肺癌的維持治療

肺癌的維持治療

MaintenanceTherapyforLungCancer內(nèi)容提要維持治療的來(lái)龍去脈NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療維持治療的來(lái)龍去脈維持治療最早出現(xiàn)在結(jié)核（抗癆）治療中上世紀(jì)70年代，St.Jude研究小組最先提出了根治兒童急淋的序貫治療的全面方案：誘導(dǎo)緩解、鞏固、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）防治、維持這四個(gè)階段的治療來(lái)全力根治疾病氨甲喋呤維持

對(duì)照病例數(shù)n57181年持續(xù)緩解率37/57（65%）2/18（11%）PinkelD.Fiveyearfollowupof“TotalTherapy”ofchildhoodlymphocyticleukemia［J］.JAMA,1971,216:648652.維持治療的來(lái)龍去脈維持治療在一些實(shí)體瘤的治療中同樣取得成功：生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤等。概念：在先期切實(shí)有效的誘導(dǎo)治療將大部分腫瘤細(xì)胞清除之后，選擇性地給予有效、低毒、方便的藥物長(zhǎng)期治療至腫瘤進(jìn)展的模式，以期大幅度延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，進(jìn)而延長(zhǎng)總生存時(shí)間。維持治療的來(lái)龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療晚期NSCLC的維持治療晚期NSCLC的治療模式：一線治療二線治療三線治療……*一線含鉑雙藥化療有效率約27%，PFS約2~4個(gè)月；隨著一線治療失敗，二線、三線等后續(xù)治療的有效率呈倍數(shù)降低，總生存期約6-8個(gè)月。**還有部分患者在腫瘤進(jìn)展后由于PS等因素根本無(wú)法接受后續(xù)多線治療。晚期NSCLC的維持治療一線含鉑兩藥化療僅給予最佳支持治療二線治療，單藥以往的模式2進(jìn)展治療直至再次進(jìn)展無(wú)治療間期一線含鉑兩或三藥化療至進(jìn)展的時(shí)間更長(zhǎng)后續(xù)二線治療維持治療的全新模式2進(jìn)展維持治療晚期NSCLC的維持治療早期探索階段---增加化療周期數(shù)（鞏固化療）n方案結(jié)果pSmith308MVP*3vs.*61年生存率22%vs.25%MOS:6mvs.7mnegSocinski230TC*4vs.TC持續(xù)至進(jìn)展negWesteel

573MIC*4RNVB維持vs.觀察1年生存率42%vs.50%2年生存率20%vs.20%neg失敗原因：1，誘導(dǎo)治療方案選擇問(wèn)題；2，維持治療方案副反應(yīng)較大晚期NSCLC的維持治療鍥而不舍階段---出現(xiàn)希望n方案結(jié)果PBelani130TC*4RT維持vs.觀察MOS：75wvs.58w(非主要研究目的）posFidias231GC*4RDoc維持vs.Doc解救MPFS:6.5mvs.2.8mMOS:12.3mvs.9.7mposnegBrodowicz206GP*4RGem維持vs.BSCmTTP:6.6mvs.5mmOS:延長(zhǎng)2月posneg

這一階段的研究中，維持治療的生存優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，其中一些研究結(jié)果PFS已經(jīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于研究設(shè)計(jì)往往不是以維持治療為主要終點(diǎn)而導(dǎo)致論證強(qiáng)度較低。晚期NSCLC的維持治療碩果初結(jié)階段---進(jìn)入指南*換藥維持：

JMEN：培美曲塞

SATURN:厄羅替尼

INFORM：吉非替尼？？**原藥維持：

E4599&AVAiL:貝伐單抗

FLEX:西妥昔單抗

PARAMOUNT:培美曲塞

？？？？：吉西他濱換藥維持（switchmaintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的維持治療JMEN

CiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.JMEN力比泰?n=441(%)安慰劑n=222(%)中位年齡(歲)60.660.4男性/女性73/2773/27白種人/亞裔/其他63/32/467/30/3IIIB/IV期18/8221/79吸煙/不吸煙73/2671/28ECOGPS0/140/6038/62組織學(xué)類型

非鱗癌7470

腺癌5048

大細(xì)胞癌25

其他或中間型2118

鱗癌2630誘導(dǎo)化療療效：CR+PR/SD47/5252/48JMEN(總體人群生存)HR=0.50(95%CI=0.42-0.61)P<0.0001無(wú)進(jìn)展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)50%時(shí)間(月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0.79(95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡風(fēng)險(xiǎn)21%OSJMEN（非鱗癌亞組）HR=0.44(95%CI=0.36-0.55)P<0.0001時(shí)間(月)無(wú)進(jìn)展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)56%06121824N=481時(shí)間(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%JMEN（毒性反應(yīng)）血液學(xué)毒性力比泰?(n=441)安慰劑(n=222)所有級(jí)別(%)3/4級(jí)(%)所有級(jí)別(%)3/4級(jí)(%)中性粒細(xì)胞減少

63*00貧血1535<1白細(xì)胞減少621<1*P<0.05JMEN（毒性反應(yīng)）非血液學(xué)毒性力比泰?(n=441)安慰劑(n=222)所有級(jí)別(%)3/4級(jí)(%)所有級(jí)別(%)3/4級(jí)(%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高10<140谷草轉(zhuǎn)氨酶升高8040乏力245*10<1厭食19250感染5220腹瀉5<130惡心19<15<1嘔吐9<110感覺(jué)神經(jīng)病變9<140口腔炎/粘膜炎7<120皮疹2<1<10*P<0.05ＳＡＴＵＲＮ1:1既往未化療IIIB/IV期NSCLCN=1949無(wú)進(jìn)展CR,PR,SDN=8894個(gè)療程含鉑兩藥一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPD腫瘤取樣(強(qiáng)制性)次級(jí)終點(diǎn):所有患者與EGFRIHC+患者OS;

EGFRIHC–者OS與PFS;生物標(biāo)記分析;安全性;癥狀進(jìn)展時(shí)間;QoLCo-初級(jí)終點(diǎn):所有患者PFSEGFRIHC+患者PFSCappuzzoF,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.15):407s(Abs.8001);ＳＡＴＵＲＮＳＡＴＵＲＮ:ＰＦＳ1.00.80.５0.２0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96時(shí)間(周)HR=0.71(0.62–0.82)時(shí)序檢驗(yàn)：p<0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P<0.0001特羅凱

(n=437)安慰劑

(n=447)12周PFS(%)53406個(gè)月PFS(%)2515中位(周)12.311.1ＳＡＴＵＲＮ:ＯＳＳＡＴＵＲＮ:

亞組分析ＰＦＳＯＳＳＡＴＵＲＮ:

毒性反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少乏力皮疹腹瀉多西他賽*,12810NR1特羅凱(SATURN)?,20<162特羅凱(IFCT-GFPC0502)3<1NR9<1培美曲塞(JMEN)§,4351<1吉西他濱(IFCT-GFPC0502)?,321NR0<1吉非替尼50220ＳＡＴＵＲＮ:遺憾由于標(biāo)本獲取不足，造成EGFR突變狀態(tài)的亞組分析論證強(qiáng)度低。n%HR(PFS)PEGFRM40110.090.0006EGFRWT328890.81ＩＮＦＯＲＭ研究吉非替尼維持治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性

NSCLC的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組

臨床研究的療效與耐受性數(shù)據(jù)：INFORM

(C-TONG0804)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機(jī)

患者年齡≥18歲完成4周期一線含鉑化療后未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預(yù)期≥12周WHOPS0-2有可測(cè)量的IIIB/IV期病灶終點(diǎn)主要

無(wú)進(jìn)展生存期

(PFS)次要

客觀緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標(biāo)記物

EGFR

突變中位隨訪16.8個(gè)月ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)年齡<65歲(%)87.287.9中位年齡[范圍](歲)54[31-79]54[20-75]性別?：女性(%)43.937.8亞裔(%)100100WHOPS：0/1/2(%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸煙歷史?

：是(過(guò)去或現(xiàn)在)/否(%)46.6/53.445.3/54.7組織學(xué)?

：腺癌/鱗癌(%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV(%)28.4/71.621.6/77.7一線含紫杉類化療(%)40.544.6一線治療療效(CR/PR,SD)(%)39.2/60.834.5/65.5ＩＮＦＯＲＭ：總體ＰＦＳHR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);

p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個(gè)月

PFS,%

12-個(gè)月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)時(shí)間(周)ＩＮＦＯＲＭ：亞組ＰＦＳ020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個(gè)月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個(gè)月EGFR突變陽(yáng)性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個(gè)月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個(gè)月EGFR突變陰性ＩＮＦＯＲＭ：不良事件所有不良事件治療相關(guān)不良事件n(%)吉非替尼(n=14