TQC食品安全質(zhì)量管理食品毒理

,(TQC安全質(zhì)量第七章食品安全質(zhì)量管理第一節(jié)食品污染及其控制一、食品污染途徑（一）食品的主要污染物 導(dǎo)致食品污染的因素是比較多的，按其性質(zhì)不同可分為以下三類：1．生物性污染 指微生物(包括真菌霉毒素)、寄生蟲、昆蟲等造成的食品污染。2．化學(xué)性污染 指對人體有害的化學(xué)物質(zhì)如農(nóng)藥、藥物(包括人用藥品和獸藥)、工業(yè)有害污染物、等對食品的污染；3．放射性污染 指放射性物質(zhì)對食品造成的污染，主權(quán)以半衰期較長的139銫和90鍶最為嚴(yán)重。對人體健康危害較大。（二）食品污染物的主要來源 食品原料（植物和動物）在生長到成熟的過程中，從加工、貯藏、運(yùn)輸、銷售、烹調(diào)直到食用前的各個環(huán)節(jié)，由于各種條件和因素的作用，可使某些有害物質(zhì)進(jìn)入動、植物體內(nèi)或直接進(jìn)入食物，造成食品污染，致使食品營養(yǎng)價值、衛(wèi)生質(zhì)量下降，對人體健康帶來不同程度的危害。造成食品污染的主要途徑有下列幾種：1．環(huán)境污染物：如霉菌的有毒代謝物、農(nóng)藥、工業(yè)有害污染物等；2．天然存在于食物中的某些有害物質(zhì)，如發(fā)芽土豆的茄堿、河豚魚等；3．食品添加劑：以化學(xué)合成著色劑、防腐劑、甜味劑、抗氧化劑等問題較多；4．食品包裝、容器工具、管道等材料中的有害物質(zhì)，主要是金屬容器中的鉛鋅錫和橡膠、塑料制品中的防老劑、增塑劑、著色劑及石蠟、油墨等；5．食品加工、烹調(diào)、輻照過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，如某些熱解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物等。（三）食品污染造成的危害1．急性中毒 食品被大量的病原微生物及其產(chǎn)生的毒素或化學(xué)性物質(zhì)所引起的污染，進(jìn)入人體后可引起急性中毒；2．慢性中毒 食物被某些有害物質(zhì)污染，其含量雖少，但由于長期地通過食物進(jìn)入人體，也可引起機(jī)體的慢性損害；3．致突變作用 食品中的某些污染物能引起生殖細(xì)胞和體細(xì)胞的突變，不論其突變的性質(zhì)如何，一般都認(rèn)為是這種化學(xué)物質(zhì)毒性的一種表現(xiàn)；4．致畸作用 某些食品污染物，在動物胚胎的細(xì)胞分裂和器官形成的過程中，可使胚胎發(fā)育異常；5．致癌作用 目前具有或懷疑有致癌作用的物質(zhì)約數(shù)百種，而與食品有關(guān)的為數(shù)也不少，如多環(huán)芳烴、芳香胺類、氯胺類、亞硝胺化合物、黃曲霉毒素等天然致癌物以及砷鎘鎳鉛汞鈹?shù)取?總之，食品的污染是復(fù)雜的，污染來源是多方面的，對人體健康的危害也是各不相同的，有些嚴(yán)重威脅人類的健康，因此，必須引起足夠的重視，采取積極措施，防止食品的污染。二、各種污染物對食品的污染（一）細(xì)菌對食品的污染1．細(xì)菌污染的來源原料污染： 食品原料帶有細(xì)菌，或在采集、加工前受到污染。產(chǎn)、貯、運(yùn)、銷過程中的污染：這是細(xì)菌污染機(jī)率最多的一些環(huán)節(jié)。由于不衛(wèi)生的操作和管理而使食品被環(huán)境、設(shè)備、器具中的一些細(xì)菌所污染；從業(yè)人員的污染：食品從業(yè)人員不認(rèn)真執(zhí)行衛(wèi)生操作規(guī)程，通過手、上呼吸道而造成食品的污染；烹調(diào)加工過程中的污染：在食品加工過程中，未能嚴(yán)格貫徹?zé)熘笸?、生熟分開等衛(wèi)生要求，再加上不衛(wèi)生的管理方法，使食品被污染。2．食品的細(xì)菌污染指標(biāo) 反映食品衛(wèi)生質(zhì)量的細(xì)菌污染指標(biāo)可分為兩個方面，一是用來表示食品一般衛(wèi)生指標(biāo)——細(xì)菌總數(shù)；二是表示食品的糞便污染指標(biāo)——大腸菌群。細(xì)菌總數(shù)：反映了食品一般衛(wèi)生質(zhì)量和食品在產(chǎn)、貯、運(yùn)、銷過程中的衛(wèi)生措施和管理情況。它實(shí)際上并不能將食品的全部細(xì)菌反映出來，只能代表在一定條件下的細(xì)菌數(shù)目（如營養(yǎng)條件、需氧情況、pH、培養(yǎng)溫度和時間等）。當(dāng)條件改變時，細(xì)菌數(shù)也會有所改變。目前我國食品細(xì)菌污染指標(biāo)中的細(xì)菌總數(shù)是在營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基的條件下，經(jīng)35-37℃培養(yǎng)24h所獲得的細(xì)菌數(shù)。大腸菌群：是食品的糞便污染的指標(biāo)菌，是評價食品衛(wèi)生質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。若食品中檢出指標(biāo)菌，表明該食品受糞便污染，也就可能有腸道致病菌的存在，因而也就可能通過污染的食品引起腸道傳染病或食物中毒的發(fā)生。大腸菌群數(shù)的高低，表明了糞便污染的程度，也反映了對人體健康危害性的大小。大腸菌群是在生化及血清學(xué)方面并非安全一致的一群細(xì)菌，其定義為：需氧或兼性厭氧，在37℃能分解乳糖產(chǎn)酸產(chǎn)氣，革蘭氏陰性無芽孢桿菌。3．污染細(xì)菌的繁殖 細(xì)菌污染食品后，其繁殖生長受到一定環(huán)境和條件的影響，當(dāng)條件不適宜時，則生長受到限制甚至死亡。增殖所需要的主要條件是營養(yǎng)素，如氮、碳、無機(jī)鹽、維生素和水分等，一般食品都能提供這些營養(yǎng)物質(zhì)。氧對一些細(xì)菌來說并非必需，如與食物中毒密切有關(guān)的肉毒梭菌和韋氏梭菌等，只有在絕對厭氧的環(huán)境中才能生長，因而該菌的增殖和由該菌引起的食物中毒，必然和食品加工過程中的厭氧條件聯(lián)系在一起。細(xì)菌的生長發(fā)育還和食品的pH有關(guān)，一般說來，以中性和弱堿性為佳，酸性或弱堿性環(huán)境對熱殺菌作用具有促進(jìn)作用。另外，環(huán)境溫度對食品中污染細(xì)菌的增殖也有密切關(guān)系，根據(jù)細(xì)菌生長溫度的不同，可將其分為：嗜熱菌（最低40-49℃，最高60-70℃，最適50-55℃） 嗜溫菌（最低10℃，最高45℃，最適37-37℃）；嗜冷菌（最低0℃，最高30℃，最適15-20℃）。但與人類有關(guān)的細(xì)菌，多為嗜溫菌。4．細(xì)菌的產(chǎn)毒與危害 污染細(xì)菌不僅在食品中生長繁殖，引起食品變質(zhì)敗壞，有的還可產(chǎn)生毒素。毒素一般可分為耐熱與易熱兩種：耐熱毒素：雖加熱到100℃亦不被破壞，如葡萄球菌腸毒素等。易熱毒素：在一定溫度下(不超過100℃)即可被破壞，如肉毒毒素等。當(dāng)食品中的污染細(xì)菌生長繁殖，并蓄積大量毒素時，則不僅損壞食品質(zhì)量，并嚴(yán)重地危害著人體健康。有一些病原性細(xì)菌，還可以引起人們的急性或慢性感染，如沙門氏菌、面料疽桿菌、布氏桿菌與結(jié)核桿菌等。5．細(xì)菌污染的防護(hù)與衛(wèi)生管理 食品細(xì)菌污染的防護(hù)與衛(wèi)生管理應(yīng)從細(xì)菌的來源著手進(jìn)行。對原料的嚴(yán)格控制是加強(qiáng)食品衛(wèi)生工作的第一步，食品原料一定要經(jīng)過嚴(yán)格選擇。食品在產(chǎn)、銷過程中的衛(wèi)生防護(hù)，是防止細(xì)菌污染、保證食品衛(wèi)生質(zhì)量的關(guān)鍵。用冷凍方法限制食品中污染細(xì)菌的增殖有著重要的衛(wèi)生學(xué)意義。食品企業(yè)做從業(yè)人員是食品污染、疾病傳播的重要途徑，所以對食品從業(yè)人員一定要定期進(jìn)行帶菌檢查。食品在烹調(diào)加工過程中，應(yīng)做到燒熟煮透，徹底滅殺食品中的污染細(xì)菌。（二）寄生蟲對食品的污染1．畜肉中常見的寄生蟲 過去以豬肉絳蟲的豬囊尾蚴為最常見，人吃了未經(jīng)煮熟的患有囊尾蚴病的豬肉會得絳蟲病，往往出現(xiàn)貧血、消瘦、腹痛、消化不良、腹瀉等癥狀。經(jīng)積極開展群眾性的“驅(qū)絳滅囊”后，已取得一定效果。其次，為旋毛蟲病，在我國某些地區(qū)相當(dāng)嚴(yán)重。此外，還有肝片形吸蟲、弓形體蟲和肉孢子蟲。2．魚貝類中常見的寄生蟲 魚貝類中常見的、可侵襲人體的寄生蟲有睪吸蟲、闊節(jié)裂絳蟲、貓后睪吸蟲、橫川后殖吸蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲、有棘腭口線蟲及無飾線蟲等。3．其它食品的寄生蟲污染 不潔的蔬菜、瓜果常引起蛔蟲病的傳播。水生植物，如菱、茭白、荸薺等表面的姜片蟲，人可因處理不當(dāng)或生吃而感染。面粉、砂糖、肉松在貯藏中，會生長粉螨、肉食螨和草螨，當(dāng)它們大量繁殖時，食品中集積的螨尸、螨類及其排出的大量水分，會使食品變質(zhì)發(fā)霉，引起食者胃腸功能紊亂。（三）霉菌對食品的污染1．各種霉菌和它們所產(chǎn)生的毒素 霉菌的種類繁多，其代謝產(chǎn)物亦多種多樣。如：黃曲霉產(chǎn)黃曲霉毒素，島青霉產(chǎn)島青霉毒素、黃天精產(chǎn)環(huán)氯素、雜色曲霉產(chǎn)雜色曲霉素等到目前為止，已發(fā)現(xiàn)霉菌毒素有100種以上，其中毒性最強(qiáng)的有：黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、黃綠青霉素、紅色青霉毒素及青霉酸。有5種毒素可引起動物致癌，即黃曲霉毒素(B1、G1、M1)、黃天精、環(huán)氯素、雜色曲霉素和展青霉素。2．霉菌的危害 有一些霉（真）菌原系植物病原真菌，但亦可引起人們的食物中毒，如麥角、甘薯黑斑病霉等。食品貯藏中產(chǎn)生的霉菌，會引起食物的霉敗、腐爛、變色、變質(zhì)和有霉氣味，并能產(chǎn)生各種毒素，使人食后發(fā)生中毒和致癌，其中以黃曲霉毒素B1的毒性最大，且機(jī)體的肝臟不能發(fā)揮對它的解毒作用。最易污染黃曲霉毒素的食品是花生和玉米。3．黃曲霉毒素的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 目前世界各國都將黃曲霉毒素作為食品衛(wèi)生監(jiān)測的重要項(xiàng)目，進(jìn)出口食品都必須檢查此項(xiàng)。我國197851公布黃曲霉毒素B1在各主要食品中的允許量標(biāo)準(zhǔn)為：玉米、花生及其制品不得超過20g/kg；大米、其它食用油不得超過10g/kg，其它糧食、豆類、發(fā)酵食品不得超過5g/kg，嬰兒代乳食品不得檢出，以確保人民健康。4．防霉 防霉可采用去濕、防氧、降溫等物理方法或利用環(huán)氧乙烷、2-(4-噻唑)苯并咪唑等化學(xué)方法來進(jìn)行。5．去毒 對于霉變的花生或玉米挑選霉粒是去毒的最好方法，一粒霉花生常常可帶幾百至幾千g/kg的黃曲霉毒素。對含少量黃曲霉毒素的大米，經(jīng)手搓、多次沖洗后即可食用。根據(jù)真菌霉毒素遇堿易破壞的化學(xué)特性，可利用甲基胺、NaOH降低污染毒素的含量。此外，還利用紫外線或中草藥去毒。（四）農(nóng)藥對食品的污染1．農(nóng)藥的種類及其污染 目前，世界各國的化學(xué)農(nóng)藥品種約1400多種，進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)和實(shí)際應(yīng)用的有500多種，作為基本品種使用的約有40種，年產(chǎn)量以原藥計(jì)已達(dá)300t以上。按其用途可分為殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、糧食熏蒸劑等；按其化學(xué)組成主要分為有機(jī)氯、有機(jī)磷、有機(jī)氟、有機(jī)氮、有機(jī)硫、有機(jī)砷、有機(jī)汞、氨基甲酸酯類等。另外還有氯化苦、磷化鋅、溴甲烷等糧倉熏蒸劑。目前國外除草劑的發(fā)展速度較快，這是農(nóng)業(yè)機(jī)械化程度不斷提高和勞動力昂貴所形成的，而在我國以殺蟲劑的應(yīng)用為最廣。 人們以容易造成人畜急性中毒的劇毒農(nóng)藥，如內(nèi)吸磷、對硫磷、甲胺磷等到，在一開始使用時就注意采取了相應(yīng)的安全措施。但對急性毒性較低的一些品種，卻盲目濫用，造成了公害。如日本從1952年開始使用有機(jī)汞農(nóng)藥，到1967年禁止大田使用的17年間，共施用了6800t有機(jī)汞制劑農(nóng)藥，給自然環(huán)境造成了嚴(yán)重污染，人畜中毒事故屢見不鮮。有機(jī)氯殺蟲劑如DDT、六六六廣泛使用，造成了環(huán)境中的長期殘留，通過食物鏈進(jìn)入人體并在脂肪組織內(nèi)蓄積，對人體的危害嚴(yán)重，造成了人類健康的潛在威脅。目前特別被注意的是某些農(nóng)藥對人和動物的遺傳和生殖的影響，產(chǎn)生畸形和引起癌癥等方面的毒害作用。2．農(nóng)藥污染食品的途徑 據(jù)研究，進(jìn)入人體的農(nóng)藥，通過大氣和飲水僅占10%，有90%是通過食物進(jìn)入人體的，所以，在日常飲食中可以檢出多種農(nóng)藥，農(nóng)藥污染的食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的途徑主要有以下幾方面：防治農(nóng)作物病蟲害，使用農(nóng)藥而被作物葉片、根部吸收；通過植物和動物（特別是水生生物）的富集作用。通過氣流擴(kuò)散大氣層污染的農(nóng)藥；在果蔬貯藏保鮮期間使用的農(nóng)藥。3．控制農(nóng)藥污染食品的措施 隨著工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展，化學(xué)農(nóng)藥的使用日益普遍，特別是目前有機(jī)氯農(nóng)藥及某些劇毒農(nóng)藥所占比重較大，使用不正常會造成嚴(yán)重的后果。因此，必須采取措施盡量減少農(nóng)藥對食品的污染及其殘留，以保障人民的身體健康。下述幾種措施對控制農(nóng)藥污染食品是比較有效的。加強(qiáng)農(nóng)藥管理，建立農(nóng)藥注冊制度，未注冊批準(zhǔn)的農(nóng)藥，不準(zhǔn)投產(chǎn)出售。禁止和限制某些農(nóng)藥的使用范圍；研究并規(guī)定農(nóng)藥最后一次使用至作物收獲前的安全間隔其（或稱收獲前的農(nóng)藥禁用期）；制訂農(nóng)藥在食品中的殘留量標(biāo)準(zhǔn)；研究的推廣高效、低殘留的新農(nóng)藥。（五）工業(yè)有害物質(zhì)對食品的污染1．工業(yè)三廢的污染 工業(yè)廢水不經(jīng)處理或處理不徹底，排入江河湖海，水生生物通過食物鏈?zhǔn)褂泻ξ镔|(zhì)在體仙逐級濃縮。由于生物具有富集作用，因此，即使水中的含有微量的有害物質(zhì)，經(jīng)過逐級濃縮，也可造成食品的嚴(yán)重污染。 工業(yè)廢氣造成的大氣污染，現(xiàn)已為全球性公害，酸雨對農(nóng)作物的危害最為明顯。大氣中有毒塵埃，可通過呼吸道危害人與動物，亦可通過皮膚吸收；當(dāng)它們降落于水及土壤中，則可通過食物鏈而影響人類的健康。 工業(yè)廢渣往往帶有高濃度的有害物質(zhì)，如不妥善處理，會造成環(huán)境，尤其是水源的污染，或通過不同的渠道污染食品。2．幾種對食品造成污染的元素汞，汞在工業(yè)上用途較廣，故造成環(huán)境污染的可能性較大。環(huán)境中的汞可轉(zhuǎn)入水生生物，農(nóng)作物中，從而進(jìn)入人體。我國規(guī)定食品中汞的允許量(mg/kg)：糧食0.02，水產(chǎn)品0.3，果蔬0.01，禽肉蛋0.05，牛奶0.01，植物油0.05。鎘，在工業(yè)區(qū)上空和公路兩旁上空的鎘污染較重。鎘進(jìn)入人體后在腎及肝臟中有蓄積作用，大量攝入可引起急性中毒，長期低濃度攝入，可致慢性中毒。目前食品中鎘允許量尚在制訂中。日本規(guī)定糙米中<1.0mg/kg,德國規(guī)定酒中<0.1mg/kg。鉛，鉛在自然環(huán)境中分布很廣，一些工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)生的粉塵、廢氣及煙塵中都含有鉛，均可通過各種途徑污染農(nóng)作物，或通過水污染水產(chǎn)品。鉛在人體內(nèi)亦有蓄積作用，約90%沉積在骨骼中，可引起急性或慢性神經(jīng)中毒。我國規(guī)定允許量(mg/kg)：醬油、醋、味精、食鹽、奶粉、煉乳、蒸餾酒為1，罐頭食品2，陶瓷食具及容器7。砷，用含砷廢水灌溉農(nóng)田，或施用無機(jī)砷及有機(jī)砷農(nóng)藥，砷可在植株各部分殘留。在食品加工中使用的化學(xué)品，如食品添加劑中含有的砷，也會污染食品。氟3．控制工業(yè)有害物質(zhì)污染的食品措施 其關(guān)鍵的措施是消除污染源消除污染源，要控制工業(yè)有害物對食品的污染，必須貫徹預(yù)防為主的方針，可能的話，應(yīng)改變生產(chǎn)工藝，盡量利用代用品，必須用的有害金屬應(yīng)生產(chǎn)過程中通過回收或循環(huán)利用以減少流失，污水必須經(jīng)過處理如采用活性炭吸附，化學(xué)沉淀、離子交換法等處理，使其符合排放標(biāo)準(zhǔn)后方能排放，煙囪應(yīng)裝煙道除塵裝置，使大量煙塵在排出前凈化回收，某些污染嚴(yán)重的農(nóng)藥如有機(jī)汞農(nóng)藥，應(yīng)該禁止使用。受污染食品的處理（六）放射性核素的污染1．食品中放射性物質(zhì)的污染與危害 長期以來，人類一直生活在電離輻射的環(huán)境中，隨著核能的發(fā)展，人工裂變核素的廣泛應(yīng)用，使人類環(huán)境中放射性物質(zhì)的污染急劇增加，環(huán)境中放射性物質(zhì)可以通過消化道、呼吸道、皮膚三種途徑進(jìn)入人體（食物占94-95%、飲水占4-5%），呼吸道次之，經(jīng)皮膚的可能性極小。一般說來，食品中放射污染是屬于微量有害物質(zhì)對人體慢性長期作用的性質(zhì)。通過食物進(jìn)入人體的放射性物質(zhì)，有一部分不被吸收而直接排出，對人體影響不大，被吸收部分將參與機(jī)體的代謝，進(jìn)入組織內(nèi)形成內(nèi)照射，造成危害，導(dǎo)致腫瘤、染色體的畸變和遺傳效應(yīng)等。2．食品中放射性物質(zhì)的衛(wèi)生學(xué)評價 放射性物質(zhì)作用于食品應(yīng)從兩方面考慮，一方面是由于外界環(huán)境遭受放射性污染致使食品表面或內(nèi)部受到污染，應(yīng)按我國制訂的食品中放射性物質(zhì)限制量的要求進(jìn)行衛(wèi)生學(xué)評價。若食品中被污染的放射性成分不明時，應(yīng)參照要求嚴(yán)格的一種放射性物質(zhì)的限制量進(jìn)行控制。在特殊情況下，可允許在短期內(nèi)食品高于放射性限制量的食品，但總攝入量不得超過半年內(nèi)的限制攝入量，并應(yīng)控制1年的攝入總量，不超過1年的限制攝入量。 另一方面利用放射性物質(zhì)，常用的有60Co,利用它的γ-射線，輻照農(nóng)作物和食品，可以提高農(nóng)作物和食品的產(chǎn)量和延長食品的保存期。70年代開始，很多學(xué)者認(rèn)為輻照食品對消費(fèi)者是安全的，像前蘇聯(lián)、美國、加拿大等國家，某些輻照食品已正式被政府批準(zhǔn)在市場上銷售。美國原子能委員會宣稱，今后原子能的主要用途之一將是廣泛應(yīng)用于輻照食品方面，在糧食貯藏和食品工業(yè)中發(fā)揮其優(yōu)異的作用。今后將會大量銷售輻照保藏的食品。（七）亞硝胺、苯并芘、多氯聯(lián)苯對食品的污染1．亞硝胺對食品的污染 亞硝胺類是亞硝胺和亞硝酰胺這兩類亞硝基化合物的總稱。亞硝胺類在動物體內(nèi)、人體內(nèi)、食品中及環(huán)境中皆可由其前體物質(zhì)亞硝酸鹽、硝酸鹽和胺類合成。由于生成亞硝胺的前體物質(zhì)在食物中普遍存在，因此，目前認(rèn)為內(nèi)源性合成亞硝胺是很重要的來源。據(jù)目前已有結(jié)果，肉類、魚類、酒類及發(fā)酵食品中亞硝基化合物含量較為重要。在食品加工中，高溫、油炸、烤制等處理有利于亞硝胺的生成，但加入維生素C可降低亞硝胺的產(chǎn)生。亞硝胺對人體具毒性、致突變和致畸性及致癌性。因此，必須加強(qiáng)食品安全質(zhì)量管理，嚴(yán)防亞硝胺的危害。2．苯并芘對食品的污染 苯并芘又稱3，4-苯并芘，它是由5個苯環(huán)構(gòu)成的多環(huán)芳烴。在正常情況下，食品中的含量甚微，有些食品中的含量這所以高，主要是由于環(huán)境所致，尤其是工業(yè)廢水和煙塵的污染。炭黑、煉油、煉焦、合成橡膠、燒瀝青和噴灑瀝青等行業(yè)的廢水、廢氣中含有大量的苯并芘，排入環(huán)境后通過食物鏈濃縮于水產(chǎn)品中。 食品在加工中經(jīng)煙熏烘烤時，也可從燃料中吸收到。此污染物進(jìn)入人體后在部分被吸收，僅有1-2%保持原形從糞便排出，它具有強(qiáng)烈的致癌性。我國于1973年曾提出植物油中暫控限量為5-10g/kg。第二節(jié)食品的安全性評價一、食品安全性評價的意義和作用 對食品中任何組分可能引起的危害進(jìn)行科學(xué)測試，得出結(jié)論，以確定該該組分究竟能否為社會或消費(fèi)者所接受，據(jù)此制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，這一過程稱為食品安全性評價。它是食品安全質(zhì)量管理的重要內(nèi)容，其目的是保證食品近安全可靠性。評價的組分包括正常的食品成分、食品添加劑、環(huán)境污染物、農(nóng)藥、轉(zhuǎn)移到食品中的包裝成分、天然毒素、霉菌毒素以及其他任何可能在食品中發(fā)現(xiàn)的可疑物質(zhì)。 當(dāng)前國際上普遍注意的是食品中化學(xué)物質(zhì)對人類慢性或潛在的危害問題，這不過是近二三十年來才成為人類研究的主要課題。因此迄今為止，這一門科學(xué)還不夠系統(tǒng)，有待研究、補(bǔ)充、完善。人們之所以對這類問題給予莫大的關(guān)注，是因?yàn)樵絹碓蕉嗟牧餍胁W(xué)材料說明食品與人類很多腫瘤以及不少重要疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。存在于食物中的有害因素，人們過去對之幾乎毫無認(rèn)識或認(rèn)識較少，一旦這一關(guān)系被揭示，自然引起了國際上的重視。 當(dāng)然由于人們對這一問題的研究還剛起步不久，雖然集中了很多科學(xué)家共同討論得出統(tǒng)一的意見，但是往往隨時間的轉(zhuǎn)移因不符合實(shí)際而逐漸拋棄。例如，過去曾要求對動物有致癌作用的任何物質(zhì)均不允許存在于人類的食物中，雖然某些國家至今仍如此規(guī)定，但更多的科學(xué)家已不贊同這一原則。因?yàn)檎娴倪@樣執(zhí)行，將無法求得足夠的食物以維持人類的生存。實(shí)際上，就是生活在大量、眾多的有害物質(zhì)的汪洋大海中，人們只能盡力減少其危害或消除某些可能消除的有害因素，而企圖達(dá)到絕對安全是不可能的，也許也無此必要。為了減少這一類危害，人們開始研究這些物質(zhì)致癌、致病的機(jī)制以及它們對人類的安全劑量問題。這里所謂的“安全”是相對的，即指在一定條件下，經(jīng)權(quán)衡某物質(zhì)的利弊后，其攝入量水平對某一社會群體是可以接受的。換言之，對任何人來說，攝入這一劑量，也只意味著相對安全。這就是“安全”的基本概念。由于廣大群眾的衛(wèi)生水平不斷提高，經(jīng)常會遇到要求對食品的安全性進(jìn)行評價的問題，亦即某種可疑食物或含有某一可疑組分的食物能否食用的問題。其中有的可能引起中毒，有的則懷疑其潛在的危害或已造成危害但尚不能證實(shí)而要求進(jìn)行評價，但并非所有情況都必須進(jìn)行安全性評價中的實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)研究的全部內(nèi)容。毒理學(xué)力量應(yīng)集中于那些可能造成實(shí)際危害的化學(xué)物質(zhì)的研究上。二、食品安全性毒理學(xué)評價程序GB15193.1-1994 該標(biāo)準(zhǔn)適用于評價食品生產(chǎn)、加工、保藏、運(yùn)輸和銷售過程中使用的化學(xué)和物質(zhì)物質(zhì)以及在這些過程中產(chǎn)生的、和污染的有害物質(zhì)，食物新資源及其成分和新資源儀食品，也適用于食品中其他有害物質(zhì)。（一）該標(biāo)準(zhǔn)將安全性毒理學(xué)評價程序，按待評價的化學(xué)物質(zhì)毒性不同，分成不同深度的四個階段。1．第一階段：急性毒性試驗(yàn)。經(jīng)口急性毒性：LD50和聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)。2．第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)。遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞與體細(xì)胞、體內(nèi)與體外度相結(jié)合的原則。(1)細(xì)菌致突變試驗(yàn)：鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗(yàn)(Ames試驗(yàn))為首選項(xiàng)目，必要時可另選和加選其他試驗(yàn)。(2)小鼠骨髓微核率測定或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析。(3)小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析。(4)其他備選遺傳毒性試驗(yàn)：V97/HGPRT基因突變試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)，程序外DNA修復(fù)合成(UDS)試驗(yàn)。(5)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。(6)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)：30天喂養(yǎng)試驗(yàn)。如受度物需進(jìn)行第三、四階段毒性試驗(yàn)者，可不進(jìn)行本試驗(yàn)。3．第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)——90d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)。4．第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）。（二）對不同受試物選擇毒性試驗(yàn)的原則1．凡屬我國創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進(jìn)行四個階段的試驗(yàn)。特別是對其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機(jī)會多者，必須進(jìn)行全部四個階段的毒性試驗(yàn)。2．凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價并允許使用者）的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，則根據(jù)第一、二、三階段的毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否進(jìn)行第四階段的毒性試驗(yàn)。3．凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織WHO已公布每人每日容許攝入量(ADI，簡稱日許量)者，同時申請單位又有資料證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，若試驗(yàn)結(jié)果與國外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段的毒性試驗(yàn)。4．農(nóng)藥 按衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部頒布的《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》進(jìn)行。對于由一種原藥配制的各種商品，其中未加入其他未允許使用的成分時，一般化不要求分別對各種商品進(jìn)行毒性試驗(yàn)。凡將2種或者2種以上的已經(jīng)國家批準(zhǔn)使用的原藥混合配制的農(nóng)藥或農(nóng)藥商品的制劑中添加了未經(jīng)批準(zhǔn)的其他具有較大毒性的化學(xué)物質(zhì)作為重要成分，則應(yīng)先進(jìn)行急性聯(lián)合毒性試驗(yàn)。如結(jié)果表明無協(xié)同作用，則按已頒布的個別農(nóng)藥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，并對所用的未經(jīng)批準(zhǔn)的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評價。如有協(xié)同作用，則需完成混合制品的第一、二、三階段的毒性試驗(yàn)。5．食品添加劑——香料 鑒于食品使用的香料品種很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)很不相同，而用量很少，在評價時可參考國際組織和國外資料和規(guī)定，分別決定需要進(jìn)行的試驗(yàn)。凡屬WHO已建議批準(zhǔn)使用或已制定日許量者，以及香料生產(chǎn)者協(xié)會(FEMA)、歐洲理事會(COE)和國際香料工業(yè)組織(IOFI)四個組織中的2個或2個以上允許使用的，在進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)后，參照國外資料或規(guī)定進(jìn)行評價。凡屬資料不全或只有一個國際組織批準(zhǔn)的，先進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和本程序所規(guī)定的致突變試驗(yàn)中的一項(xiàng)，經(jīng)初步評價后，再決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。凡屬尚無資料可查、國際組織未允許使用的，先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評價后，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。從食用動植物可食部分提取的單一高純度天然香料，如其化學(xué)結(jié)構(gòu)及有關(guān)資料并未提示具有不安全性的，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。6．其他食品添加劑凡屬毒理學(xué)資料比較完整，WHO已公布日許量或不需規(guī)定日許量者，要求進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和一項(xiàng)致突變試驗(yàn)，首選Ames試驗(yàn)或小鼠骨髓微核試驗(yàn)。凡屬有一個國際組織或國家批準(zhǔn)使用，但WHO未公布日許量，或資料不完整者，在進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)后作初步評價，以決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。對于由天然植物制取的單一組分，高純度的添加劑，凡屬新品種的，需先進(jìn)行第一、二、三階段毒性試驗(yàn)，凡屬國外已批準(zhǔn)使用的，則進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)。進(jìn)口食品添加劑：要求進(jìn)口單位提供毒理學(xué)資料及出口國批準(zhǔn)使用的資料，由省級食品衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)提出意見報衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)審查決定是否要進(jìn)行毒性試驗(yàn)。7．食品新資源和新資源食品 食品新資源及其食品，原則上應(yīng)進(jìn)行第一、二、三個階段的毒性試驗(yàn)，以及必要的人群流行病學(xué)調(diào)查。必要時應(yīng)進(jìn)行第四階段試驗(yàn)。 若根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)資料及成分分析，未發(fā)現(xiàn)有或雖有但量甚少，不至構(gòu)成對健康有害的物質(zhì)，以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史而發(fā)現(xiàn)有有害作用的天然動植物（包括作為調(diào)料的天然動植物的粗制品）可以先進(jìn)行第一、二階段的毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評價后，決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。8．輻照食品 按照《輻照食品衛(wèi)生管理辦法》要求提供毒理學(xué)試驗(yàn)資料。9．食品工具設(shè)備用清洗消毒劑：按衛(wèi)生部頒布的《消毒管理辦法》進(jìn)行。（三）食品安全性毒理學(xué)評價試驗(yàn)的目的和結(jié)果判定1．急性毒性試驗(yàn)。目的：測定LD50，了解受試物的毒性強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行毒性試驗(yàn)的劑量和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果的判定：如LD50劑量小于人的可能攝入量的10倍，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒理學(xué)試驗(yàn)。如LD50大于10倍者，可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。凡LD50在人的可能攝入量的10倍左右時，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。2．遺傳毒性試驗(yàn)?zāi)康模簩κ茉囄锏倪z傳毒性以及是否具有潛在致癌作用進(jìn)行篩選。試驗(yàn)結(jié)果判定：根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)以及對遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同，并兼顧體外和體內(nèi)試驗(yàn)以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的原則，在遺傳毒性試驗(yàn)中選擇四項(xiàng)試驗(yàn)，根據(jù)以下原則對結(jié)果進(jìn)行判斷。如其中三項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性作用和致癌作用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于食品；毋需進(jìn)行其他項(xiàng)目的毒理學(xué)試驗(yàn)。如其中2項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，而且短期喂養(yǎng)試驗(yàn)顯示該受試物具有顯著的毒性作用，一般應(yīng)放棄該受試物用于食品；如短期喂養(yǎng)試驗(yàn)顯示有可疑的毒性作用，則經(jīng)初步評價后，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定。如其中一項(xiàng)為陽性，則再選擇其他備選遺傳毒性試驗(yàn)中的兩項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)；如再選的兩項(xiàng)試驗(yàn)均為陽性，則無論短期喂養(yǎng)和傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)是否顯示有毒性與致畸作用，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗(yàn)。如四項(xiàng)試驗(yàn)均為陽性，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗(yàn)。3．致畸試驗(yàn)了解受試物對胎仔是否具有致畸作用。4．短期喂養(yǎng)試驗(yàn)?zāi)康模簩χ恍柽M(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)的受試物，在急性毒性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過30d喂養(yǎng)試驗(yàn)，進(jìn)一步了解其毒性作用，并可初步估計(jì)最大無作用劑量。結(jié)果判定：4．1．5亞慢性毒性試驗(yàn)——90d喂養(yǎng)試驗(yàn)，繁殖試驗(yàn)。觀察受試物以不同劑量水平經(jīng)較大期喂養(yǎng)后，對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并初步確定最大無作用劑量；了解受試物對動物繁殖及對仔代的致畸作用，為慢性毒性和致癌試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)。4．1．6代謝試驗(yàn)了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗(yàn)的合適動物種系提供依據(jù)；了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。4．1．7慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）了解經(jīng)長期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后確定最大無作用劑量，為受試物能否應(yīng)用于食品的最終評價提供依據(jù)。4．2各項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的判定4．2．3短期喂養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果的判定只要進(jìn)行兩階段毒性試驗(yàn)時，若短期喂養(yǎng)試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，綜合其他各項(xiàng)試驗(yàn)即可作出初步評價；若試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑量-反應(yīng)關(guān)系時，則考慮進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。4．2．490d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)根據(jù)這三項(xiàng)試驗(yàn)中所采用的最敏感指標(biāo)所得的最大無作用劑量進(jìn)行評價，原則是：4．2．4．1最大無作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品。4．2．4．2最大無作用劑量大于100倍而小于300倍時，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)。4．2．4．3．大于或等于300倍者則不必進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)，可進(jìn)行安全性評價。4．2．5慢性毒性（包括致癌）根據(jù)慢性毒性試驗(yàn)所得的最大無作用劑量進(jìn)行評價，原則是：4．2．5．1最大無作用劑量小于或等于人可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品。4．2．5．2最大無作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物可否用于食品。4．2．5．3最大無作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品。4．2．6新資源食品、復(fù)合配方的飲料等在試驗(yàn)中，若試樣的最大加入量（一般不超過飼料的5%）或液體試樣最大可能的濃縮物加入量仍不能達(dá)到最大無作用劑量為人的可能攝入量的規(guī)定倍數(shù)時，則可以綜合其他的毒性試驗(yàn)結(jié)果和實(shí)際食用或飲用量進(jìn)行安全性評價。5．進(jìn)行食品安全性評價時需要考慮的因素5．1人的可能攝入量：除一般人群的攝入量外，還應(yīng)考慮特殊和敏感人群（如兒童、孕婦及高攝入量人群）。5．2人體資料：由于存在著動物與人之間的種族差異，在將動物試驗(yàn)結(jié)果推論到人時，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后反應(yīng)的資料，如職業(yè)性接觸和意外事故接觸等。志愿受試者體內(nèi)的代謝資料對于將動物試驗(yàn)結(jié)果推論到人具有重要意義。在確保安全的條件下，可以考慮按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行必要的人體試食試驗(yàn)。5．3動物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)資料：本程序的列的各項(xiàng)動物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)系統(tǒng)雖然仍有待完善，卻是目前水平下所得到的最重要的資料，也是進(jìn)行評價的主要依據(jù)。在試驗(yàn)得到陽性結(jié)果，而且結(jié)果的判定涉及到受試物能否應(yīng)用于食品時，需要考慮結(jié)果的重復(fù)性和劑量-反應(yīng)關(guān)系。5．4由動物毒性試驗(yàn)結(jié)果推論到人時，鑒于動物、人的種屬和個體之間的生物特性差異，一般采用安全系數(shù)的方法，以確保對人的安全性。安全系數(shù)通常為100倍，但可根據(jù)受試物的理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點(diǎn)、接觸的人群范圍、食品中的使用量及使用范圍等因素，綜合考慮增大或減少安全系數(shù)。5．5代謝試驗(yàn)的資料：代謝研究是對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)評價的一個重要方面，因?yàn)椴煌瘜W(xué)物質(zhì)、劑量大小，在代謝方面的差別往往對毒性作用影響很大。在毒性試驗(yàn)中，原則上應(yīng)盡量使用與人具有相同代謝途徑和模式的動物種系來進(jìn)行試驗(yàn)。研究受試物在實(shí)驗(yàn)動物和人體內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面的差別，對于將動物試驗(yàn)結(jié)果正確地推論到人具有重要意義。5．6綜合評價：在進(jìn)行最后評價時，必須在受試物可能對人體健康造成的危害以及其可能的有益作用之間進(jìn)行權(quán)衡。評價的依據(jù)不僅是科學(xué)試驗(yàn)資料，而且懷當(dāng)時的科學(xué)水平、技術(shù)條件，以及社會因素有關(guān)。因此，隨著時間的推移，很可能結(jié)論也不同。隨著情況的不斷改變，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和研究工作的不斷進(jìn)展，對已通過評價的化學(xué)物質(zhì)需進(jìn)行重新評價，作出新的結(jié)論。對于已在食品中應(yīng)用了相當(dāng)長時間的物質(zhì)，對接觸人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查具有重大意義，但往往難以獲得劑量-反應(yīng)關(guān)系方面的可靠資料，對于新的受試物質(zhì)，則只能依靠動物試驗(yàn)和其他試驗(yàn)研究資料。然而，即使有了完整和詳盡的動物試驗(yàn)資料和一部分人類接觸者的流行病學(xué)研究資料，由于人類的種族和人體差異，也很難作出能保證每個人都安全的評價。所謂絕對的安全實(shí)際上是不存在的。根據(jù)上述材料，進(jìn)行最終評價時，應(yīng)全面權(quán)衡和考慮實(shí)際可能，從確保發(fā)揮該受試物的最大效益，以及對人體健康和環(huán)境造成最小危害的前提下作出結(jié)論。（一）初步工作[74]361初步工作包括兩方面的內(nèi)容，首先需要了解受試物的理化性質(zhì)、純度及所獲樣品的代表性。對受試物的基本要求是能代表人體進(jìn)食之樣品，如無代表性，試驗(yàn)則無法說明問題。其次需要估計(jì)人體珠可能攝入量，如每人每日的平均攝入量或某些人群的最高攝入量等，以便根據(jù)動物試驗(yàn)結(jié)果評價受試物對人體的可能危害程度，從而決定受試物的取舍。（二）急性毒性試驗(yàn) 急性毒性是指一次給予受試物或在短期內(nèi)多次給予受試物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。1．試驗(yàn)?zāi)康? 進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)的目的有下述三個：測定受試物經(jīng)口對動物的半數(shù)致死劑量(LD50)；觀察給予受試物后的中毒反應(yīng)，并與類似化合物相比較，以估計(jì)其可能的靶器官及受累的生理功能等；為進(jìn)一步試驗(yàn)提供參考資料。2．試驗(yàn)要求及注意事項(xiàng) 試驗(yàn)對受試動物的要求有2條：經(jīng)口LD50常用2種動物觀察2周。一般多用大小鼠，主要是因?yàn)閬碓捶奖?，比較標(biāo)準(zhǔn)化，飼養(yǎng)繁殖比較簡單，價格便宜，無嘔吐反應(yīng)等。但也有不少報告只用一種動物；7天喂養(yǎng)試驗(yàn)則以斷乳大鼠進(jìn)行測試，每組雌雄各10只，一般設(shè)3-4組，觀察指標(biāo)為體重、進(jìn)食量、肝體比、腎體比及死亡率。在測試LD50前，常需要以小量動物進(jìn)行預(yù)試，以找出合適之劑量進(jìn)行正式試驗(yàn)。試驗(yàn)中應(yīng)觀察發(fā)病時間、死亡時間、死亡數(shù)及中毒表現(xiàn)。需要時，在死亡后可作大體病理檢查，以了解可能的靶器官是什么。進(jìn)行食品毒理學(xué)研究，必須采用經(jīng)口途徑，其他途徑無參考價值。有時為了研究代謝情況，可以應(yīng)用其他途徑給藥，以資比較。急性毒性有其局限性，除了對猝死、自殺以及高濃度的職業(yè)性接觸有一定意義外，對人類潛在危害的評價是不能以急性毒性為依據(jù)的。因?yàn)?，很多長期慢性危害往往是很嚴(yán)重的，但急性毒性試驗(yàn)不能反映，特別是很多致癌物質(zhì)的毒性都是如此表現(xiàn)的。 進(jìn)行7d喂養(yǎng)試驗(yàn)，設(shè)計(jì)劑量組時，可將LD50中有中毒表現(xiàn)的一個組經(jīng)折算后摻入飼料中作為可能有中毒的表現(xiàn)組，再于此劑量組上下各設(shè)1-2組進(jìn)行喂養(yǎng)試驗(yàn)，通過試驗(yàn)獲得最小有作用劑量，然后按下述公式估計(jì)90d和2年喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用劑量，再在此劑量上下各設(shè)幾劑量組，就可以進(jìn)行90天或2年的毒性試驗(yàn)了。 最小有作用劑量(90d)=最小有作用劑量(7d)/6最小有作用劑量(2a)=最小有作用劑量(7d)/363．結(jié)果的判定 經(jīng)口LD50及7d喂養(yǎng)試驗(yàn)后，可按下述原則決定受試物是否放棄或進(jìn)一步試驗(yàn)：當(dāng)最小有作用劑量與可能攝入量之比值小于或等于10時應(yīng)放棄，大于10時可作進(jìn)一步試驗(yàn)。（三）代謝及藥物動力學(xué)研究[74]3631．研究意義近年來，由于對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行了大量的代謝研究，從而了解到代謝研究對毒性評價的重要意義。不少國家機(jī)構(gòu)及學(xué)術(shù)團(tuán)體均強(qiáng)調(diào)毒性評價（安全性評價）中必須要有代謝研究的資料，這是因?yàn)榻?jīng)過代謝研究發(fā)現(xiàn)種間的代謝差異以及各種化合物的生物半衰期有很大區(qū)別，因而自然會對安全性評價發(fā)生重要影響。例如，香豆素是一種香料，曾用于很多食品中，但以大鼠進(jìn)行試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)它能引起大鼠的肝損害并誘發(fā)膽管癌，于是很多國家相繼禁用。后進(jìn)行代謝研究，證明香豆素在大鼠體內(nèi)會轉(zhuǎn)變?yōu)閷Ω闻K有損壞作用的O—HPAA，但在狒狒及人體內(nèi)卻轉(zhuǎn)變?yōu)閷Ω闻K無損害作用的T—HC，而且大部分排出體外。于是在1974年，歐美等國又恢復(fù)使用香豆素。這個例子足以說明代謝研究對安全性評價的重要意義。2．試驗(yàn)?zāi)康? 主要有下述三個：定性、定量地了解受試物對機(jī)體的作用及種間的差異。了解不同因素（如劑量、時間、性別、種屬等）對吸收、分布、排泄的影響，并以數(shù)學(xué)公式說明觀察到的結(jié)果。為進(jìn)一步試驗(yàn)提供資料。3．試驗(yàn)要求及注意事項(xiàng)在目前國際上所具備的條件下，一般均要求用同位素標(biāo)記來研究受試物的代謝途徑和代謝產(chǎn)物，并借此研究各種因素與代謝途徑和產(chǎn)物的關(guān)系。臺能在人體內(nèi)進(jìn)行代謝研究，則結(jié)果的應(yīng)用更有價值。當(dāng)然，進(jìn)行人體代謝研究，必須要有適當(dāng)?shù)陌踩ＷC，否則不能隨意進(jìn)行。很顯然，要研究代謝途徑以及究竟有哪些代謝產(chǎn)物，最后要提取或合成這些代謝產(chǎn)物以進(jìn)行一系列試驗(yàn)，還需要其他很多手段和儀器。我國食品毒理工作者在這方面還比較落后，極需努力趕上。4．結(jié)果的判定 如代謝及藥物動力學(xué)研究結(jié)果說明受試物進(jìn)入機(jī)體后完全轉(zhuǎn)變?yōu)樯眢w正常成分，同時其生成量不多，則可以認(rèn)為該受試物是安全的，可以接受，無需進(jìn)一步試驗(yàn)。反之，如代謝產(chǎn)物特別，或正常代謝途徑發(fā)生改變，甚至發(fā)現(xiàn)種間差異很大，則需進(jìn)一步試驗(yàn)。（四）遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)1．試驗(yàn)意義和代謝研究相類似，遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)也是安全性評價中近年來提出的新內(nèi)容。經(jīng)典的動物致癌試驗(yàn)費(fèi)時又費(fèi)錢，已不能適應(yīng)目前大量新化合物進(jìn)入市場的需要，因此，全世界很多學(xué)者都致力于尋找新致癌快速試驗(yàn)。遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)主要是指對致突變作用進(jìn)行測試的試驗(yàn)。近年來，愈來愈多的結(jié)果說明，致癌劑往往就是致突變物質(zhì)，而致突變物質(zhì)也往往.具有致癌作用。為了與已知的動物終生試驗(yàn)取得更大的符合率，最近發(fā)展的不少致突變試驗(yàn)的測試系統(tǒng)都包括多種致突變試驗(yàn)。但到目前為止，還沒有完全能代替長期致癌試驗(yàn)的方法。下面介紹的是美國安全委員會所提出的短期篩選系統(tǒng)。2．試驗(yàn)?zāi)康? 試驗(yàn)?zāi)康脑谟冢憾ㄐ缘乇砻魇茉囄锸怯兄峦蛔冏饔没驖撛谥掳┳饔谩Ｈ缬兄峦蛔冏饔?，則需確定遺傳變化的性質(zhì)。評價對人的遺傳危害程度如何。為代謝研究提供方法。3．試驗(yàn)要求 在這一測試系統(tǒng)中，包括以下9項(xiàng)致突變試驗(yàn)項(xiàng)目：微生物致突變試驗(yàn)。外周淋巴細(xì)胞培養(yǎng)分析染色體畸變。DNA修復(fù)和非程序DNA合成試驗(yàn)。用哺乳動物細(xì)胞系進(jìn)行的宿主間介法試驗(yàn)以微生物作指示菌測試體液的致突變試驗(yàn)。體內(nèi)直接觀察染色體的畸變試驗(yàn)。微核試驗(yàn)。顯性致死試驗(yàn)。人體或哺乳動物細(xì)胞系的細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)。4．結(jié)果的判定 美國食品安全委員會認(rèn)為可按上述試驗(yàn)所獲得的不同結(jié)果，給予判定如下：所有上述9項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則該受試物可以被認(rèn)為是非致突變物。如前三項(xiàng)試驗(yàn)中任二項(xiàng)為陽性，同時其中之一為真核系統(tǒng)的試驗(yàn)，則需進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)。如上述4、5兩項(xiàng)試驗(yàn)中一個為陽性，則需觀察其對哺乳動物系統(tǒng)的基因突變作用并進(jìn)行慢性試驗(yàn)。六、七、八項(xiàng)中任一項(xiàng)為陽性，則應(yīng)對受試物的致突變作用予以評價。如體內(nèi)的哺乳動物系統(tǒng)試驗(yàn)有一個或多個均證明受試物有致突變活性，則應(yīng)對受試物進(jìn)行評價。如藥物動力學(xué)證明受試物可能可能是一種致突變物。而如有充分證據(jù)證明受試物在體內(nèi)有代謝性的滅活（即代謝后變?yōu)闊o活性的物質(zhì)），即雖體外試驗(yàn)證明其具有致突變作用也可不予考慮。 顯然上述9項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果可能是復(fù)雜的，因而，究竟如何判定這些結(jié)果，還需要進(jìn)一步探討。此外，還應(yīng)了解，即使對動物能引起突變、畸胎或腫瘤的受試物，并非就必然不能使用或必須完全從食物中排除。毒性試驗(yàn)雖然十分重要，但最后決定受試物的取舍與否還需全面平衡其利害關(guān)系，才能作出決定。（五）亞慢性毒性及繁殖致畸試驗(yàn)1．試驗(yàn)意義 急性毒性試驗(yàn)有其局限性，不能作為安全性評價的依據(jù)。在進(jìn)行了遺傳毒理學(xué)研究和代謝研究后，有時就可對受試物作出一定評價，目前國際間的趨勢也多希望能依據(jù)它們對受試物作出明確的評價。雖然有少數(shù)例證說明有此可能，但多數(shù)毒理學(xué)家認(rèn)為這些短期試驗(yàn)尚無法替代較長期的動物試驗(yàn)結(jié)果。故而在遺傳毒理學(xué)及代謝研究難以對受試物作出明確時，仍需進(jìn)行亞慢性毒性試驗(yàn)。2．試驗(yàn)?zāi)康? 有下述三個：確定受試物在不同的劑量水平較長期喂養(yǎng)對動物的影響。了解受試物對動物繁殖及子代的致畸作用。評價受試物是否能應(yīng)用于人類食物中。3．試驗(yàn)要求及注意事項(xiàng) 90d試驗(yàn)常在6～12周進(jìn)行生化及血液學(xué)檢查,試驗(yàn)終了時需處死試驗(yàn)動物進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。試驗(yàn)中的觀察指標(biāo)應(yīng)根據(jù)受試物可能的毒作用來加以選擇，如臨床、血液學(xué)、血清學(xué)、尿液、糞便等方面的檢查。攝食途徑應(yīng)盡量將受試物摻入飼料中喂養(yǎng)，并要求受試物在飼料中要分布均勻，否則結(jié)果會發(fā)生混亂面無法找出其原因。如摻入飼料中有困難，則摻入飲用水中也可以，但應(yīng)注意飲用水比飼料更不易定量。在不得已的情況下也可采用灌胃法。如90d試驗(yàn)不能獲得繁殖試驗(yàn)及致畸試驗(yàn)的結(jié)果，則可以根據(jù)具體情況延長試驗(yàn)時間。4．結(jié)果的判定 根據(jù)最大無作用劑量及最小有作用劑量進(jìn)行評價，如認(rèn)為高水平攝入者所具有的危害性是不能接受的，則受試物不能應(yīng)用。如受試物經(jīng)評價后具備下列所有的四個條件，則受試物可以接受。對高水平攝入者的危險性是可以接受的；其他類似結(jié)構(gòu)的化合物沒有致癌的可疑；遺傳毒理學(xué)的結(jié)果有利于受試物的使用；高水平攝入者的實(shí)際攝入量相對比較少。如上述4個條件有1個不符合或亞慢性試驗(yàn)結(jié)果表明有進(jìn)行改變面不易評價時，則需進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)。（六）慢性毒性試驗(yàn)1．試驗(yàn)意義慢性毒性試驗(yàn)實(shí)際上是包括致癌試驗(yàn)的終生試驗(yàn)。急性毒性和致癌間并無必然的聯(lián)系，有的化合物的急性毒性甚至亞慢性毒性雖然很弱或無明顯毒作用，但卻系強(qiáng)致癌物。因此，常須進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)才能闡明受試物的致癌作用。此外，在亞慢性毒性試驗(yàn)中會出現(xiàn)有進(jìn)行性或不可逆性的毒作用，但又不易對其作出評價的情況。所謂進(jìn)行性或不可逆毒作用是指從臨床觀察、功能試驗(yàn)或病理檢查中其毒作用逐漸加深或呈現(xiàn)為不能恢復(fù)的反應(yīng)。在上述情況下也應(yīng)作慢性毒性試驗(yàn)予以驗(yàn)證，以便對受試物作出正確的評價。2．試驗(yàn)?zāi)康? 有下述2個：發(fā)現(xiàn)并鑒定只有長期接觸后才出現(xiàn)的毒作用，特別要注意進(jìn)行性或不可逆的毒作用以及致癌作用。獲得必要的資料并綜合前面的研究結(jié)果，對受試物進(jìn)行評價。3．試驗(yàn)要求及注意事項(xiàng)慢性毒性試驗(yàn)是到目前為止評價受試物是否存在進(jìn)行性或不可逆以及致癌性的唯一適當(dāng)?shù)姆椒?。它要求的試?yàn)期限長（以大鼠人為試驗(yàn)動物往往需要12～18個朋以后才能獲得成功），試驗(yàn)需在受試物的終生或懷孕或斷乳開始到生命的大部分的期間內(nèi)進(jìn)行，一般要求2種動物，2種性別，至少5個劑量組（包括對照組）。除常用觀察指標(biāo)外，應(yīng)不同間隔期間（如6、12、18個月）處死部分動物