藥理學第十四章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要疾?。号两鹕。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病的藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森病概述1817年，英國的內(nèi)科醫(yī)生詹母-帕金森首次報道此病，當時不知道應該歸入哪一類疾病，稱該病為“震顫麻痹”。隨后人們發(fā)現(xiàn)：除震顫外，患者尚有肌肉僵直、寫字越寫越小等癥狀，但是四肢的肌肉的力量并沒有受損，由此認為稱本病為“麻痹”并不合適，所以建議命名為“帕金森病”。1953年，肯定PD患者病變部位在黑質(zhì)和紋狀體；1960年，哥德堡大學教授阿爾韋德-卡爾松發(fā)現(xiàn)PD與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)；1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果治療進展：外科手術(shù)、基因治療、神經(jīng)干細胞移植2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎帕金森病概述第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床表現(xiàn)：靜止性震顫肌肉僵直運動遲緩共濟失調(diào)；此外，還常有智能減退、癡呆及記憶障礙等癥狀

帕金森綜合征老年性血管硬化、腦炎后遺癥，慢性汞中毒及抗精神病藥等可引起類似帕金森病的癥狀。發(fā)病機制：多巴胺缺失學說現(xiàn)認為PD是因紋狀體內(nèi)缺乏DA所致，主要病變在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。丘腦第三腦室尾核側(cè)腦室黑質(zhì)蒼白球殼核黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路紋狀體紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運動機能DADA（－）ACh（＋）DADAAChACh正常人帕金森病人根據(jù)以上發(fā)病機制,應怎樣治療帕金森??？

帕金森病的治療方法：重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補充DA或增強DA受體功能，其次是降低ACh的作用。藥物分為：擬多巴胺藥

中樞抗膽堿藥

一、擬多巴胺類藥用藥目的：增加腦內(nèi)多DA含量，增強黑質(zhì)-紋狀體通路中DA能神經(jīng)的作用。常用藥物：多巴胺前體藥：左旋多巴外周多巴脫羧酶抑制藥：卡比多巴多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥：金剛烷胺

選擇性單胺氧化酶抑制劑：司來吉蘭

多巴胺受體激動藥：溴隱亭帕金寧,心寧美L-dopa在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，為DA前體物，現(xiàn)已人工合成。(一)多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-dopa）

羥化酶脫羧酶β-羥化酶

酪氨酸多巴多巴胺（DA）NA

【體內(nèi)過程】吸收：口服吸收迅速，血漿t1/2為1-3h。分布：大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，DA不易透過血腦屏障，進入的不到用量的1%。可引起外周不良反應。若同時服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可提高療效，減少不良反應?！舅幚碜饔眉白饔脵C制】通過血腦屏障后的L-dopa，主要在紋狀體突觸前膜由DA能神經(jīng)末梢內(nèi)的L-芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的不足，從而發(fā)揮治療作用。問題：PD患者為什么不直接補充DA？1.治療各類型PD病人【臨床應用】①輕癥、年輕患者較好，重癥、老年患者較差；治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)②肌肉僵直、運動困難好，震顫差③起效慢，藥后2～3周。1～6個月產(chǎn)生最大療效對吩噻嗪類等抗精神病藥所致的帕金森綜合癥無效！2、肝昏迷：使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功能。肝昏迷“偽遞質(zhì)學說”。蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常血中濃度肝功神經(jīng)細胞內(nèi)脫羧苯乙胺醇，羥苯乙胺代替NANA能L-DOPA轉(zhuǎn)化成NANA能神經(jīng)功能恢復1.胃腸道反應

【不良反應】治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲堿退等。用量過大或加量過快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。

治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。多巴胺對β受體有激動作用，可引起心動過速或心律失常。

2.心血管反應長期用藥可引起的不隨意運動，多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等。也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。2年發(fā)生率達90%。3.運動多動癥開-關(guān)現(xiàn)象：患者突然多動不安，而后又出現(xiàn)全身性或肌強直性運動不能，嚴重妨礙病人的正?；顒印６呓惶娉霈F(xiàn)，機制尚無完滿解釋。療程延長，發(fā)生率也相應增加。此時宜適當減少左旋多巴的用量。

4.開-關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等精神病癥狀；機制與DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。需減量或停藥，用氯氮平治療。5.精神障礙【藥物相互作用】①維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。②抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，能對抗左旋多巴的作用。③抗抑郁藥可致體位性低血壓，不能與該藥合用?？ū榷喟?α-甲基多巴肼、洛得新)

芐絲肼

是L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障，僅抑制外周多巴脫羧酶的活性；是左旋多巴的重要輔助藥，合用提高左旋多巴的療效，減輕其外周的副作用,癥狀波動減輕。(二)外周多巴脫羧酶抑制藥Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑單用無效，與L-Dopa合用療效↑卡比多巴與L-dopa1:10混合稱心寧美芐絲肼與左旋多巴1:4混合為美多巴。帕金寧,心寧美

(三)選擇性單胺氧化酶B抑制藥--司來吉蘭是選擇性極高的MAO-B抑制劑，可選擇性抑制中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，從而加強L-dopa的療效。降低后者用量，減少外周副反應，并能消除長期使用左旋多巴出現(xiàn)的“開-關(guān)反應”。又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中O2-.和OH.的形成，從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。(四)DA受體激動劑

溴隱亭（bromocriptine）口服大劑量對黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體有較強的激動作用，其療效與左旋多巴相似。(五)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥

金剛烷胺（amantadine）金剛烷胺原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。二、中樞抗膽堿藥☆常用藥物有：

苯海索(trihexyphenidyl)，安坦苯扎托品(benzatropine)，芐托品

抗膽堿藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效；抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善；抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效；禁用于青光眼和前列腺肥大的患者；PD