藥理學(xué)第三章臨床藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方案

第三章

臨床藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方案

藥理教研室第一節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)第二節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整第三節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥個(gè)體化第一節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程。數(shù)學(xué)藥理學(xué)：定量描述（clinicalpharmacokinetics）血液循環(huán)結(jié)合型游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等組織分布代謝排泄一、速率過程與速率常數(shù)

轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（firstorderkinetics)2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（zeroorderkinetics）3.非線性動(dòng)力學(xué)過程（nonlinearkineticsprocess)

混合動(dòng)力學(xué)過程；Michaelis-Menten公式dc/dt~C???1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程dc/dt=(Ct)’=(C0e-ke.t)’=C0*(e-ke.t)’=C0*e-ke.t(-ke.t)’=C0*e-ke.t*(-ke)*(t)’=-ke*C0*e-ke.t=

-ke*Ct?（1）消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。ke－（2）濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。

藥-時(shí)曲線

對(duì)數(shù)藥-時(shí)曲線CttlogCt或lnCtt當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，t為藥物半衰期（t?）t?=Log(C0/Ct)

2.303/Ke=Log2

2.303/Ke=0.693/Ke（3）恒比消除：lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1－lnC2=ke(t2－t1)lnC1/C2=ke(t2－t1)（4）半衰期恒定，不隨初濃度而改變。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)：1）消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。2）濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。3）恒比消除4）半衰期恒定，不隨初濃度而改變。瞬時(shí)消除速度與瞬時(shí)濃度的比值單位：h-1；不是單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量（速度）或比例（百分率）

lnC1/C2=ke(t2－t1)例：Ke=0.5h-1不表示1h消除了0.5g藥量，也不表示消除了體內(nèi)藥量的50%。一級(jí)速率常數(shù)（Ke）**當(dāng)

Ke=0.5h-11）T1/2=0.693/k=1.39h1.39h消除了體內(nèi)藥量的50％2）1h消除了多少（%）？Ct=C0e-kt＝C0*e-0.5×1＝60.7%×C01h消除了體內(nèi)藥量的39.3％2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（zeroorderkinetics）

零級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無關(guān)）C2=C0-Kt2, C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同樣的時(shí)間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化3.非線性動(dòng)力學(xué)過程由一級(jí)過渡到零級(jí)的過程?；旌狭肆慵?jí)和一級(jí)的特征。苯妥英鈉、高劑量的巴比妥類、硫噴妥鈉、地高辛、水楊酸鹽、雙香豆素等當(dāng)C>>Km時(shí)，Km

可忽略不計(jì)，dC/dt=Vm=K

例：酒當(dāng)Km>>C時(shí)，分母C可忽略不計(jì)，Michaelis-Menten公式：Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)藥時(shí)曲線曲線的零級(jí)動(dòng)力學(xué)部分曲線的一級(jí)動(dòng)力學(xué)部分一級(jí)動(dòng)力學(xué)logCT低濃度高濃度非線性部分二、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)

以血漿藥物濃度(簡(jiǎn)稱血藥濃度)為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪出的曲線稱為血藥濃度-時(shí)間曲線(藥-時(shí)曲線)。坐標(biāo)軸和藥-時(shí)曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（areaunderthecurve)代表被吸收入血的總藥量是藥物生物利用度的主要決定因素梯形法1.將AUC劃分成若干個(gè)小梯形2.計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積3.再加上Cn/Ke,Cn最末一次檢測(cè)的血漿藥物濃度Ke消除速率常數(shù)。計(jì)算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/ＫeCTT1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn積分法AUC=A/α+B/β0∞0∞=-C0e-K et/Ke=0-(-C0/Ke)=C0/Ke∞0三、房室模型(compartmentmodel)

藥動(dòng)學(xué)研究的數(shù)學(xué)模型。將身體視為一個(gè)系統(tǒng)：開放系統(tǒng)（排泄和代謝）和封閉系統(tǒng)（不被排泄和代謝）。系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室(compartment)：一室模型、二室模型、三室模型。。。。。。室的劃分是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來，只要藥物在這些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)室。室的劃分與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。DKaDDDDke一室模型最簡(jiǎn)單的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型假設(shè)靜脈給藥后藥物立即均勻地分布在可到達(dá)的體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡實(shí)際上這種情況比較少一室模型藥時(shí)曲線

靜脈給藥血管外給藥

CTTlogClogCT二室模型靜注時(shí)藥－時(shí)半對(duì)數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室:藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。周邊室:指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織。二室模型中央室周邊室DD1DKaKe或k10k12k21D2分為中央室和周邊室中央室:藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。周邊室:指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織。二室模型藥時(shí)曲線靜脈給藥血管外給藥βαlogCTlogCTCt=Ae-αt+Be-βtV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

某一時(shí)刻體內(nèi)藥物總量與此刻血漿藥物濃度的比值。Vd=Dt/Ct(單位:L/kg)70kg：血漿3L；細(xì)胞間液9L；細(xì)胞內(nèi)液28L；血液以外的水分37LVd的生理意義及應(yīng)用體內(nèi)藥量與濃度之間切換的比例常數(shù)，可用于估計(jì)血藥濃度。分布容積與體表面積成正比,用體表面積計(jì)算劑量。用特定藥物的分布容積估算血容量及體液量，判斷有無失血或脫水：依文氏藍(lán)算得總的血容量；安替比林其分布容積應(yīng)是體重的60%。反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度:酸性藥物,如青霉素、磺胺等,Vd值常較小,約為0.15～0.3L/kg;堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等Vd值較大(>0.6L/kg)；地高辛的Vd達(dá)600L(10L/kg)。藥物的分布容積改變時(shí)劑量相應(yīng)調(diào)整：肝硬化腹水五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間血漿半衰期(plasmahalf-life):藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算,一般是指血漿半衰期消除半衰期:消除相血漿藥物濃度降低一半的時(shí)間,可以表示藥物在體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t?為常數(shù)。t1/2=0.693/k；t1/2β=0.693/β意義●藥物分類的依據(jù)。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功●根據(jù)t1/2確定給藥間隔?！耦A(yù)測(cè)藥物基本消除的時(shí)間。停藥后經(jīng)過4~5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95％?！耦A(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。n(t1/2)體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%六、總清除率(clearance,CL)

單位時(shí)間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積定義式：CL=RE/Cp（RE：?jiǎn)挝粫r(shí)間清除的藥量。Cp：瞬時(shí)濃度。）一室模型:CL=RE/Cp=Ke*A/Cp=Ke*VdAUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke)AUC=A/CL即CL=A/AUC二室模型:CL=K10V1

12K10V1時(shí)間(min)清除率(min-1)單位時(shí)間內(nèi)被清除藥量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg清除率和被清除藥量圖解總清除率是藥物在體內(nèi)各途徑消除的清除率的總和。CL總=CL腎+CL腎外式中U為尿內(nèi)藥物濃度(mg/ml)，V為每分鐘尿量(ml/min)，C為血漿中藥濃度(mg/ml)。等量（D）等間隔（τ）給藥，給藥間隔為一個(gè)半衰期。血漿濃度時(shí)間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(steadystateplasmaconcentrationCss)恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時(shí)，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1

/（

1-e-keτ）CL=RE/CssRE：?jiǎn)挝粫r(shí)間消除的藥量RA：?jiǎn)挝粫r(shí)間給藥量穩(wěn)態(tài)血漿濃度D，τ等量等間隔給藥D，τ

第1次

CC*e-keτ

第2次

C(1+e-keτ)C(1+e-keτ)*e-keτ第3次

C(1+e-keτ+e-2keτ)C(1+e-keτ+e-2keτ)*e-keτ第n次

Cmax=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)Cmin=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)*e-keτ

第n次

Cmax=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)①Cmin=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)*e-keτ②令r=1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ則Cmax=Ｄ*r；Cmin=C*r*e-keτCmax-Cmin=C*r（1-e-keτ）另①-

②則有：Cmax-Cmin=C（1-e-nkeτ)C*r（1-e-keτ）=C（1-e-nkeτ)1-e-nkeτ

r=

1-e-keτ

Cmax=C*（1-e-nkeτ）/（

1-e-keτ）Cmin=C*e-keτ*（1-e-nkeτ）/（

1-e-keτ）

n足夠大時(shí)，e-nkeτ0則Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）等量多次用藥的藥時(shí)曲線特點(diǎn)：●坪濃度高低與單位時(shí)間給藥量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動(dòng)度：Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）

波動(dòng)程度取決于間隔時(shí)間●趨坪時(shí)間需要4~5個(gè)半衰期，達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量n足夠大時(shí)，e-nkeτ0達(dá)坪時(shí)間T=n*τ=x*t1/2

e-nkeτ=e-kex*t1/2

=(1/2)x(1/2)5=0.0310八、積累系數(shù)（R）

藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù)

R=

C/C1=1/(1-e-kτ)Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）與C的比值Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）與C*e-keτ的比值。CC*e-keτCssmaxCssminC*R=Css；從單次劑量或濃度推算穩(wěn)態(tài)濃度或體內(nèi)藥量；從目標(biāo)濃度計(jì)算給藥量。九、負(fù)