34例苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析

34例苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析

監(jiān)測治療藥物濃度是臨床藥物的重要組成部分之一。這是提高臨床藥物治療效果、保障用藥安全的重要手段。它在減少藥物來源疾病的發(fā)生方面發(fā)揮著重要作用。苯妥英鈉(phenytoinsodium)為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽,作為最常用的抗癲癇(Epilepsy,EP)藥已有半個多世紀的歷史。苯妥英鈉對癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作療效佳,其有效血藥濃度為10μg·mL-1～20μg·mL-1。通常認為癲癇發(fā)作頻率可隨血藥物濃度增加而減少,但苯妥英鈉的服藥劑量和血藥濃度呈非線性關系,其治療劑量與中毒劑量接近,個體差異大,為了提高用藥的安全性和有效性,對其進行血藥濃度監(jiān)測。1年齡及年齡分布嘉興市第二醫(yī)院臨床病例34例,其中男20例,女14例,年齡為3～83歲,其中年齡20歲以下4例,21～50歲16例,50歲以上14例,平均年齡45歲。治療用苯妥英鈉由江蘇永大藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格為0.1g。3癲癇中主反應及運動情況有效血藥濃度10～20μg·mL-1,超過20μg·mL-1以上就可發(fā)生毒性癥狀,一般來說,20μg·mL-1以上眼球震顫;25～30μg·mL-1時出現(xiàn)共濟失調(diào)、復視等;40μg·mL-1以上出現(xiàn)困倦;超過50μg·mL-1,昏睡;70μg·mL-1以上意識障礙,且頻率增加;100μg·mL-1以上角弓反張,除神經(jīng)毒性外,有些患者糖代謝異常。但據(jù)報道因個體差異大,有的低于10μg·mL-1時就可使癲癇發(fā)作控制;有的超過25μg·mL-1以上也無明顯中毒癥狀。4血藥濃度分布情況在接受監(jiān)測的34例(58次)中,血清濃度低于10μg·mL-1的有35次,10～20μg·mL-1的11次,大于20μg·mL-1的12次。結果顯示血藥濃度在治療臨床治療窗的比例相對較低,而血藥濃度低于臨床治療窗的比例相對較高。結果還表明老年人的血藥濃度普遍偏低。例,張某,男,83歲,癲癇患者,進行17次血藥濃度監(jiān)測,其中只有兩次在有效血藥濃度范圍內(nèi),13次監(jiān)測結果都偏低。苯妥英鈉的有效血藥濃度為10μg·mL-1～20μg·mL-1,但臨床血藥濃度監(jiān)測結果顯示在低于該范圍濃度也能有效控制癲癇癥狀。苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測結果(見表1)。直觀圖(見圖1)。在同一人的多次血藥濃度監(jiān)測中,血藥濃度結果相差較大。結果(見表2)。5個體藥動學參數(shù)患者血藥濃度出現(xiàn)不同情況的偏高或偏低,與多方面的因素相關。本次研究的數(shù)例病例中苯妥英鈉血藥濃度普遍偏低。苯妥英鈉的個體藥動學參數(shù)差異大,年齡、食物、肝腎功能、遺傳因素乃至煙、酒、患者面臨的環(huán)境因素(如化學氣體)等均會使藥物在體內(nèi)的藥代動力學(pharmacokinetic,PK)或藥物效應(pharmacodynamics,PD)發(fā)生改變。本次實驗結果還顯示在同一病例中,多次血藥濃度監(jiān)測的結果偏差較大與多方面因素有關。5.1給藥濃度偏差的一般因素5.1.2苯妥英鈉的血藥濃度一般來說,男性肌肉含量較多,女性脂肪含量偏高,這就使進入體內(nèi)的藥物與蛋白的結合率產(chǎn)生了差異。而女性的特殊生理周期也會影響苯妥英鈉的血藥濃度。據(jù)潘松青,盧祖能等實驗報道,月經(jīng)期苯妥英鈉清除能力大于排卵期,這與Shavit等的報道相似。此因素可使血藥苯妥英鈉濃度偏低。5.1.3臨床病例的d-1和d-1對臨床病例適當單次給藥的d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d由于苯妥英鈉的藥理特殊性,為避免中毒事件的發(fā)生,在本文所提及的臨床病例中大多給予150mg·d-1～300mg·d-1。這也是導致血藥苯妥英鈉偏低的因素之一。5.1.4治療大/小時藥由文獻資料提供的圖例(見圖2)顯示苯妥英鈉早晨7∶00時用藥達峰時間晚,消除快,t1/2短,K值大,而晚上服藥則正好相反,消除慢,維持時間長。故應考慮早晨和晚上服藥劑量有所不同。5.1.5肝藥酶的影響苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑,能誘導肝藥酶,促使藥酶的活性和數(shù)量提高,加速代謝,使血藥濃度下降,作用與毒性都下降。5.1.6患者的藥物依賴血藥濃度偏低的患者普遍存在服藥依從性差,常忘服、漏服或私自停服。5.1.7病理生理因素在病理狀態(tài)下,機體功能普遍下降,使得苯妥英鈉代謝減慢,血藥濃度相對上升。病理因素中肝臟疾病可使游離型的PHT濃度增加,誘發(fā)PHT中毒;發(fā)熱可增加PHT代謝,從而降低其血藥濃度。所以在臨床用藥時要時刻充分考慮機體的生理狀態(tài),及時調(diào)整用藥劑量,以免血藥濃度過高引起中毒現(xiàn)象。5.1.8同時給藥5.2術后苯妥英鈉血藥濃度的影響5.3抗癲癇藥的應用服藥周期對血藥濃度的影響苯妥英鈉T1/2平均為22h,但差異范圍很大(7～42h),長期服用苯妥英鈉者,T1/2可為15～95h不等,甚至更長。故長期用藥可相對提高苯妥英鈉的血藥濃度。綜上所述,血藥苯妥英鈉濃度是由多方面因素所影響。在臨床用藥時,為保證用藥的安全性、有效性應從小劑量開始用藥,充分考慮病患的個體生理因素。注意合并用藥對癥狀的控制及可能發(fā)生的毒副作用的增加。充分尊重病人對自身疾病的知情權,并通過指導使病人了解按時服藥的重要性,提高病人服藥的依從性。通過血藥苯妥英鈉濃度的監(jiān)測更好的控制病情。在臨床治療的病例中,苯妥英鈉用于預防顱腦術后癲癇的有4例。幕上開顱手術后癲癇的發(fā)生率為3%～37%,多發(fā)生在術后1周內(nèi),常加重腦水腫而影響病人的預后,甚至危及病人生命。病理類型影響術后癲癇的發(fā)生率,如腦膜瘤腦膿腫、大腦中動脈動脈瘤、腦內(nèi)血腫等術后癲癇發(fā)生率高。故臨床上可采用苯妥英鈉等抗癲癇藥預防術后癲癇的發(fā)作。臨床術后口服苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測結果(見表3)。5.1.1卡馬西平和苯妥英鈉的合并用藥分析兒童患者藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不完全,代謝能力差,血藥濃度易偏高,引起毒副反應。如本次研究中有一病例為3歲兒童,女,血藥濃度監(jiān)測結果為26.57μg·mL-1,高于臨床治療窗,一般可引起眼球震顫,出現(xiàn)共濟失調(diào)、復視等不良反應。老年患者機體對抗EP藥的腎清除率、肝消除作用減低,使血藥濃度相對提高。故應對特殊人群從低劑量開始,謹慎用藥,觀察其臨床效應,避免毒副反應的發(fā)生。丙戊酸鈉(sodiumvalproate,VPA)是臨床一線廣譜抗癲癇藥物,對全身性癲癇的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和強直-陣攣發(fā)作有效,對單純性或復雜性部分性發(fā)作也有一定療效,并可用于其他抗癲癇藥無效的混合類型發(fā)作。VPA血漿蛋白結合率85%～95%,與苯妥英鈉合用競爭蛋白結合部位,使后者游離濃度增高。苯妥英鈉又重新分布到組織中去,增加了苯妥英的清除率而使苯妥英血漿總濃度下降,而游離水平相對不變。卡馬西平對精神運動性發(fā)作最有效,對大發(fā)作、局限性發(fā)作和混合型癲癇也有效。能減輕精神異常,對伴有精神癥狀的癲癇尤為適宜。本次研究中有兩例病患分別合并服用卡馬西平,結果血藥濃度均出現(xiàn)不同程度的偏高。例,楊某,男,14歲,患癲癇,合并服苯妥英鈉200mg·d-1,卡馬西平200mg·d-1,血藥苯妥英鈉濃度為45.11μg·mL-1。胡某,女,75歲,患癲癇,合并服用苯妥英鈉300mg·d-1,得理多(卡馬西平)400mg·d-1,血藥苯妥英鈉濃度為40μg·mL-1。與文獻所述“口服卡馬西平(得理多)后,苯妥英鈉的血漿濃