中藥注射劑安全性問題分析及對策

TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity中藥注射劑安全性問題分析及對策毛晨梅2010.09.26

中藥是我國的傳統(tǒng)藥物，歷史悠久，數(shù)千年來，它對保障國人的健康和中華民族的繁衍昌盛發(fā)揮了巨大的作用。

“安全”曾經(jīng)是中醫(yī)藥的。一塊金字招牌葛根素注射劑（2003）魚腥草注射液（2006）刺五加注射液（2008）茵梔黃注射液（2008）雙黃連注射液（2009）香丹注射液（2009）清開靈注射液（2009）中藥注射液還安全嗎？匯報內(nèi)容中藥注射劑的概述影響中藥注射劑安全性的因素中藥注射劑安全管理對策中藥注射劑歷史回顧20世紀40年代柴胡注射液誕生于太行山區(qū)，八路軍用柴胡提取揮發(fā)油制成的供肌肉注射的小劑量針劑。1954年武漢制藥廠對柴胡注射液重新鑒定后，投入大批生產(chǎn)。60年代初期，研制出茵梔黃注射液、板藍根注射液等20余個品種。以單味中藥為主，多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備。70年代是中藥注射劑一個“大躍進”時期，進入臨床使用的達700余種。應(yīng)用水煎醇沉的方法制備。1985年至1998年期間，隨著第一部《藥品管理法》的頒布，新藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，審批制度的規(guī)范完善和技術(shù)要求提高，僅有12個品種被作為新藥經(jīng)衛(wèi)生部批準上市，其中6個肌內(nèi)注射或靜脈滴注的小劑量針劑，3個粉針或凍干制劑及3個大輸液。1998年至2007年共批準中藥新藥注射劑14個品種（17個文號）：中小劑量針劑9個、凍干針劑4個及大輸液1個；2007年,SFDA印發(fā)了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標準，突出強調(diào)了中藥注射劑的安全性。2007年至今，尚未批準過中藥注射劑新藥和仿制藥。2007-7-10，鄭筱萸被執(zhí)行死刑。中藥注射劑定義以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科技從中藥的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

中藥注射劑的優(yōu)勢特色中藥注射劑是對傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，具有生物利用度高、作用迅速等特點。中藥注射劑的開發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效手段，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮積極作用的設(shè)想成為可能。中藥注射劑對于中藥的完善與發(fā)展具有重要的理論價值和實踐意義。

中藥注射劑分類按處方組成分類

分為單方和復(fù)方注射劑按劑型分類

小針劑、大輸液、凍干粉針劑按給藥途徑分類：

肌內(nèi)注射靜脈注射或靜脈滴注肌內(nèi)、靜脈注射均可其它如穴位、病灶注射按藥理作用分類清熱解毒：痰熱清注射液、喜炎平注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、清開靈注射液、莪術(shù)油注射液、魚腥草注射液、蒿甲醚注射液、克毒清注射液等，擴血管、改善血液循環(huán)：銀杏葉注射液、銀杏達莫注射液、丹紅注射液、疏血通注射液、葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、紅花注射液、路路通注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、燈盞花素注射液、β一七葉皂苷注射液等，補益類：黃芪注射液、參麥注射液、生脈注射液、補骨脂注射液抗腫瘤類：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液、蟾酥注射液等退黃護肝類：半邊蓮注射液、茵梔黃注射液、肝炎靈注射液、田基黃注射液、苦參注射液等祛風止痛類：祖師麻注射液、腫節(jié)風注射液、正清風痛靈注射液等。目前，全國有300多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準文號的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次?！半m甘草、人參，誤用之害，皆毒藥之類也”-----徐靈胎.清代用之不當，參術(shù)無異砒塷

-------王孟英.清代中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥的比例

據(jù)綜合文獻檢索數(shù)據(jù)反映：近年來不良反應(yīng)比例有升高趨勢中藥注射劑不良反應(yīng)的特點類型以過敏反應(yīng)（43.52%）和過敏性休克（12.29%）為主品種以老品種為主，新品種發(fā)生不良反應(yīng)的幾率相對較低2009年藥品不良反應(yīng)／事件報告中成藥前20名品種情況1、雙黃連注射液2、清開靈注射液3、參麥注射液4、香丹注射液5、血塞通注射液6、舒血寧注射液7、丹參注射液8、紅花注射液9、生脈注射液10、痰熱清注射液11、血栓通注射液12、黃芪注射液13、燈盞花素注射液14、咳特靈片（膠囊）15、刺五加注射液16、喜炎平注射液17、丹紅注射液18、脈絡(luò)寧注射液19、維C銀翹片（膠囊、顆粒）20、鼻炎康片2009年藥品不良反應(yīng)病例報告中：

中成藥排列前20個品種中，注射劑品種有17個2009年嚴重藥品不良反應(yīng)病例報告中：

中成藥排列前20個品種中，注射劑品種有19個

—《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》（2009年）

因藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致的損害（AE）因合格藥品使用不當導(dǎo)致的損害（AE）合格藥品按說明書正常使用情況下導(dǎo)致的損害（ADR）中藥注射劑引起ADR/ADE主要包括中藥注射劑不良反應(yīng)的類型過敏反應(yīng)溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)其他反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)，是外來性抗原物質(zhì)（致敏原）與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)。致敏原：有效成分和它的降解產(chǎn)物蛋白質(zhì)鞣質(zhì)、草酸鹽樹脂重金屬、農(nóng)藥殘留物不溶性微粒溶血反應(yīng)

注射給藥的血藥濃度高，溶血性成分在局部高濃度情況下，會產(chǎn)生不良后果。如含有皂苷類溶血成分或吐溫-80等表面活性劑的注射劑，藥物進入機體后，由于免疫等因素引起紅細胞大量破壞，臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿，甚至危及生命。發(fā)熱反應(yīng)

中藥注射劑中的熱原屬外源性熱源，是原料中或制備過程中引入的微生物的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能使體溫明顯升高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒顫。其他反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀等。中藥注射劑不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)全身性反應(yīng)（過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫下降、煩躁等）皮膚附件損害（皮疹、瘙癢、潮紅、血管神經(jīng)性水腫等）消化系統(tǒng)損害（肝功能異常、黃疸肝炎、消化道出血、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等）心血管系統(tǒng)損害（紫紺、胸悶、心悸、心律失常、心絞痛、低血壓、休克、冠狀動脈粥樣硬化、靜脈炎等）呼吸系統(tǒng)損害（呼吸困難、喉頭水腫、哮喘、呼吸道梗阻、急性肺水腫等）血液系統(tǒng)損害（白細胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細胞減少、多臟器出血等）外周血管損害（脈管炎、靜脈疼痛和靜脈炎）中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭痛、幻覺、錐體外系反應(yīng)、抽搐、嗜睡、癲癇、驚厥等）泌尿生殖系統(tǒng)損害（腎衰、尿頻、血尿、蛋白尿、性機能減退、尿毒癥等）肌肉骨骼系統(tǒng)損害（四肢震顫、劇烈肢痛等）其他特殊感覺器官損害（角膜水腫、球結(jié)膜出血、眼瞼水腫等）其他（泌乳、低毒性感染）影響中藥注射劑安全性的因素藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)藥品的流通存儲環(huán)節(jié)藥品的使用環(huán)節(jié)患者個體差異藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)

原料藥材的質(zhì)量無法得到保障

“凡諸草木昆蟲，產(chǎn)之有地根葉花實，采之有時失其地則性味少異失其時則性味不全

元代.李東垣.《用藥法象》由于藥材質(zhì)量常常受到野生與栽培、產(chǎn)地、環(huán)境條件、采收季節(jié)、加工炮制方法、儲存條件、運輸過程以及農(nóng)藥殘留、外源性污染等多方面的影響，容易造成質(zhì)量不穩(wěn)定。

藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，源頭質(zhì)量關(guān)如果出現(xiàn)問題，將很難保證中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量，將對產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生極大影響。

制備工藝落后在中藥注射劑中，有80％以上是在上世紀70至80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種。由于當時管理和科技條件的限制，其生產(chǎn)工藝欠完善，臨床療效和安全性不能得到充分的保障。中藥注射劑的常用制備工藝為水提醇沉法、醇提水沉法、蒸餾法或上述方法的聯(lián)合應(yīng)用。這些方法存在多種雜質(zhì)不易徹底除盡，有效成分損失較大，生產(chǎn)周期較長，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，質(zhì)量不易控制等諸多缺點，難以保證產(chǎn)品安全有效。同時在生產(chǎn)過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑，也有可能造成藥品不良后果。企業(yè)生產(chǎn)過程中執(zhí)行GMP存在問題

2006年“齊二藥”事件后，SFDA對藥品生產(chǎn)業(yè)執(zhí)行GMP的情況進行了飛行檢查，據(jù)來自SFDA網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，到2007年初，SFDA共依法收回GMP證書157張，由此可見藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中實施GMP存在很大問題。藥品的流通存儲環(huán)節(jié)

“刺五加”注射液致人死亡案開庭

以銷售假藥罪判處原黑龍江完達山藥業(yè)股份有限公司云南片區(qū)銷售經(jīng)張國宏有期徒刑七年，并處罰金人民幣9000元，以銷售假藥罪判處該公司原質(zhì)量保證部主任王汝平有期徒刑三年，緩刑五年，并處罰金人民幣9000元?！按涛寮印弊⑸湟褐氯怂劳霭搁_庭藥品的使用環(huán)節(jié)

過度使用中藥注射劑導(dǎo)致不良事件增多

不少人觀念上認為：中藥比西藥副作用小，輸液比口服藥起效快，因而主動要求使用中藥注射劑。中藥注射劑在給藥途徑、藥物療效、安全性等方面已不同于傳統(tǒng)制劑。它取自中藥但不是傳統(tǒng)意義上的中藥，注射劑所能產(chǎn)生的不良反應(yīng)它也會發(fā)生。采用靜脈給藥方式，藥物無需經(jīng)過人體胃腸屏障而直接進入血管，若含有毒物質(zhì)立即就能發(fā)作，產(chǎn)生致命的毒性反應(yīng)不適當?shù)乃幤吠其N活動不適當?shù)乃幤吠其N活動，很容易影響醫(yī)生的處方行為，它不僅擾亂市場秩序，而且給不合理用藥造成很大安全隱患。藥品使用不注意辨證熱證熱者寒之誤用熱藥——火上澆油寒證寒者熱之誤用寒藥——雪上加霜不分虛實，濫用滋補性藥物不分證型，心血管疾病普遍用生脈注射液藥不對證與ADR癥狀的關(guān)系關(guān)系發(fā)熱反應(yīng)——清熱解毒類注射液腰痛及胃腸反應(yīng)——清熱解毒類注射液、復(fù)方丹參注射液心悸、眩暈、血壓升高等——補益類注射液分析——與臨床上遣藥未能準確進行辨證有關(guān)對雖有體溫升高但屬中醫(yī)風寒束表或風寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。對素體陽虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽氣受損，脾胃氣機升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。對無體虛的患者使用補益類注射液則會出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。超功能主治用藥典型病例患兒，女，日齡4天，頭胎足月順產(chǎn)。以“皮膚黃染三天”入院。入院查體：體重4kg，全身皮膚黏膜重度，血清總膽紅素551μmol／L，間接膽紅素541μmol／L，肝功能正常，診斷為“新生兒高膽紅素血癥”。給予靜茵梔黃注射液5mL+10％葡萄糖注射50mL，同以青霉素、能量合劑、維生素K1靜脈滴注及藍光照射治療。用藥第三天，在輸注茵梔黃注射液過程中，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃，精神差，立即停止輸液，經(jīng)對癥治療后，10天后痊愈出院。分析：在案例中，茵梔黃注射液說明書注明用于肝膽濕熱，“用于急性、遷延性、慢性肝炎”。新生兒高膽紅素血癥有“黃疸”，屬不合理用藥另外，說明書注明“一次使用10～20mL，用10％葡萄糖注射液250～500mL稀釋后滴注”，并無兒童用藥項，給予患兒茵梔黃注射液5mL+10％葡萄糖注射液50mL靜脈滴注，此病例還存在由于配制溶劑用量不足導(dǎo)致使用藥物濃度過高的問題。

超劑量使用

典型病例

患兒，女，11歲，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧2

g。靜滴2分鐘后，患者突然出現(xiàn)咳嗽，憋悶，呼吸不暢，隨即出現(xiàn)惡心、嘔吐、煩躁不安，立即給予地塞米松5

mg肌注，10％葡萄糖酸鈣10

ml靜脈推注，5分鐘后上述癥狀消失。

炎琥寧注射劑說明書提示：“靜脈滴注，一日0.16～0.4

g，一日1~2次；肌肉注射，一次40～80

mg，一日1~2次”。但國家中心收到的部分病例仍存在超劑量使用情況。

超適應(yīng)證使用

典型病例

患兒，女，1歲，因腹瀉伴發(fā)熱(體溫37.8℃)給予炎琥寧注射劑80

mg靜脈滴注。用藥約1分鐘時，患兒出現(xiàn)面色青紫、唇發(fā)紺、呼吸困難、心跳停止等癥狀，立即給予肌注腎上腺素、靜滴地塞米松、吸痰、人工呼吸等，癥狀好轉(zhuǎn)。炎琥寧注射劑用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治療，超適應(yīng)證主要表現(xiàn)為用于治療其他系統(tǒng)病毒感染或細菌感染，如腹瀉、支原體性肺炎、淋巴結(jié)炎、腦梗塞等。

違反配伍禁忌典型病例：患者，男，40歲。因發(fā)熱、嘔吐、全身乏力，診斷為腸胃型感冒。給予輸液治療，第一組：硫酸慶大霉素注射液24萬u+西米替丁注射液600mg+氯化鈉注射液250mL；第二組：清開靈注射液20mL+5％葡萄糖注射液250mL。輸完第—組，第二組輸入約70mL時，患者出現(xiàn)抽搐、胸悶、氣促、呼吸抑制等癥狀。立即停止輸液，給予抗過敏、強心、心肺復(fù)蘇、吸氧等處理，癥狀緩解。分析：清開靈注射液說明書注意事項注明“已確認清開靈注射液不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用”，該病例屬于違反配伍禁忌用藥。患者個體差異

不同個體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等差異，對藥物反應(yīng)也不盡相同。如過敏體質(zhì)者使用中藥注射劑時易發(fā)生各種過敏反應(yīng)，用藥時空腹，饑餓、精神緊張、過度疲倦也易發(fā)生不良反應(yīng)。過敏體質(zhì)用藥

典型病例患者，女，72歲，有炎琥寧注射劑過敏史，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧。用藥2分鐘后，患者呼吸驟停、心跳減慢、唇發(fā)紺、皮膚青紫、血壓測不到。立即給予腎上腺素1

mg、地塞米松20

mg靜滴，經(jīng)氣管插管、人工通氣、胸外心臟按壓、多次注射腎上腺素（累計4

mg）、異丙嗪25

mg，1.5小時后搶救無效死亡。

部分患者為過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用炎琥寧注射劑后發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)。

與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)

有的注射劑的ADR是在一定的病理條件下發(fā)生的。清開靈針劑：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）＞非CNS原發(fā)病者（3%）。原因：患CNS疾病時血腦屏障通透性增強，進入CNS藥液增多。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。原因：該制劑能溶解動脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動脈硬化斑塊脫落而流至小動脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)藥品初始研究數(shù)據(jù)不充分，審批要求不高現(xiàn)有已批準上市銷售的中藥注射劑140種，涉及企業(yè)300多家，文號1000多個，其中：

1993年前，批準了100余個中藥注射劑，主要為原地方標準品種（含少量部標品種）；1993～1999年，按照原衛(wèi)生部藥政局發(fā)布的《中藥新藥藥學研究指南》，批準了近10個中藥注射劑；1999～2006年，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注射液新藥研究的技術(shù)要求》，批準了14個中藥注射劑。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)

質(zhì)量標準欠完善，不能充分保證產(chǎn)品的安全性由于中藥注射劑成分復(fù)雜、有效成分大部分不明確，質(zhì)量標準相對偏低，質(zhì)量可控性差，不少中藥注射劑鑒別項目專一性不強，有的甚至沒有含量測定，無法嚴格保證產(chǎn)品安全有效。國家SFDA于2000年頒布了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》后，有些中藥注射劑開始建立指紋圖譜技術(shù)質(zhì)量控制標準，但是，由于指紋圖譜仍然存在一些技術(shù)問題，國家并沒有強制推廣此項技術(shù)，只是試行。因此，很多企業(yè)并沒有采用指紋圖譜來進行生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。以現(xiàn)有的質(zhì)量控制方法很難保證中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量的均一和穩(wěn)定。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)

中藥注射劑安全評價研究匱乏我國中藥安全性評價與研究尚處于初級階段，病例報告和文獻綜述較多，科學評述和深入的流行病學研究很少，缺少針對中醫(yī)藥特點的研究。中藥注射劑安全管理對策（一）嚴格控制中藥注射劑的研發(fā)

應(yīng)審慎立項開發(fā)項目，引導(dǎo)控制中藥注射劑的研發(fā)和使用。要嚴格遵循《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》中所制定的“中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急癥重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其他給藥途徑”的原則，提高研發(fā)標準。（二）注重上市前安全性評價

上市前安全性評價是藥物安全性評價的重要組成部分，也是保證患者用藥安全的第一道屏障。

GLP和GCP

（三）補充新藥申報過程