反響停對人與動物的一般毒性極低，如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性地作用于胚胎，對胚胎的毒性明顯大于母體，其對胎兒的致畸作用可高達(dá)50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達(dá)100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。反響停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是平安的。臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準(zhǔn)上市病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20~100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10新藥研發(fā)五、臨床試驗要求1.屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。〔1〕臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；〔2〕臨床試驗的最低病例數(shù)〔試驗組〕要求：I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18至24例。新藥研發(fā)生物等效性≠治療等效性藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)臨床比較試驗體外試驗藥學(xué)等效性2〔PE〕生物等效性2〔BE〕治療等效性2〔TE〕大規(guī)模臨床藥效及平安性試驗II期臨床試驗III期臨床試驗IV期療效及平安性試驗PMS〔上市后調(diào)查研究〕1.余自成.中國臨床藥理學(xué)雜志.2001,18(6):462-466.2.?化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?課題研究組2005年3月生物等效性只強(qiáng)調(diào)實驗制劑和參比制劑生物利用度的平均值，并不能保證在每個個體受試者具有生物等效性，更不能保證在每一個體病人中具有相同的治療效應(yīng)1“藥品平安〞是一相對的概念，任何藥品的使用都可能存在風(fēng)險。上市前藥品評價存在局限性批準(zhǔn)上市的藥品有效性和平安性的結(jié)論，基于上市前在規(guī)定適應(yīng)證下對目標(biāo)人群的效益大于風(fēng)險的評價結(jié)論。

上市藥品必然存在風(fēng)險上市前藥品評價存在局限性上市前藥品臨床試驗受試者樣本量小、暴露時間相對短。受試樣本在年齡、性別和種族上存在局限性。有關(guān)并發(fā)癥、聯(lián)合用藥對用藥效應(yīng)的影響信息十分有限。藥品在真實用藥條件下、大范圍人群應(yīng)用時，可能發(fā)現(xiàn)特異質(zhì)人群的高風(fēng)險以及許多未知的、不確定因素帶來的影響。

上市藥品必然存在風(fēng)險這就是實際的或潛在藥品風(fēng)險由藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的藥品=平安？“平安〞：對擬用的人群而言，該藥的效益大于風(fēng)險，并非保障一定不發(fā)生損害。管理當(dāng)局認(rèn)為效益大于風(fēng)險，藥品可被批準(zhǔn)上市

ADR&CDR/SFDA藥品風(fēng)險的組成天然風(fēng)險人為風(fēng)險藥品的不良反響的藥品質(zhì)量問題不合理用藥未知的社會管理因素認(rèn)知局限用藥過失二硝基酚

(1935-1937)白內(nèi)障減肥藥二硝基酚誘發(fā)白內(nèi)障

近萬人失明9人死亡非預(yù)期不良反響(受人的認(rèn)知限制)15己烯雌酚(1933-1972)陰道腺癌己烯雌酚致子代少女陰道腺癌

(＞300例)非預(yù)期不良反響(受人的認(rèn)知限制)16藥品平安風(fēng)險FDA將藥品風(fēng)險分為4類:①產(chǎn)品缺陷。包括藥品的不平安性和藥品有效性的降低2種情況;②副作用?？煞譃榭煞乐?、不可防止2種類型;③用藥失誤;④仍然未知的不確定因素歐盟將藥品風(fēng)險分為:重要的已確認(rèn)風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險、重要的信息遺漏風(fēng)險企業(yè)多、小、散，產(chǎn)品低水平重復(fù)嚴(yán)重。跨行業(yè)兼并，平安管理新隱患。經(jīng)營企業(yè)過多，假劣藥品進(jìn)入有機(jī)可乘。藥品采購環(huán)節(jié)多、不透明、不標(biāo)準(zhǔn)，增加了藥品平安隱患。 我國藥品平安風(fēng)險高發(fā)期廣闊農(nóng)民和城市低收入群體，消費水平偏低，辨?zhèn)文芰Σ粡?qiáng)，平安和自我保護(hù)意識欠缺，容易成為假冒偽劣食品藥品的受害者。我國藥品平安領(lǐng)域首個由國務(wù)院公布的國家專項規(guī)劃。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入缺乏，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，局部仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距?，F(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，藥品價格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。國家藥品平安“十二五〞規(guī)劃全面提高仿制藥質(zhì)量。對2007年修訂的?藥品注冊管理方法?施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2021年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按?藥品注冊管理方法?要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面比照研究，作為申報再注冊的依據(jù)。國家藥品平安“十二五〞規(guī)劃在2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局重新修訂?藥品注冊管理方法?之前，基于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力和生產(chǎn)管理水平以及對仿制藥的認(rèn)知程度，仿制藥的醫(yī)藥學(xué)研究根底比較薄弱，在原輔料來源的選擇、原料晶型控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠。此外，早期對仿制藥的審評標(biāo)準(zhǔn)也不夠嚴(yán)格，局部企業(yè)仿制藥與原研藥的比對研究不夠全面深入。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。加之，個別藥品生產(chǎn)企業(yè)不嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產(chǎn)過程以及終產(chǎn)品的控制上不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致我國的仿制藥質(zhì)量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產(chǎn)品與原研藥相比，質(zhì)量和療效得不到有效保障。仿制藥質(zhì)量一致性2006年全年批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)申請5958件，批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品補(bǔ)充申請2557件。2021年全年批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)申請338件。國家局開展了上市藥品的質(zhì)量評價性驗證工作，結(jié)果顯示：仿制藥總體質(zhì)量有保證，但局部產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要表達(dá)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)仿制藥質(zhì)量一致性

14個廠家的二甲雙胍片劑溶出曲線時間(min)溶出百分率(%)張彥文中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1998,18〔增刊〕:176-7建國中國藥事2021年第24卷第10期不同廠家的洛伐他汀片劑溶出曲線差異時間(min)溶出百分率(%)120100806040200515103045607590溶出度相同化學(xué)名稱藥品的穩(wěn)定性差異*不同廠家奧美拉唑制劑的比較

6個月后微粒外觀的不同表現(xiàn)明顯不同Adaptfrom李煥德教授2021年8月21日演講?關(guān)注藥品質(zhì)量與用藥平安?相同化學(xué)名稱藥品的穩(wěn)定性差異Adaptfrom李煥德教授2021年8月21日演講?關(guān)注藥品質(zhì)量與用藥平安?開展現(xiàn)狀市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。截至2021年底，全國共有藥品批發(fā)企業(yè)1.49萬家；藥品零售連鎖企業(yè)3570家、下轄門店15.82萬家，零售單體藥店27.44萬家，零售藥店門店總數(shù)達(dá)43.26萬家。河南省批發(fā)企業(yè)307家〔法人批發(fā)企業(yè)300家，非法人批發(fā)企業(yè)7家〕，零售企業(yè)19049家。開展現(xiàn)狀市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。2021年，藥品流通行業(yè)銷售總值到達(dá)11174元，首次達(dá)萬億元以上，同比增長18.5%，占全社會消費品零售總額的5.4%，占第三產(chǎn)業(yè)增加值的4.8%，比2021年分別增長0.8和0.7個百分點；就業(yè)規(guī)模達(dá)480萬人，占全國城鄉(xiāng)商業(yè)效勞業(yè)就業(yè)人數(shù)的5％以上。在方便群眾購藥、平抑藥品價格等方面發(fā)揮了重要作用。2021年藥品流通行業(yè)銷售總額到達(dá)15021億元，同比增長15.2%，增速較上年下降1.5個百分點，其中藥品零售市場3004億元，增幅回落2.9個百分點。全行業(yè)從業(yè)人數(shù)約為517萬人開展現(xiàn)狀開展水平逐步提升。藥品流通企業(yè)兼并重組步伐加快，行業(yè)集中度開始提高。現(xiàn)代醫(yī)藥物流、網(wǎng)上藥店以及第三方醫(yī)藥物流等新型藥品流通方式逐步開展，扁平化、少環(huán)節(jié)、可追蹤、高效率的現(xiàn)代流通模式比重開始提高。2021年主營業(yè)務(wù)收入在100億元以上的藥品批發(fā)企業(yè)有15家，比上年增加3家；其中在800億元以上的有3家，比上年增加2家。2021年前100位藥品批發(fā)企業(yè)主營業(yè)務(wù)收入占同期全國醫(yī)藥市場總規(guī)模為65.9%，比上年提高1.6個百分點，其中前三位藥品批發(fā)企業(yè)占30.9%，比上年提高1.2個百分點。開展現(xiàn)狀2021年前100位藥品零售企業(yè)銷售額占零售市場總額的28.1%，比上年下降0.2個百分點。其中前5位企業(yè)占9.7%，前10位企業(yè)占15.2%，前20位企業(yè)占19.3%，較上年均有不同程度上升。銷售額在10億元以上的藥品零售企業(yè)有15家，比去年減少1家，其中在40億元以上的有6家，比上年增加3家。零售連鎖藥店占藥店門店總數(shù)的36.57%，比上年提高0.56個百分點。藥品零售連鎖率連續(xù)三年提升，龍頭企業(yè)呈現(xiàn)強(qiáng)者愈強(qiáng)態(tài)勢，但行業(yè)整體結(jié)構(gòu)未有明顯改變。開展現(xiàn)狀2021年12月31日，全國累計共有353家企業(yè)擁有食品藥品監(jiān)管部門發(fā)放的?互聯(lián)網(wǎng)藥品交易效勞資格證書?，與上年同期相比增加154家，增加幅度創(chuàng)歷史新高。從業(yè)務(wù)形式看，B2C〔向個人消費者提供藥品〕的開展最為迅速，全國累計共有264家企業(yè)擁有交易證照，比上年增加127家；B2B〔與其他企業(yè)進(jìn)行藥品交易〕的開展相對緩慢，全國累計共有73家企業(yè)具有交易證照，比上年增加22家。第三方交易效勞平臺加速開展，全國累計共有16家平臺具有交易證照，比上年增加5家。開展現(xiàn)狀2021年，全國六大區(qū)域銷售總額比重分別為：華東39.1%、華北17.0%、中南21.6%、西南13.0%、東北5.1%、西北4.2%；其中華東、華北、中南三大區(qū)域銷售額占到行業(yè)銷售總額的77.7%，同比下降0.9個百分點。2021年，銷售額居前10位的省市依次為：北京、上海、廣東、浙江、江蘇、安徽、山東、重慶、河南、云南；10省市銷售額占全國銷售總額的64.3%，同比下降0.3個百分點。存在問題

由于長期實行的以藥補(bǔ)醫(yī)體制等體制性弊端，以及藥品定價、采購和醫(yī)保支付機(jī)制不完善等問題，加上準(zhǔn)入門檻較低、行業(yè)規(guī)劃管理欠缺、市場競爭不充分、執(zhí)法監(jiān)督工作不到位等因素，導(dǎo)致藥品流通行業(yè)存在以下突出問題：一是流通組織化現(xiàn)代化水平較低。藥品流通行業(yè)集中度低，開展水平不高，跨區(qū)域擴(kuò)展緩慢?，F(xiàn)代醫(yī)藥物流開展相對滯后，管理水平、流通效率和物流本錢與興旺國家存在很大差距。

存在問題

二是行業(yè)開展布局不夠合理。藥品流通城鄉(xiāng)開展不夠平衡，興旺地區(qū)和城市藥品流通企業(yè)過度集中，農(nóng)村和“老、少、邊、島、漁、牧〞等偏遠(yuǎn)地區(qū)藥品配送網(wǎng)絡(luò)未能全面有效覆蓋，藥品可及性有待提高。三是流通秩序有待標(biāo)準(zhǔn)。藥品購銷領(lǐng)域各類違規(guī)經(jīng)營現(xiàn)象比較突出。局部零售藥店出售假劣、過期等不合格藥品。局部中藥材市場存在藥材交易混亂、質(zhì)量缺乏保障、市場管理缺位等問題。使用單位現(xiàn)狀截至2021年5月底，全國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)數(shù)達(dá)98.7萬個，其中：醫(yī)院2.6萬個，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)92.2萬個，專業(yè)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)3.5萬個，其他機(jī)構(gòu)0.3萬個。與2021年5月底比較，全國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)增加6804個，其中：醫(yī)院增加1433個，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)增加2112個，專業(yè)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)增加3140個。醫(yī)院中：公立醫(yī)院13326個，民營醫(yī)院13153個。與2021年5月底比較，公立醫(yī)院減少64個，民營醫(yī)院增加1487個。

使用單位現(xiàn)狀次均門診費用:2021年1-10月，全國三級公立醫(yī)院次均門診費用為266.9元，與去年同期比較，按當(dāng)年價格上漲4.8%，按可比價格上漲2.7%；二級公立醫(yī)院次均門診費用為175.5元，按當(dāng)年價格同比上漲4.9%，按可比價格同比上漲2.7%。人均住院費用:2021年1-10月，全國三級公立醫(yī)院人均住院費用為12106.6元，與去年同期比較，按當(dāng)年價格上漲3.2%，按可比價格上漲1.1%；二級公立醫(yī)院人均住院費用為5157.5元，按當(dāng)年價格同比上漲2.5%，按可比價格同比上漲0.4%。

使用單位現(xiàn)狀使用單位現(xiàn)狀使用單位現(xiàn)狀專業(yè)技術(shù)力量薄弱人才結(jié)構(gòu)不合理醫(yī)院藥學(xué)部門設(shè)置不合理科室功能任務(wù)有待進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)人員配備、設(shè)備設(shè)施等缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)使用單位現(xiàn)狀阻礙了醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的開展影響了醫(yī)院醫(yī)療工作的開展不利于藥學(xué)治療水平和醫(yī)療質(zhì)量的提高；影響了藥師專業(yè)技術(shù)的發(fā)揮影響了醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的開展使用單位現(xiàn)狀執(zhí)業(yè)藥師現(xiàn)狀執(zhí)業(yè)藥師現(xiàn)狀執(zhí)業(yè)藥師現(xiàn)狀執(zhí)業(yè)藥師現(xiàn)狀社會藥店中執(zhí)業(yè)藥師學(xué)歷情況：博士271人，碩士3337人，本科51153人，大專及以下學(xué)歷114699人。大專及以下學(xué)歷占社會藥店執(zhí)業(yè)藥師注冊總數(shù)的67.7%。河南為74.2%。社會藥店中執(zhí)業(yè)藥師專業(yè)情況：藥學(xué)類專業(yè)畢業(yè)75627人，中藥學(xué)類專業(yè)畢業(yè)32714人，其他專業(yè)畢業(yè)61119人。非藥學(xué)〔中藥學(xué)〕類專業(yè)占社會藥店執(zhí)業(yè)藥師注冊總數(shù)的36.1%。 執(zhí)業(yè)藥師現(xiàn)狀兒童藥物現(xiàn)狀需求大得不到不安全需求大

2021年我國第六次全國人口普查主要數(shù)據(jù)公報顯示，我國大陸現(xiàn)有0～14歲兒童約為2.22億人，占全國總?cè)丝诘谋戎貫?6.60%。得不到特別針對兒童設(shè)定劑量及劑型，適合兒童服用的藥品卻并不多。不平安兒童專屬藥物低可及性迫使臨床在藥物選用時使用成人藥物替代治療患病兒童。不平安兒童正處于生長發(fā)育旺盛時期，其各個器官發(fā)育尚未成熟，各種功能尚不完善，生理機(jī)能變化大，因此其對藥物的耐受性較差，敏感性較強(qiáng)，極易發(fā)生藥物危害。不平安每年全球有880萬五歲以下兒童死亡。其中許多死亡是因使用配方正確的兒童用根本藥物本可防止的疾病造成的。在我國，兒童藥物不良反響發(fā)生率約為12.9%，新生兒24%，而成人是6.9%。藥品風(fēng)險研發(fā)生產(chǎn)流通使用藥品缺陷風(fēng)險：藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中形成產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑型質(zhì)量不合格、有效性平安性評價失誤；藥品供給風(fēng)險：藥品供給流通過程中產(chǎn)生藥品過期、變質(zhì)、污染、失效；藥品使用風(fēng)險：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯誤所致不良事件。 藥品平安風(fēng)險的類型齊二藥事件：亮菌甲素注射液使用假輔料，導(dǎo)致9人出現(xiàn)腎衰竭等中毒反響后離世藥品生產(chǎn)風(fēng)險磺胺酏劑二甘醇107二甘醇之殤11990年孟加拉國達(dá)卡地區(qū)339名不明原因的兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。21995海地二甘醇污染的原料制成退燒藥，導(dǎo)致80多名孩子因腎衰竭死亡。31998年印度德里36名6歲以下的兒童腎功能嚴(yán)重衰竭，最后有33名兒童死亡。欣弗事件哈爾濱因靜點克林霉素死亡女童生前照

目前，注射欣弗死亡的有11人：黑龍江、陜西、湖南各2人，內(nèi)蒙、遼寧、河北、湖北、四川各1人。上海華聯(lián)甲氨喋啶混入尾料長春新堿導(dǎo)致局部白血病患兒出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、進(jìn)而行走困難等病癥現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導(dǎo)致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故。藥品生產(chǎn)風(fēng)險江西博雅“靜注人免疫球蛋白〞〔受熱聚合〕黑龍江完達(dá)山“刺五加注射液〞〔雨水浸泡、染菌等〕藥品流通風(fēng)險28泰諾速效膠囊注入氰化鉀1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質(zhì)氰化鉀注入數(shù)瓶強(qiáng)生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內(nèi)致7人死亡。無名恐慌席卷全美，被視為首次“生化恐怖襲擊〞。強(qiáng)生向全美國15000家零售商和分銷商發(fā)出電報，請求從貨架取下1100萬瓶泰諾膠囊。發(fā)出45萬封電報請各醫(yī)療單位提高警惕，設(shè)立專用，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產(chǎn)。藥品流通風(fēng)險超適應(yīng)癥用藥超劑量用藥不合理聯(lián)合用藥不遵守操作規(guī)程靜脈給藥速度過快藥品使用風(fēng)險滴眼劑使用滴眼劑時，宜注意：〔1〕要用手指輕輕按壓眼內(nèi)眥，以防藥液分流降低眼內(nèi)局部用藥濃度及藥液經(jīng)鼻淚管流入口腔引起不適。滴眼劑〔2〕清潔雙手，頭后仰，眼往上望，用食指輕輕將下眼瞼拉開成一溝袋狀。〔3〕將藥液從眼角側(cè)滴入眼袋內(nèi)，每次滴1-2滴?！?〕輕輕地閉上眼1-2分鐘，同時用手指輕輕壓住鼻梁?！?〕用藥棉或紙巾擦去流溢在眼外的藥液。滴眼劑〔6〕假設(shè)同時使用兩種藥液，宜間隔10分鐘以上?！?〕如眼內(nèi)分泌物過多，應(yīng)先把分泌物清洗干凈，再滴藥，否那么會影響療效。〔8〕滴眼劑不宜屢次翻開使用，如藥液出現(xiàn)渾濁或變色時，切勿再用?！?〕白天宜用滴眼劑滴眼，反復(fù)屢次，臨睡前應(yīng)用眼膏劑涂敷，便于附著眼壁維持時間長，有利于保持藥物的濃度。防范風(fēng)險、確保平安齊二藥生產(chǎn)的亮菌甲素注射液、上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤、注射用鹽酸阿糖胞苷，按法定藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗無法發(fā)現(xiàn)平安隱患，從已有的標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)驗無法判斷產(chǎn)品的質(zhì)量問題。再次警示：合格藥品不是檢驗出來的，是生產(chǎn)出來的、管理出來的。藥品平安風(fēng)險不是光靠檢驗就能防范的。科學(xué)風(fēng)險管理才是長效機(jī)制。商品名：萬洛?(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反響撤市原因嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反響萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion萬絡(luò)事件萬絡(luò)撤市誰的責(zé)任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個臨床試驗報告，包括5000余名受試者，有些服藥長達(dá)86周

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及平安性的52次討論和會議藥物風(fēng)險不可防止！2005年7月-2021年3月訴訟到庭外和解陪審團(tuán)最終判令美國默克公司賠償原告醫(yī)療損害賠償金共計2.53億美元，其中經(jīng)濟(jì)性賠償45萬美元、非經(jīng)濟(jì)性賠償精神損失費和喪偶補(bǔ)償費2400萬美元。懲罰性賠償金2.29億美元作為默克有意隱瞞萬絡(luò)研究實情的懲罰。

企業(yè)在風(fēng)險管理的責(zé)任2007年11月19日，默克公司宣布，將支付48.5億美元賠償金，結(jié)束近5萬宗在美國發(fā)生的與“萬絡(luò)〞有關(guān)的集團(tuán)訴訟，這還不包括境外患者可能涉及的近萬例賠償。企業(yè)在風(fēng)險管理的責(zé)任藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9平安有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止風(fēng)險管理過程風(fēng)險評估對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評估1〕什么時候出錯2〕出錯的可能性有多大3〕結(jié)果是什么〔嚴(yán)重性〕風(fēng)險控制制訂降低和/或接受風(fēng)險的決定1〕風(fēng)險是否在可接受的水平以上？2〕怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險3〕在利益、風(fēng)險和資源間適宜的平衡點是什么？4〕作為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)風(fēng)險通報風(fēng)險回憶決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息。風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進(jìn)行回憶藥品風(fēng)險管理方案。藥品風(fēng)險管理方案是藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品療效、控制用藥人群的風(fēng)險并使之最小化而制定的方案。藥品風(fēng)險管理方案是藥品生產(chǎn)企業(yè)開展藥品風(fēng)險管理的重要文件。藥品風(fēng)險管理方案包括品種的風(fēng)險梳理、啟動風(fēng)險最小化行動方案必要性評估、制定風(fēng)險最小化行動方案、風(fēng)險最小化行動方案的后效評估、風(fēng)險管理方案的其他要求五局部。藥品風(fēng)險管理方案企業(yè)通過對資料的系統(tǒng)梳理和綜合評價，總結(jié)出上市藥品的突出平安性問題，包括藥品的重大風(fēng)險和潛在重大風(fēng)險，以及相應(yīng)的高危人群。其中哪些是風(fēng)險，哪些是潛在風(fēng)險，哪些風(fēng)險需要進(jìn)一步研究，這些風(fēng)險是否存在高危人群。

品種的風(fēng)險梳理

風(fēng)險識別是風(fēng)險管理的前提。依靠相關(guān)初始信息，對風(fēng)險或潛在風(fēng)險進(jìn)行判斷、歸類和鑒定的過程風(fēng)險評估是風(fēng)險管理的根底。是對風(fēng)險的性質(zhì)、特點、頻度和嚴(yán)重程度進(jìn)行分析。確定風(fēng)險可接受性：可接受風(fēng)險--可不必主動采取風(fēng)險干預(yù)措施；合理風(fēng)險--通過實施風(fēng)險控制措施，風(fēng)險可得以降低，效益超過風(fēng)險，到達(dá)靠近可接受水平；不可接受風(fēng)險，指風(fēng)險可能導(dǎo)致的傷害嚴(yán)重，必須采取有效干預(yù)措施，以躲避風(fēng)險風(fēng)險評估

實施風(fēng)險評估就像。。。最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。。。啟動風(fēng)險最小化行動方案必要性評估是在中藥注射劑風(fēng)險梳理的根底上，評估每一個突出平安性問題是否有必要實施風(fēng)險最小化措施。風(fēng)險最小化行動方案是藥品生產(chǎn)企業(yè)針對藥品的突出平安性問題而制定的、以實現(xiàn)藥品風(fēng)險最小化為目的的工作方案。風(fēng)險最小化行動方案是藥品風(fēng)險管理方案中的核心內(nèi)容。風(fēng)險最小化行動方案必要性評估基于風(fēng)險梳理總結(jié)出來的突出平安性問題，企業(yè)應(yīng)當(dāng)逐一評判藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容是否已經(jīng)足以控制某一具體突出平安性問題，是否有必要實施其他風(fēng)險最小化措施。如果企業(yè)認(rèn)為某一突出平安性問題不需要采取風(fēng)險最小化措施，需要有充分的證據(jù)支持。對于潛在風(fēng)險與高危人群，企業(yè)在開展啟動風(fēng)險最小化行動方案必要性評估的同時，需要制定進(jìn)一步的主動監(jiān)測和研究方案。風(fēng)險最小化行動方案必要性評估中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在啟動風(fēng)險最小化行動方案必要性評估的根底上，針對產(chǎn)品的每一個突出平安性問題，制定降低藥品風(fēng)險，并使風(fēng)險最小化的工作方案。風(fēng)險最小化措施包括對藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的修訂，向社會發(fā)布藥品平安性警示信息，對醫(yī)生、藥師、護(hù)士和患者等相關(guān)人員進(jìn)行宣傳教育培訓(xùn)，采取限制藥品使用等措施。制定風(fēng)險最小化行動方案企業(yè)在制定風(fēng)險最小化行動方案時，應(yīng)當(dāng)針對每一個突出平安性問題的風(fēng)險最小化措施，制定評估方案，并在風(fēng)險最小化行動方案實施一段時間后，進(jìn)行后效評估。風(fēng)險最小化措施后效評估方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)品種以及風(fēng)險的具體情況而定，主要為考察是否實現(xiàn)了藥品風(fēng)險最小化行動的目標(biāo)。后效評估第十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用前瞻或回憶的方式，對藥品流通過程中的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核。【釋義】本條明確質(zhì)量風(fēng)險控制的方式和內(nèi)容。對質(zhì)量風(fēng)險的性質(zhì)、等級進(jìn)行評估，對確定的質(zhì)量風(fēng)險要采取措施進(jìn)行控制；對存在的質(zhì)量風(fēng)險，要在企業(yè)內(nèi)部或外部進(jìn)行協(xié)調(diào)和處理；對質(zhì)量風(fēng)險的控制效果要進(jìn)行評價和改進(jìn)。

質(zhì)量風(fēng)險隨質(zhì)量管理體系、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式等的變化而變化，所以對質(zhì)量風(fēng)險的識別應(yīng)該是持續(xù)的。前瞻方式通過對預(yù)先設(shè)定的質(zhì)量風(fēng)險因素進(jìn)行分析評估，從而確定該因素在影響流通過程中藥品質(zhì)量的風(fēng)險評價。識別質(zhì)量風(fēng)險回憶方式就是以已將或可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險為結(jié)果，通過回溯過去的研究方式。前瞻性研究注重對風(fēng)險因素的牽連性、影響性、可開展性的把握，是對風(fēng)險因素的本質(zhì)〔潛在性〕的挖掘。

例如，藥品經(jīng)營企業(yè)可以通過對當(dāng)?shù)靥鞖鉅顩r進(jìn)行預(yù)先分析，結(jié)合季節(jié)溫濕度的變化，對所經(jīng)營藥品質(zhì)量狀況可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行判斷，從而確定在不同的季節(jié)合理調(diào)節(jié)倉庫溫濕度，選擇藥品運輸過程中適宜的包裝材料等，保證經(jīng)營藥品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠。回憶的方式是一種由“果〞至“因〞的研究方式。

例如，當(dāng)藥品經(jīng)營企業(yè)發(fā)現(xiàn)某一階段藥品持續(xù)發(fā)生質(zhì)量問題，通過研究發(fā)現(xiàn)，是由于倉庫溫濕度的控制系統(tǒng)出現(xiàn)問題，不穩(wěn)定的溫濕度影響到藥品質(zhì)量，企業(yè)應(yīng)該加強(qiáng)對倉庫溫濕度設(shè)備的驗證，確保溫濕度控制處于可控狀態(tài)，保障藥品質(zhì)量。企業(yè)應(yīng)圍繞總體經(jīng)營目標(biāo)，在企業(yè)管理的各個環(huán)節(jié)和經(jīng)營過程中執(zhí)行風(fēng)險管理根本流程；培育良好的風(fēng)險管理文化；建立健全全面風(fēng)險管理體系(風(fēng)險管理策略、風(fēng)險理財措施、風(fēng)險管理的組織職能體系、風(fēng)險管理信息系統(tǒng)、內(nèi)部控制系統(tǒng))為實現(xiàn)風(fēng)險管理的總體目標(biāo)，提供合理保證的過程和方法企業(yè)應(yīng)當(dāng)能夠?qū)ψR別的風(fēng)險結(jié)果進(jìn)行評估，以確定需要采取的措施。這些措施應(yīng)在企業(yè)內(nèi)部和相關(guān)范圍內(nèi)充分的溝通，以確保相關(guān)人員充分了解其職責(zé)范圍內(nèi)可能涉及的質(zhì)量風(fēng)險的職責(zé)、責(zé)任、后果和所采取的控制措施。在風(fēng)險防范中，應(yīng)當(dāng)首先采取糾正措施，防止風(fēng)險產(chǎn)生，隨后應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施，切實消除潛在的隱患或缺陷。藥品使用管理藥品不良反響監(jiān)測管理

彌補(bǔ)上市批準(zhǔn)時對于風(fēng)險/效益比可接受性認(rèn)識的缺乏藥品上市后再評價管理

在風(fēng)險事件發(fā)生時，糾集目前可以獲得的信息，評價風(fēng)險的性質(zhì)〔對質(zhì)量均一性風(fēng)險/效益比可接受性的影響〕藥品不良反響監(jiān)測是上市后再評價重要的組成局部126藥物警戒藥物警戒FDA藥物平安公告限制含對乙酰氨基酚處方藥的單位劑量不超過325毫克事件：FDA告知醫(yī)療保健專業(yè)人士，稱已要求制藥企業(yè)限制含對乙酰氨基酚處方藥〔主要是對乙酰氨基酚和阿片類鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方制劑〕的規(guī)格，即單位劑量〔每片、每粒或其他劑量單位〕的含量不超過325毫克，以保證患者的用藥平安。FDA希望通過這項措施來降低對乙酰氨基酚發(fā)生嚴(yán)重肝損傷和過敏反響的發(fā)生風(fēng)險。同時，將在含對乙酰氨基酚處方藥的包裝標(biāo)簽上增加黑框警告，以強(qiáng)調(diào)可能發(fā)生的嚴(yán)重肝損傷，以及增加警示信息以強(qiáng)調(diào)可能發(fā)生的過敏反響，如面部、口腔、咽喉腫脹，呼吸困難，瘙癢，皮疹。FDA藥物平安公告背景：對乙酰氨基酚，無論作