肺腺癌病理診斷及鑒別診斷

定義：具有腺樣分化或有黏液產(chǎn)生，表現(xiàn)為腺泡樣、乳頭樣、貼壁樣、微乳頭樣狀或片狀，具有黏液形成的實(shí)性巢或以這些形式混合生長(zhǎng)的惡性上皮性腫瘤。ICD-O編碼：8140/3同義詞：無(wú)命名歷史：2015版WHO肺腫瘤組織學(xué)分類吸收了2011年國(guó)際肺癌多學(xué)科分類的內(nèi)容，對(duì)004版WH0肺腺癌的組織亞型分類做了根本性的改動(dòng)，對(duì)肺腺癌的亞型按癌細(xì)胞的生長(zhǎng)方式分類，具體內(nèi)容如下：①摒棄了WH0(2004)中細(xì)支氣管肺泡癌和混合性亞型腺癌的名稱；②將原位腺癌與非典型性腺瘤樣增生一同列入浸潤(rùn)前病變；增加微小浸潤(rùn)性腺癌將浸潤(rùn)性腺癌根據(jù)其主要亞型與全部病變的比例以半定量方式表述出來(lái)，以5%的量遞增，故浸潤(rùn)性腺癌包括伏壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實(shí)性型生長(zhǎng)方式以及浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣型、胎兒型、腸型腺癌。不同生長(zhǎng)方式的腺癌預(yù)后不同，以伏壁型生長(zhǎng)方式為的主腺癌預(yù)后較好，以腺泡型和乳頭型生長(zhǎng)腺癌次之，浸潤(rùn)性腺癌中實(shí)性和微乳頭型腺癌預(yù)。⑤使用伏壁型生長(zhǎng)方式表述浸潤(rùn)性腺癌中的非浸潤(rùn)成(以前被分為細(xì)支氣管肺泡癌)⑥引入浸潤(rùn)性黏液腺癌，取代黏支氣管肺泡癌，去除原位癌和微小浸潤(rùn)癌。⑦不再使用透明細(xì)胞癌和印戒細(xì)胞癌亞型名稱，只是在以描述，無(wú)論數(shù)量多少。不用囊腺癌的名稱，將其歸入膠樣癌。臨床表現(xiàn)：肺腺癌多為周圍型，早期無(wú)明顯特殊癥般以發(fā)熱、咳血、胸痛、氣急等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，或無(wú)癥狀，故很容易被忽略。也有患者早期存在肺外表現(xiàn)（骨關(guān)節(jié)疼痛、肩背痛甚至腦轉(zhuǎn)移等相關(guān)癥狀）。晚期癥狀則因患者體質(zhì)不一存在差異，常見(jiàn)癥狀有疼痛、聲音嘶啞、頭頸部水腫、胸腔積液等。近年來(lái)，肺腺癌在女性、非吸煙者或從不吸煙者，甚至是年輕的成年人中越來(lái)越普遍。細(xì)胞學(xué)：細(xì)胞學(xué)診斷腺癌是基于單個(gè)細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞團(tuán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。腺癌細(xì)胞可能是單個(gè)或排列成三維的桑葚樣、腺泡樣、假乳頭樣、伴有纖維血管軸心的真乳頭和（或）細(xì)胞團(tuán)片。細(xì)胞簇的界限非常清楚。細(xì)胞漿多少不等，但通豐富。與鱗狀細(xì)胞癌相比，具有嗜蘭色、更透明的特點(diǎn)。大多數(shù)細(xì)胞漿呈明顯的均勻一致或顆粒狀，而另一些因有豐富的小泡而呈泡沫狀。單個(gè)大的小泡可能很明顯，有些病例胞漿膨脹而將細(xì)胞核擠壓到邊緣，形成所謂的印戒樣細(xì)胞。細(xì)胞核常為單一的、偏心的、圓或卵圓形、輪廓相對(duì)平滑、核稍有不規(guī)則。核染色質(zhì)在分化好的腫瘤中傾向于細(xì)顆粒狀、均勻分布，而在分化差的腫瘤中染色質(zhì)粗而不規(guī)則分布或者深染。某些腫瘤核仁具有特征性的從圓而不規(guī)則的單個(gè)大核仁。程度上與腫瘤大小有關(guān)。Morishita等推斷，與其他小的腺癌（侵襲性腺癌）相比，直徑小于cm原位腺癌的細(xì)胞相對(duì)小、圓或卵圓。盡管已經(jīng)提出某些細(xì)胞學(xué)特征不是其他腺癌而是傾向于原位腺癌的診斷特征，但對(duì)原位腺癌的診斷需要全面的組織學(xué)判斷以除外侵襲性生長(zhǎng)。在適當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)背景上，可將細(xì)胞學(xué)特征作為提示黏液性原位腺癌的依據(jù)。原位腺癌細(xì)胞在支氣管肺泡灌洗液中傾向于均勻一致的圓形、平滑、淡染的核和不明顯的核仁。原位腺癌特別是黏液性原位腺癌中，顯示均勻一致的細(xì)胞簇三維的“深”的特點(diǎn)，可能是由于豐富的胞漿所致。針吸標(biāo)本的組織框架可能顯示腫瘤細(xì)胞沿完整的肺泡間隔表面生長(zhǎng)的組織但這不能排除未送檢標(biāo)本中有侵犯的可能。單個(gè)原位腺癌細(xì)胞偶爾與散在于涂片中的肺泡巨噬細(xì)胞相似，但由于核比巨噬細(xì)胞更圓并經(jīng)常有少量的粘合細(xì)胞簇而能被識(shí)別開(kāi)來(lái)。目前在細(xì)胞學(xué)方面尚未建立不典型腺瘤增生（AH）的診斷及其與原腺癌鑒別的依據(jù)。早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（ELP）已經(jīng)提出關(guān)于細(xì)胞學(xué)的草案，包括提出了當(dāng)可疑但不能診斷原位腺癌情況下“不典型細(xì)支氣管肺泡上皮增一類別。只有可以在切除的標(biāo)本中證實(shí)是AAH或原位腺癌時(shí)，才能對(duì)病變進(jìn)行確定診斷。大體檢查：肺腺癌可單發(fā)或多發(fā)，大小不一。大多數(shù)肺腺癌表現(xiàn)為六種大體類型之一，這些類型均有相應(yīng)的放射學(xué)表現(xiàn)。最常見(jiàn)的是周圍型腫瘤?？赡艹霈F(xiàn)明顯的中央灰白色纖維化伴有胸膜皺褶。胸膜下的中央?yún)^(qū)皺褶常是一個(gè)有炭末沉著病的、促結(jié)締組織增生“V”纖維化區(qū)。侵襲（當(dāng)組織學(xué)上出現(xiàn)時(shí)）可能在纖維化區(qū)被識(shí)別，并可能伴有壞死、空洞和出血。腫瘤邊緣可以呈分葉狀，或者邊界不清伴有衛(wèi)星的結(jié)節(jié)。在有鄰近非黏液性原位腺癌中，一些在大體上顯示結(jié)節(jié)實(shí)性部分邊緣的肺泡結(jié)構(gòu)可能與放射學(xué)上顯示的不透光毛玻璃病變相一致。一些周圍型腺癌因產(chǎn)生豐富的黏液而可能呈膠樣。第二種腺癌類型是中央型或支氣管內(nèi)腫瘤。腫瘤呈斑塊或息肉樣生長(zhǎng)方式，可以保留被覆黏膜。隨著支氣管腔阻塞程度的增加，遠(yuǎn)端實(shí)質(zhì)可顯示阻塞性的“色”（脂樣）肺炎。第三種形式是彌漫性肺肺葉實(shí)變，但結(jié)構(gòu)保留，是黏液性原位腺癌典型。第四種類型由彌漫擴(kuò)張的肺病變組成。某些病例表現(xiàn)為累及整個(gè)肺葉的彌漫播散的結(jié)節(jié)（從微小到大），另一些病例因癌的廣泛淋巴道播散而表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎。第五種類型的腫瘤容易沿胸膜侵犯和沿臟層胸膜廣泛播散，導(dǎo)致模擬惡性間皮瘤的樹(shù)皮樣增厚（假間皮瘤樣癌）。最后一種類型的腺癌可能在纖維化的背景上發(fā)展而來(lái)，在彌漫性間質(zhì)纖維化的基礎(chǔ)上發(fā)生。腺癌發(fā)生于局部癜痕的很少見(jiàn)，與之相反，在周圍型腺癌的中央繼發(fā)瘢痕的現(xiàn)象卻很常見(jiàn)。鏡下檢查：WHO2015版肺腫瘤分類基本上全面采用2011年國(guó)際肺腺科分類的內(nèi)容。（一）肺腺瘤型增生(AAH)AAH病灶通?！?.5c，但偶爾可達(dá)1.2c?AAH和原位腺癌在形態(tài)學(xué)改變上是有連續(xù)性的，AAH的診斷需結(jié)合組織結(jié)構(gòu)?細(xì)胞學(xué)特征等多個(gè)因素進(jìn)行綜合分析判斷?由于AAH與原位腺癌的鑒別存在一定困難，強(qiáng)調(diào)原位腺癌通常更大(>0.5cm)，腫細(xì)胞更加豐富?擁擠且原位腺癌的細(xì)胞更大，而且腫瘤性肺泡形態(tài)與周圍正常換更加突然，而在AH兩者可見(jiàn)漸進(jìn)改變的過(guò)?不提倡將AH分為低級(jí)別和高級(jí)別?（二）原位腺癌原位腺癌病灶通常小于2，但偶爾還是可達(dá)?原位相當(dāng)于TNM分期中的Tis?提出在非黏液型原位腺癌中除了無(wú)腺泡?乳頭?實(shí)體型和微乳頭型癌的成分以及沒(méi)有肺間質(zhì)?管?胸膜的侵犯外，還將腫瘤氣道播散概念應(yīng)用于原位腺癌的診斷之中，強(qiáng)調(diào)無(wú)論在腫瘤內(nèi)還是在腫瘤周圍的正常肺組織中都不存在肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞(intra-alveolartumourcells)，同時(shí)表明原位腺癌肺泡間隔?；驈椓w維增生而增寬?對(duì)于黏液型原位腺癌要與浸潤(rùn)性黏液腺癌鑒別，強(qiáng)調(diào)腫瘤邊緣一定要干凈，鄰近的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)沒(méi)有粟粒狀播散結(jié)節(jié)?由于發(fā)病率太低，2015版取消了非黏液和黏液混合性原位腺癌亞型?2015版還提出于>3cm的腫瘤，如形態(tài)完全符合原位斷標(biāo)準(zhǔn)，可做出“附壁生長(zhǎng)為主的腺癌，傾向(或疑為)原位腺癌”的診斷；同時(shí)還指出手術(shù)切除的原位腺癌被證實(shí)有100%生存(DFS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)?（三）微浸潤(rùn)性腺癌(MIA)MIA分為非黏液型和黏液型(取消了非黏液和黏液混合性微浸潤(rùn)腺癌亞，TNM定為1a期?浸潤(rùn)性結(jié)構(gòu)是指腺泡?乳頭型?實(shí)體型和微乳頭型癌成分，如存在巴管?胸膜?肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞，壞死和氣道播散等，則不能診斷，更應(yīng)診斷為附壁生長(zhǎng)型腺癌(lepidicadenocarcinoma)?針對(duì)同一腫瘤內(nèi)有多灶性浸潤(rùn)性病灶，2015版提出可采用浸潤(rùn)性病灶的百分比之和乘以腫瘤的最大徑，如數(shù)值≤0.5cm仍可診斷為?同原位腺癌一樣MIA灶的界線一定要干凈，特別是黏液型，要注意鄰近的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)一定沒(méi)有粟粒狀播散結(jié)節(jié)?實(shí)際上黏液型原位腺癌和A是十分少見(jiàn)的，更多見(jiàn)的是黏浸潤(rùn)性腺癌?對(duì)于腫瘤3m的MIA，如形態(tài)完全符合A的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以做出傾向A斷?與原位腺癌相同，手術(shù)切除的A有100%的DFS和S，但仍需證實(shí)浸潤(rùn)性成分是低分化癌實(shí)性腺癌?微乳頭腺癌?梭形細(xì)胞癌及巨細(xì)胞癌)的A其DFS和RFS是否仍為10?（四）浸潤(rùn)性腺癌1.附壁生長(zhǎng)型腺癌:是在附壁生長(zhǎng)的腺癌中存在>0.m浸潤(rùn)性病灶的浸潤(rùn)性腺癌?浸潤(rùn)性結(jié)構(gòu)是指:(1)腺泡型?型?實(shí)體型和微乳頭型癌的成分；(2)腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)有肌纖維母細(xì)胞反應(yīng)；(3)存在血管淋巴管?胸膜侵犯；(4)有腫瘤細(xì)胞氣道播散或死?如在腫瘤中有多灶性浸潤(rùn)性病灶，同樣可采用浸潤(rùn)性病灶的百分比之和乘以腫瘤的最大徑，如數(shù)值>0.5m即可做出診斷?附壁生長(zhǎng)型腺癌的診斷僅用于非黏液性腺癌?2.腺泡型腺癌:強(qiáng)調(diào)了此類型腺癌的腺腔內(nèi)和腫瘤細(xì)胞內(nèi)可有黏液(型浸潤(rùn)性腺見(jiàn)后相關(guān)論述)?目前將篩孔樣結(jié)構(gòu)歸為腺泡型腺癌，但有此類型組織結(jié)構(gòu)的腺癌預(yù)后明顯較差?腺泡型腺癌與原位腺癌時(shí)的附壁生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞塌陷于肺間質(zhì)內(nèi)的鑒別是比，鑒別要點(diǎn)其一是腺泡型腺癌腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)有肌纖維母細(xì)胞反應(yīng)，其二是肺泡原有結(jié)構(gòu)消失?3.乳頭狀腺癌:斷標(biāo)準(zhǔn)是帶有纖維軸芯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)是否有肌纖維母細(xì)胞反應(yīng)不作為標(biāo)準(zhǔn)，要注意與各類呈附壁生長(zhǎng)的腺癌非浸潤(rùn)性)由于切面造成的假性乳頭鑒別?4.實(shí)體型腺癌:瘤細(xì)胞以實(shí)巢狀或片狀排列為主，如百分之百為實(shí)巢狀，注意與鱗癌和大細(xì)胞癌鑒別，因兩者均可有少量含有細(xì)胞內(nèi)黏液?實(shí)體型腺癌黏液染色顯示含有細(xì)胞內(nèi)黏液的腫瘤細(xì)胞≥PF?5.微乳頭型腺:常有血?淋巴管和間質(zhì)侵犯，并可見(jiàn)沙礫體?6.浸潤(rùn)性黏液型腺癌:瘤細(xì)胞是由柱狀細(xì)胞和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量黏液的杯狀細(xì)胞組成(這兩種腫瘤細(xì)胞形態(tài)與腺泡型腺癌細(xì)胞的不同是兩者鑒別的要點(diǎn))，瘤細(xì)胞核位于基底部，幾乎無(wú)核不典型性或有輕微核不典型性圍的肺泡內(nèi)常充滿黏液?腫瘤細(xì)胞達(dá)CK7?C20?HNF4α常不表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-)?NapsinA?如果腫瘤中混有附壁生長(zhǎng)型?腺泡型?乳頭型和微乳頭型癌等腺癌成分，且非黏液腺癌成≥10%時(shí)，則診斷為混合性浸潤(rùn)性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非的組織類型?鑒別診斷首先要與黏液型原位腺癌和A別(見(jiàn)前述)其次要與伴有黏液成分的非黏液型浸潤(rùn)性腺癌鑒別，各類非黏液浸潤(rùn)性腺癌可產(chǎn)生黏液，但缺少富有黏液的杯狀細(xì)胞和柱狀細(xì)胞；還要注意與轉(zhuǎn)移性黏液腺癌鑒(來(lái)自腺?巢?結(jié)腸等)，胰腺黏液腺癌表達(dá)CK20和MUC2；結(jié)腸黏液腺癌表達(dá)K20和CDX2很少表達(dá)CK7，但在極少情況下可表達(dá)F1?浸潤(rùn)性黏液型腺癌KRAS突變可達(dá)90%；近期的研究還證實(shí)有1融合基因突變?7.膠樣腺癌:組織學(xué)特征是腫瘤組織內(nèi)見(jiàn)大量細(xì)胞外黏液并形成黏液池；腫瘤由杯狀細(xì)柱狀細(xì)胞組成，細(xì)胞常無(wú)明顯異型，可附壁樣生長(zhǎng)，也可漂浮在黏液池中?腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK20?MUC2和DX，可弱表達(dá)或局灶表達(dá)TF1?CK7和Napsin?同樣要注意與消化道?腺?卵巢和乳腺轉(zhuǎn)移來(lái)腺癌區(qū)?8.胎兒型腺癌:為低級(jí)別和高級(jí)別兩種亞型?低級(jí)別胎兒型腺癌支狀腺管結(jié)構(gòu)并被覆假?gòu)?fù)層柱狀上皮，細(xì)胞核?相對(duì)均勻一致，核可有輕度異型性，胞質(zhì)透亮或輕微嗜酸性，富于糖原，類似于假腺管期胎兒肺被覆上皮，通常腫瘤性腺體被疏松的纖維黏液間質(zhì)包繞，可見(jiàn)桑葚樣結(jié)構(gòu)(moruleformation)，瘤細(xì)胞表達(dá)1?嗜鉻粒素A(gA)/突觸素(90%)，同時(shí)在低級(jí)別胎兒型腺癌腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)βcatnin和Rβ異常的核質(zhì)表達(dá)?高級(jí)別胎兒型腺癌腫瘤細(xì)胞核呈明顯異型性，可見(jiàn)壞死，甚樣結(jié)構(gòu)，并?；旌嫌衅渌愋偷母黝惤?rùn)性腺癌成(但這些成分僅是次要成分)，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)A/突觸素(50%)?甲胎蛋白?glypican3和SAL4?應(yīng)注意同轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌鑒別，胎兒型腺達(dá)TTF-1，子宮內(nèi)膜癌表達(dá)雌/孕激素受體(皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá))和8?低級(jí)別胎兒型腺癌有獨(dú)特的CTNNB1基因突變驅(qū)使，β-catein表達(dá)被認(rèn)為與Wnt信號(hào)通路相關(guān)聯(lián)類似于雙向型肺母細(xì)胞瘤)?9.腸型腺癌:2015版提出必須≥0%的腸型腺癌成分才能診斷腸型腺癌?腸型腺癌可有結(jié)腸癌的免疫表型，例如表達(dá)20?C?CDX2(Villin也可表)?部分腸型腺癌僅組織學(xué)形態(tài)有腸型腺癌的特征，無(wú)結(jié)腸癌的免疫表型?由于有時(shí)肺腸型腺癌的組和免疫表型與結(jié)腸腺癌無(wú)法完全區(qū)別(轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病例可表達(dá)T-1)，故只能在臨床和影像學(xué)等各類檢查排除了結(jié)腸腺癌后，才能做出肺腸型腺癌的病理診?（五）組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)分級(jí)是對(duì)腫瘤分化的質(zhì)量評(píng)估，也是病理報(bào)告的重要組成部分。肺腺癌分級(jí)的組織學(xué)依據(jù)包括腫瘤與正常肺組織結(jié)構(gòu)相似的程度和細(xì)胞不典型性。每個(gè)依據(jù)的分量都應(yīng)該考慮。一般應(yīng)用有代表性的3級(jí)分法。高分化（1）、等分化（2級(jí)）、低分化（3級(jí)）用于腺泡狀癌和乳頭狀腺癌。細(xì)支氣管肺泡癌實(shí)質(zhì)上總是高分化或中等分化的，而實(shí)性腺癌是低分化的。如果在一個(gè)腫瘤中有多于一個(gè)級(jí)別的分化證據(jù)，應(yīng)該將最差的分化成分作為組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。免疫組化：腺癌的免疫組織化學(xué)特征根據(jù)其組織亞型和分化程度而有所不同（如上所述）。上皮性標(biāo)記的表達(dá)（AE1/AE3，CAM5.2，EMA和CE）是典型的。CK7比CK0的表達(dá)頻率較高。TF1經(jīng)常表達(dá)，特別是在分化好的腫瘤中。TT-1陽(yáng)性的病例甲狀腺球蛋白陰性可幫助排除甲狀腺癌。表面活性物質(zhì)載體蛋白染陽(yáng)性比TF1少見(jiàn)，但由于存在周圍肺轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞對(duì)表面活性物質(zhì)吸收的可能性，而使其判斷出現(xiàn)困難。黏液性腫瘤特別是黏液性原位腺癌可能是具有代表性的一個(gè)例外，即TF1陰性，CK20陽(yáng)性表達(dá)比7常見(jiàn)。鑒別診斷：鑒別診斷包括轉(zhuǎn)移性腺癌、間皮瘤、AAH和瘢痕及機(jī)化性肺泡損傷的反應(yīng)性不典型肺泡細(xì)胞。1.轉(zhuǎn)移性腺癌：患者通常有原發(fā)癌的病史及肺內(nèi)出現(xiàn)的多發(fā)病灶。獲得原發(fā)癌的組織切片與肺的病變相比較具有重要參考價(jià)值。如果肺的病變是孤立的、分化介于原發(fā)和轉(zhuǎn)移癌之間，則診斷可能會(huì)更困難。組織學(xué)亞型異質(zhì)性的出現(xiàn)是肺腺癌的特征，這個(gè)特征在鑒別肺原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腺癌時(shí)可能會(huì)有幫助，因?yàn)楹笳吒鼉A向于一致性。出現(xiàn)原位腺癌成分更傾向于原發(fā)性肺腺癌。然而一些轉(zhuǎn)移性腺癌少數(shù)情況下可能沿肺泡間隔播散與細(xì)支氣管肺泡癌相似。肺腺癌通常顯示向肺泡細(xì)胞或Clara細(xì)胞分化這些細(xì)胞的標(biāo)記。60以上的肺腺癌表達(dá)表面活性物質(zhì)蛋白（SP-A，pro-P-B，pro-SP-C）。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）是一種在肺的表面活性蛋白表達(dá)過(guò)程中起的轉(zhuǎn)錄因子，在%以上的肺腺癌中表達(dá)。轉(zhuǎn)移性腺癌（不包括甲狀腺來(lái)源的癌TTF-1表達(dá)陰性。黏液染色陰性和甲狀腺球蛋白陽(yáng)性能夠幫助區(qū)分肺腺癌和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。CK7和K20鑒別原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肺腺癌中也可幫助。大多數(shù)肺腺癌表型是CK7、CK20；黏液性原位腺癌則例外，它通常是CK0性而TIF-1陰性區(qū)分黏液性原位腺癌與結(jié)腸轉(zhuǎn)移性腺癌（后者也是典型的K20陽(yáng)性）時(shí)X2同源框基因染色陽(yáng)性是有幫助的。前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶和大囊泡疾病液體蛋白15可以于鑒別轉(zhuǎn)移性前列腺和乳腺來(lái)源的腺癌。2.上皮樣惡性間皮瘤：應(yīng)參考臨床、大體和顯微鏡及免疫組化和（或）電鏡分析結(jié)果。經(jīng)典檢查項(xiàng)目應(yīng)包括黏液染色、廣譜CK和至少2種一般腺癌的標(biāo)記（如CE、CD15和MOC31）、1特性癌標(biāo)記TTF1）和2種間皮瘤標(biāo)記（如鏡檢查時(shí)，惡性間皮瘤比肺腺癌的微絨毛更細(xì)長(zhǎng)。惡性間皮瘤微絨毛長(zhǎng)度與直徑的比例常常超過(guò)10。3.AAH：區(qū)分小的黏液性原位腺癌與AH可能出現(xiàn)困難。沒(méi)有單一的標(biāo)準(zhǔn)能肯定將二者區(qū)分開(kāi)來(lái)，必須參照多種特征。非黏液性細(xì)支氣管肺泡癌大小一般>5m，伴有明顯的細(xì)胞分層、細(xì)胞密度高及明顯的核重疊、核染色質(zhì)粗及出現(xiàn)核仁、細(xì)胞變成擁擠的柱狀和微乳頭簇。AHH通常顯示不多于一個(gè)的上述特征。肺泡細(xì)胞明顯的異型性可能出現(xiàn)在鄰近肺瘢痕和機(jī)化性肺泡損傷的區(qū)域。在后一種情況下，肺炎或先前化療或放療病史很有幫助。出現(xiàn)異質(zhì)性化生細(xì)胞（包括纖毛細(xì)胞）和相對(duì)缺乏細(xì)胞擁擠及細(xì)胞單一性（常見(jiàn)于腺癌）很重要。4.在纖維化病變（如普通間質(zhì)性肺炎）中出現(xiàn)的顯著的細(xì)支氣管化生可能與腺癌混淆。出現(xiàn)乳頭或浸潤(rùn)性豐富的細(xì)胞內(nèi)黏液傾向于腺癌。分子遺傳學(xué)：近年來(lái)，肺腺癌的治療策略從傳統(tǒng)的以腫瘤分期為基礎(chǔ)的方法轉(zhuǎn)變?yōu)榻M織形態(tài)學(xué)和基因突變引導(dǎo)靶向治療?表皮生長(zhǎng)因子受(EGFR)?間變性淋巴瘤激酶(ALK)?c-rs肉瘤致癌子-受體酪氨酸激(ROS1)等作為重要的肺癌基因靶點(diǎn)已經(jīng)得到當(dāng)學(xué)界一致認(rèn)同?其中GFR基因突變的發(fā)現(xiàn)以及使用酪氨酸激酶抑制劑對(duì)肺腺癌進(jìn)行靶向治療成功凸顯了分子生物學(xué)檢測(cè)在肺腺癌診斷中的關(guān)鍵作用?GFR突變作為肺腺癌基因分型中最具代表性的一種在青年女性和東亞種族的患者中具有較高的突變率?然EGFR突變中9外顯子的丟失及1的L858R替代突變最為常見(jiàn)但基因檢測(cè)時(shí)仍建議完全覆蓋821外顯子?有實(shí)驗(yàn)證明GFR突變與肺腺癌新分類方法密切相關(guān)可在原位癌?微癌?乳頭和微乳頭等肺腺癌亞型中高發(fā)?因此GFR基因檢測(cè)不僅有助于早期診斷肺腺癌患者也可以為肺腺癌的基因靶向治療及預(yù)后評(píng)價(jià)提供依?ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶在健康人組織中幾乎沒(méi)有表達(dá)?肺腺癌的ALK基因重排好發(fā)于無(wú)吸煙史的年輕患者檢出率約為%?與K似ROS1基因也編碼了一種受體酪氨酸激酶同樣好發(fā)于無(wú)吸煙檢出率約為2%-3%?兩者突變率雖不及GFR突變但在肺腺癌患者的早期分子生物學(xué)檢測(cè)和靶向治療中同樣必不可少目前已廣泛應(yīng)用于臨床?此外相關(guān)文章報(bào)道肺癌與血漿中的miRNA變化密切相關(guān)A表達(dá)譜可以用來(lái)區(qū)分肺癌類型尤其是針對(duì)期或期SCLC患者其區(qū)分的敏感度可達(dá)2特異度也可達(dá)77%?這表明miA的檢測(cè)來(lái)有可能成為一種新型的生物標(biāo)記物對(duì)肺癌的早期診斷及分期有一定的臨床價(jià)值?治療及預(yù)后：（一）治療原則。應(yīng)當(dāng)采取綜合治療的原則，即：根據(jù)患者的機(jī)體狀況，腫瘤的細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)類型，侵及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨向，采取多學(xué)科綜合治療（MDT）模式，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療和生物靶向等治療手段，以期達(dá)到根治或最大程度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期的目的。目前肺癌的治療仍以手術(shù)治療、放射治療和藥為主。（二）外科手術(shù)治療。1.手術(shù)治療原則。手術(shù)切除是肺癌的主要治療手段，也是床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手術(shù)分為根治性手術(shù)與姑息性手術(shù)，應(yīng)當(dāng)力爭(zhēng)根治性切除。以期達(dá)到最佳、徹底的切除腫瘤，減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，并且進(jìn)行最終的病理TNM指導(dǎo)術(shù)后綜合治療。對(duì)于可的肺癌應(yīng)當(dāng)遵守下列外科原則：（1）全面的治療計(jì)劃和必要的影像學(xué)檢查（臨床分期檢查）均應(yīng)當(dāng)在非急診手術(shù)治療前完成。充分評(píng)估決定手術(shù)切除的制訂手術(shù)方案。（2）盡可能做到腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的完全性切除；同時(shí)盡量保留有功能的健康肺組織。（3）電視輔助胸腔鏡外科手術(shù)VATS）是近年來(lái)發(fā)展較快的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)，主要適用于I期肺癌患者。（4）如果患者身體狀況允許，應(yīng)當(dāng)行解剖性肺切除術(shù)（肺葉切除、支氣管袖狀肺葉切除或全肺切除術(shù)）。如果身體狀況不允許，則行局限性切除：肺段切除（首選）或楔形切除，亦可選擇VATS術(shù)式。（5）完全性切除手術(shù)（R0手術(shù)）除完整切除原發(fā)病灶外，應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行肺門和縱隔各組淋巴結(jié)（N1和2淋巴結(jié)）切除并標(biāo)明位檢查。最少對(duì)3個(gè)縱隔引流區(qū)（N2）的淋巴結(jié)進(jìn)行取樣或行淋巴結(jié)清除，盡量保證淋巴結(jié)整塊切除。建議右胸清除范圍為：2、組淋巴結(jié)以及周圍軟組織；左胸清除范圍為：4L、9組淋巴結(jié)以及周圍軟組織。（6）術(shù)中依次處理肺靜脈、肺動(dòng)脈，最后處理支氣管。（7）袖狀肺葉切除術(shù)在術(shù)中快速病理檢查保證切緣（包括支氣管、肺動(dòng)脈或靜脈斷端）陰性的情況下，盡可能行保留更多肺功能（包括支氣管或肺血管），術(shù)后患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)于全肺切除術(shù)患者。（8）肺癌完全性切除術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)或孤立性肺轉(zhuǎn)移者，在排除肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況下，可行復(fù)發(fā)側(cè)余肺切除或肺轉(zhuǎn)移病灶切除。（9）心肺功能等機(jī)體狀況經(jīng)評(píng)估無(wú)法接受手術(shù)的I期和I期的患者，可改行根治性放療、射頻消融治療以及藥物治療等。[3]2.手術(shù)適應(yīng)證。（1）ⅠⅡ期和部分Ⅲa期（T3N1-2M0；T1-2N2M0T4N0-1M0可完全性切除）非小細(xì)胞肺癌和部分小細(xì)胞肺癌T1-2N0～1M0。（2）經(jīng)新輔助治療（化療或化療加放療）后有效的N2期非小細(xì)胞肺癌。（3）部分Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除腫瘤者，包括侵犯上腔靜脈、其他毗鄰大血管、心房、隆凸等。（4）部分Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移，單發(fā)腎上腺轉(zhuǎn)移者。（5）臨床高度懷疑肺癌的肺內(nèi)結(jié)節(jié)，經(jīng)各種檢查無(wú)法定性診斷，可考慮手術(shù)探查。3.手術(shù)禁忌證（1）全身狀況無(wú)法耐受手術(shù)，心、肺、肝、腎等重要臟器功能不能耐受手術(shù)者。（2）絕大部分診斷明確的Ⅳ期、大部Ⅲb期和部分Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌，以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小細(xì)胞肺癌。（三）放射治療。肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療和預(yù)防性放療等。1.放療的原則。（1）對(duì)根治性放療適用于KPS分≥70分（Karnofsky評(píng)分見(jiàn)附件2）的患者，包括因醫(yī)源性或/和個(gè)人因手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌、不可切除的局部晚期肺癌、以及局限期小細(xì)胞肺癌。（2）姑息性放療適用于對(duì)晚期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者可以進(jìn)行全腦放療。（3）輔助放療適應(yīng)于術(shù)前放療、術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者，對(duì)于術(shù)后pN2陽(yáng)性的患者，鼓勵(lì)參加臨床研究。（4）術(shù)后放療設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)參考患者手術(shù)病理報(bào)告和手術(shù)記錄。（5）預(yù)防性放療適用于全身治療有效的小細(xì)胞肺癌患者全腦放療。（6）放療通常聯(lián)合化療治療肺癌，因分期、治療目的和患者一般情況的不同，聯(lián)合方案可選擇同步放化療、序貫放化療步放化療方案為EP和含紫衫類方案。（7）接受放化療的患者，潛在毒副反應(yīng)會(huì)增大，治療前應(yīng)當(dāng)告知患者；放療設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意對(duì)肺、心臟、食管和脊髓的保護(hù)；治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能避免因毒副反應(yīng)處理不當(dāng)導(dǎo)致的放療非中斷。（8）建議采用三維適型放療（3CRT）與調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）等先進(jìn)的放療技術(shù)。（9）接受放療或放化療的患者，治療休息期間應(yīng)當(dāng)予以充分的監(jiān)測(cè)和支持治療。2.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）放療的適應(yīng)證。放療可用于因身體原因不能手術(shù)治療的早期NSCLC患者的根治性治療、可手術(shù)患者的術(shù)前、術(shù)后輔助治療、局部晚期病灶無(wú)法切除患者的局部治療以及晚期不可治愈患者的重要姑息治療方式。I期不能接受手術(shù)治療的NSCC患者，放射治療是有效的局部控制病灶的手段之一。對(duì)于接受手術(shù)治療的NSCC患者，如果病理手術(shù)切緣陰縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性（pN2），除了常規(guī)接受術(shù)后輔助化療外，也建議加用術(shù)后放療。對(duì)于切緣陽(yáng)性的pN2腫瘤，如果患者身體許可，建議采用術(shù)后同步放化療。對(duì)切緣陽(yáng)性的患者，放療應(yīng)當(dāng)盡早開(kāi)始。對(duì)于因身體原因不能接受手術(shù)的III期NSCLC患者，如果身體條件許可，應(yīng)當(dāng)給予適形放療結(jié)合同步化療。在有治愈希望的患者，在接受放療或同步放化療時(shí)，通過(guò)更為適行的放療計(jì)劃和更為積極的支持治療，盡量減少治療時(shí)間的中斷或治療劑量的降低。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的V期NSLC患者，部分患者可以接受原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療以達(dá)到姑息減癥的目的。（四）肺癌的藥物治療。肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療（EGFR-TKI治療）。化療分為姑息化療、輔助化療和新輔助化療，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下施行?；煈?yīng)當(dāng)充分考慮患者病期、體力狀況、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及患者意愿，避免治療過(guò)度或治療不足。應(yīng)當(dāng)及時(shí)評(píng)估化療療效，密切監(jiān)測(cè)及防治不良反應(yīng)，并酌情調(diào)整藥物和（或）劑量?；煹倪m應(yīng)證為：PS分≤（附件，S評(píng)分，5分法），重要臟器功能可耐受化療，對(duì)于SCL