藥物合成反應(yīng)試驗(yàn)

藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)武漢大學(xué)藥學(xué)院2008.2.21目錄TOC\o"1-5"\h\z實(shí)驗(yàn)一 3,4-二氯硝基苯的制備 2實(shí)驗(yàn)二查耳酮的制備 3實(shí)驗(yàn)三三苯甲醇的制備 4實(shí)驗(yàn)四 苯佐卡因(BENZOCAINE)的合成 5實(shí)驗(yàn)一3,4-二氯硝基苯的制備一、目的要求了解硝化反應(yīng)及常用的硝化試劑的使用，熟悉反應(yīng)裝置和攪拌、過濾等操作二、實(shí)驗(yàn)原理ClClhno3,hClClhno3,h2so4Rn°2三、原料規(guī)格及配比鄰二氯苯：1,2-Dichorobenzene,[95-50-1],C6H4Cl2,FW147.00,mp-17。,bp180。,d1.306,toxic,irritant。/0.127mol,18.7g,14.3mLH2SO4：Sulfuricacid,98%,[7664-93-9],FW98.08,d1.840,highlytoxic,oxidizer。/0.403mol,38.7g,21.0mLHNO3：Nitricacid,65%,[7697-37-2],FW63.01,d1.40,highlytoxic,oxidizer。/0.309mol,29.9g,21.4mL四、產(chǎn)物性質(zhì)3,4-二氯硝基苯：3,4-Dichoronitrobenzene,[99-54-7],C6H3ClNO2,FW192.00,mp39-41o,bp255-256o,toxic,irritant。五、實(shí)驗(yàn)操作于裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)、滴液漏斗的四頸瓶中,先加入硝酸,水浴冷卻下，滴加硫酸，控制滴加速度,使溫度保持在50oC以下。滴完后，換一滴液漏斗，于40-50oC內(nèi)滴加鄰二氯苯，30min內(nèi)滴完，升溫至60oC，反應(yīng)2h,靜置分層，取上層油狀液體傾入5倍量水中，攪拌，固化，放置20min,過濾，水洗至pH6-7,真空干燥，稱重，計(jì)算收率。附注：1、 此硝化反應(yīng)須達(dá)到40oC才能反應(yīng)，低于此溫度，會(huì)導(dǎo)致大量混酸聚集，一旦反應(yīng)引發(fā)，聚集的混酸會(huì)使反應(yīng)溫度急劇升高,生成許多副產(chǎn)物,因此滴加鄰二氯苯時(shí)調(diào)節(jié)滴加速度,使溫度控制在40-50oC。2、 3,4-二氯硝基苯的mp39-41oC，不能用紅外燈或烘箱干燥。六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及產(chǎn)率計(jì)算七、思考題1、硝化試劑有很多種，請(qǐng)舉出其中幾種并說明其各自的特點(diǎn)2、配制混酸時(shí)能否獎(jiǎng)濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？實(shí)驗(yàn)二查耳酮的制備一、目的要求了解Aldol縮合反應(yīng)的機(jī)理、特點(diǎn)及反應(yīng)條件。二、 實(shí)驗(yàn)原理CH。+匸＞8叫 O^^-CO-Q，三、 原料規(guī)格及配比苯甲醛：Benzaldehyde,[100-52-7],C?H6O,FW106.12,mp-26。,bp178-179。,d1.045,irritant，light-sensitive。/0.0867mol，9.2g，8.8mL苯乙酮：Acetophenone,[98-86-2],CHO,FW120.15,mp19-20。,bp201-203。,d1.030,88irritant。/0.0866mol,10.4g,10.1mL乙醇：Ethanol,95%,[64-17-5],C2H6O,FW46.08,mp-130o,bp78o,d0.7893,flammable。/25mL氫氧化鈉：Sodiumhydroxide,[1310-73-2],NaOH,FW40.00,mp318o,bp1390o,d2.130,corrosive,hygroscopic。/0.110mol,4.4g,溶于40mL水四、 產(chǎn)物性質(zhì)查耳酮：trans-Chalcone,1,3-diphenyl-2-propen-1-one,[614-47-1],C15H12O,FW208.26,mp55-56o,bp208o/25mm。五、實(shí)驗(yàn)操作于裝有電磁攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)、滴液漏斗的250mL三頸瓶中，加入氫氧化鈉水溶液、95%乙醇25mL及苯乙酮，水浴控制20*下，滴加苯甲醛，滴加過程中控制反應(yīng)溫度在20-25oC。加畢，于該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h，加入少量的查耳酮做晶種，繼續(xù)攪拌1.5h，析出沉淀，抽濾、水洗至中性，真空干燥，稱重，計(jì)算收率。

附注：1、查耳酮的mp55-56oC，不能用紅外燈或烘箱干燥。六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及產(chǎn)率計(jì)算七、思考題1、 本實(shí)驗(yàn)中可能的副反應(yīng)有哪些？怎樣可以避免？2、 為什么查耳酮析晶較困難？實(shí)驗(yàn)三三苯甲醇的制備一、目的要求了解格氏試劑的制備、應(yīng)用和進(jìn)行格氏反應(yīng)的條件；熟悉攪拌、回流、萃取、蒸餾等操作。二、實(shí)驗(yàn)原理三、原料規(guī)格及配比溴苯：Bromobenzene,[108-86-1],C6H5Br,FW157.02,mp-31。,bp155-156。,d1.491,irritant。/0.0504mol，7.9g，5.3mL鎂：Magnesium,[7439-95-4],Mg,FW24.31,mp318o,bp649o,d1.738。/0.0576mol,1.4g二苯甲酮：Benzophenone,[119-61-9],C^HgO,FW182.22,mp48-49。，bp305。，d1.111,irritant。/0.0500mol,9.0g乙醚：Diethylether,95%,[60-29-7],C4H1(0O,FW74.12,mp-116o,bp34.6o,d0.706,flammable,toxic。/45mL氯化銨：Ammoniumchloride,[12125-02-9],NH4Cl,FW53.49,d1.53,irritrant,hygroscopic。/飽和溶液40mL四、產(chǎn)物性質(zhì)三苯甲醇：Triphenylmethanol,[76-84-6],C19H16O,FW260.34,mp161-164o,bp360o。五、實(shí)驗(yàn)操作苯基溴化鎂的制備：在干燥的250ml三頸燒瓶上分別裝上機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗，在冷凝管上中裝上氯化鈣干燥管。向反應(yīng)瓶中加入1.4g鎂屑及一小粒碘。在滴液漏斗中加入5.3mL溴苯和20mL無水乙醚，混勻。從滴液漏斗中加入約5ml混合液于三頸燒瓶中，至碘的顏色消失,開動(dòng)攪拌器,繼續(xù)滴加其余混合液,控制滴加速度,維持反應(yīng)液呈微沸狀態(tài)。若反應(yīng)物呈粘稠狀，則補(bǔ)加無水乙醚。滴加完畢，回流攪拌30min,使鎂屑作用完全。三苯甲醇的制備：將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，在攪拌下從滴液漏斗中緩慢加入9.0g二苯甲酮和25mL無水乙醚的混合液。加畢，升至室溫，并回流30min，使反應(yīng)完全。在冰水浴中于攪拌下由滴液漏斗滴入40mL飽和氯化銨溶液,以分解加成物而生成三苯甲醇。分液,收集乙醚層,常壓蒸干。瓶中剩余物用約80%的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶(可先用95%的乙醇溶,再加水)。干燥后稱重,測(cè)熔點(diǎn)。六、 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及產(chǎn)率計(jì)算七、 思考題1、 本實(shí)驗(yàn)操作中需要注意的最重要事項(xiàng)是什么？2、 制備格氏試劑時(shí)為何要用加一小粒碘？實(shí)驗(yàn)四苯佐卡因(Benzocaine)的合成一、目的要求

通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。掌握酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：ooqH5NH2苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末合成路線如下：NO2+Na2Cr2O7+H2SO4OOH+Na2SO4+Cr苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末合成路線如下：NO2+Na2Cr2O7+H2SO4OOH+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2OC：OOHI' +C2H5OHh2so4NO2COOC2H5+H2O5Fe+H2O5Fe3O4三、原料規(guī)格及配比FW167.12，mp239-245o，cancer對(duì)硝基苯甲酸：4-Nitrobenzoicacid,[62-23-7],C7H5N2O4suspectagentFW167.12，mp239-245o，cancer乙醇：Ethanol,[64-17-5],C2H6O,FW46.08,mp-130。，bp78。，d0.790,flammable。/0.469mol，24mLH2SO4：Sulfuricacid,98%,[7664-93-9],FW98.08,d1.840,highlytoxic,oxidizer。/0.038mol,3.7g,2.0mL還原鐵粉：Iron,[7439-89-6],Fe,FW55.85,d7.860。/0.077mol,4.3g氯化銨：Ammoniumchloride,[12125-02-9],NH4Cl,FW53.49,d1.53,irritrant,hygroscopic。/0.0129mol,0.7g,四、產(chǎn)物性質(zhì)4-氨基苯甲酸乙酯：Ethyl4-aminobenzoate,[94-09-7],C9H11NO2,FW165.19,mp88-90o,irritant。五、實(shí)驗(yàn)操作（一）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6.0g,無水乙醇24mL,逐漸加入濃硫酸2mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，加熱回流80min；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100mL水中，抽濾；濾餅移至研缽中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min,測(cè)pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（二）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，加入水25mL，氯化銨0.7g，鐵粉4.3g,加熱至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯5.0g，充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90min。待反應(yīng)液冷至40oC左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH7~8,加入30mL氯仿，攪拌3~5min,抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調(diào)至pH8,析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因，計(jì)算收率。附注：對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)硝基苯甲