mdr-世衛(wèi)指南課件

MDR:世界衛(wèi)生組織指南2021IngeMuylle定義單耐藥對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥多耐藥對一種以上一線抗結(jié)核藥物（但不同時(shí)包括異煙肼和利福平）耐藥耐多藥MDR至少對異煙肼和利福平耐藥廣泛耐藥XDR耐多藥同時(shí)對任何喹諾酮類和阿米卡星、卡那霉素或者卷曲霉素中的一種耐藥。定義也叫“MDR+〞：耐多藥同時(shí)耐任何一種喹諾酮類藥物， 或者二線注射用藥TDR:完全耐藥 對當(dāng)?shù)厮锌梢垣@得的二線和三線抗結(jié)核藥均耐藥2021世衛(wèi)指南建議1利用現(xiàn)有資源，推薦開展異煙肼和利福平或者利福平快速藥敏試驗(yàn)，以替代傳統(tǒng)試驗(yàn)或者在診斷結(jié)核時(shí)不進(jìn)行藥物敏試驗(yàn)的模式。

線性探針試驗(yàn)：Hain-test,Inno-Lipa

實(shí)時(shí)自動(dòng)PCR：GenXpert線性探針試驗(yàn)線性探針試驗(yàn)(INNO-Lipa利福平結(jié)核試驗(yàn))培養(yǎng)菌株利福平耐藥的特異度和敏感度高，直接使用臨床標(biāo)本進(jìn)行操作不是太好線性探針試驗(yàn)基因型結(jié)核分枝桿菌耐藥加強(qiáng)試驗(yàn)(Hain生命科學(xué))即使是直接使用臨床標(biāo)本進(jìn)行檢測，利福平耐藥的特異度和敏感度很好線性探針基因型結(jié)核分枝桿菌耐藥二線藥試驗(yàn)(Hain生命科學(xué))GenXpertBoehme,NEJM,20211.使用2:1的標(biāo)本試劑對痰菌液化并滅活2.將2ml的處理后的標(biāo)本導(dǎo)入檢測盒3.將檢測盒插入MTB-RIF檢測平臺(tái)〔完成手工操作〕4.標(biāo)本自動(dòng)過濾和清洗5.超聲溶解過濾捕獲的微生物來釋放DNA6.DNA分子與干PCR試劑混合7.在一體式反響試管中進(jìn)行半巢式實(shí)時(shí)擴(kuò)增和檢測8.可打印的檢測結(jié)果檢測結(jié)果105分鐘后獲得GeneXpert–敏感結(jié)核Migliori,ERS-onlinecourse,2021患者發(fā)現(xiàn)的比例天液體培養(yǎng)固體培養(yǎng)涂片GenXpertBoehme,Lancet2021靈敏度特異度〔非結(jié)核〕PPVNPV所有培養(yǎng)陽性涂陽培陽涂陰培陽合計(jì)表4：快速M(fèi)TB/RIF檢測的靈敏度，特異度和預(yù)測值GenXpertMarlowe,JClinMicrobiology2021

痰涂片&培養(yǎng)結(jié)果

Xpert

MTB/RIF結(jié)果靈敏度Xpert+Xpert–合計(jì)M+(高&中等)C+33033100%97,7%M+(低)

C+5225496,3%M–C+31124372,1%所有C+1161413089,2%涂片結(jié)果（n=216）檢測結(jié)果的數(shù)量MTB培養(yǎng)+GeneXpert+MTB培養(yǎng)+GeneXpert-MTB培養(yǎng)-GeneXpert+MTB培養(yǎng)-GeneXpert-合計(jì)陽性

大量（4+）21011335

中等（3+）1200214

少量（1+/2+）52232077陰性（未見抗酸桿菌）311204790合計(jì)11614482216表1涂片結(jié)果與GeneXpertMTB/RIF陽性，MTB培養(yǎng)陽性結(jié)果比較*涂片結(jié)果的標(biāo)本來源于痰和支氣管標(biāo)本。其中一個(gè)支氣管標(biāo)本不包括在表中，這個(gè)標(biāo)本的結(jié)果是GeneXpertMTB/RIF試驗(yàn)抑制，涂片陰性，培養(yǎng)陰性，PCR抑制以及MTB陰性。表1涂片結(jié)果與GeneXpertMTB/RIF陽性，MTB培養(yǎng)陽性結(jié)果比較*涂片結(jié)果的標(biāo)本來源于痰和支氣管標(biāo)本。其中一個(gè)支氣管標(biāo)本不包括在表中，這個(gè)標(biāo)本的結(jié)果是GeneXpertMTB/RIF試驗(yàn)抑制，涂片陰性，培養(yǎng)陰性，PCR抑制以及MTB陰性。GenXpertMigliori,ERS-onlinecourse,2021痰涂片-痰涂片+培養(yǎng)陽性培養(yǎng)陰性培養(yǎng)陽性聯(lián)合XpertMTB/RIF檢測出MTB7030275PPV99.1%未檢測出MTB71710NPV96.1%靈敏度特異度 98.0%98.3%涂陽培陽的靈敏度為100%，涂陰培陽的靈敏度為91%DST利福平耐藥DST敏感聯(lián)合XpertMTB/RIF利福平耐藥584PPV93.6%利福平不耐藥2280NPV99.3%靈敏度特異度96.7%98.6%利福平耐藥檢測準(zhǔn)確率高。有差異結(jié)果的測序數(shù)據(jù)顯示Xpert是正確的。GenXpert在低發(fā)病率環(huán)境的作用?疾病合計(jì)存在不存在檢測結(jié)果陽性9799196PPV=97/196=49%陰性398019804合計(jì)100990010.000頻率

=100/10.000=1%靈敏度

=97/100=97%特異度

=9801/9900=99%疾病合計(jì)存在不存在檢測結(jié)果陽性1940802020PPV=1940/2020=96%陰性6079207980合計(jì)2000800010.000頻率=2000/10.000=20%靈敏度

=1940/2000=97%特異度=7920/8000=99%GeneXpert–檢測結(jié)核的時(shí)間Migliori,ERS-onlinecourse,2021均數(shù)：中位數(shù)均數(shù)：中位數(shù)均數(shù)：中位數(shù)均數(shù)：中位數(shù)涂片〔503〕液體培養(yǎng)〔946〕固體培養(yǎng)〔539〕GeneXpert–檢測利福平耐藥的時(shí)間Migliori,ERS-onlinecourse,2021均數(shù)：中位數(shù)均數(shù)：中位數(shù)均數(shù)：中位數(shù)分子生物學(xué)DST〔19〕傳統(tǒng)DST〔110〕快速藥敏試驗(yàn)的使用WHO20212021世衛(wèi)指南建議2MDR-TB患者治療期間，建議使用痰涂片和培養(yǎng)進(jìn)行治療監(jiān)測，而不是單獨(dú)應(yīng)用痰涂片。最好的實(shí)施：每月監(jiān)測培養(yǎng)：比單獨(dú)應(yīng)用痰涂片更早發(fā)現(xiàn)治療失敗治療初期痰涂片陰性：每月進(jìn)行涂片監(jiān)測〔與培養(yǎng)比較〕導(dǎo)致治療失敗發(fā)現(xiàn)延遲的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于痰涂片陽性患者其他的參數(shù)？X線，體重等在現(xiàn)有的研究中沒有評(píng)價(jià)。2021–2021指南的變化2021:每月痰涂片&培養(yǎng)，直到痰菌陰轉(zhuǎn)痰菌陰轉(zhuǎn)后每月痰涂片&每季度痰菌培養(yǎng)檢查2021世衛(wèi)指南建議3,4&5在治療MDR-TB患者時(shí)，應(yīng)使用氟喹諾酮類藥品。在治療MDR-TB患者時(shí)，應(yīng)使用新一代而不是老一代的氟喹諾酮類藥品。在治療MDR-TB患者時(shí)，應(yīng)使用乙硫異煙胺〔或丙硫異煙胺〕2021世衛(wèi)指南建議6在治療MDR-TB患者時(shí)，強(qiáng)化期〔治療的初始階段，即應(yīng)用注射劑階段〕應(yīng)包括四種可能有效的二線抗結(jié)核藥品〔包括二線注射用藥卡那霉素，阿米卡星或者卷曲霉素中的一種〕以及吡嗪酰胺2021世衛(wèi)指南建議7在治療MDR-TB患者時(shí)，方案至少包括吡嗪酰胺，一種氟喹諾酮類藥品，一種注射劑〔卡那霉素，阿米卡星或卷曲霉素〕，乙硫異煙胺〔或丙硫異煙胺〕和環(huán)絲氨酸。如果不能應(yīng)用環(huán)絲氨酸那么使用對氨基水楊酸〔PAS)替代。治療–藥品分類1.可獲得的口服一線藥乙胺丁醇吡嗪酰胺2.注射劑阿米卡星卷曲霉素卡那霉素鏈霉素3.氟喹諾酮類左氧氟沙星莫西沙星4.可獲得的口服二線藥環(huán)絲氨酸（特立齊酮）對氨基水楊酸乙硫異煙胺（丙硫異煙胺）5.其他未經(jīng)證明有效的抗結(jié)核藥品阿莫西林/克拉維酸克拉霉素亞胺培南/異煙肼（高劑量）美羅培南/克拉維酸利奈唑胺一線口服藥吡嗪酰胺略微增加效果乙胺丁醇作用微弱，但是在從未進(jìn)行MDR-TB治療的患者中統(tǒng)計(jì)學(xué)效果顯著降低〔！〕 <混雜因子注射劑二線注射劑(KM,AMK,CM)：效果等同在AMK/KM耐藥的患者中，卷曲霉素可能仍然有效鏈霉素：不推薦

<更大的耳毒性moreototoxicity <高耐藥水平氟喹諾酮類與治愈密切相關(guān)

除非有明顯禁忌癥，應(yīng)常規(guī)使用

更多建議使用新一代FQ左氧氟沙星750mg/天莫西沙星加替沙星司帕沙星

對于敏感菌株使用效果最好環(huán)丙沙星：不建議使用！口服抗菌藥(第四組)與治愈相關(guān)：

乙硫異煙胺>環(huán)絲氨酸>PASEth/Pth除非有禁忌癥，應(yīng)常規(guī)使用PAS僅在真正需要時(shí)使用

以前接受過MDR-TB治療的患者：乙硫異煙胺效果甚微第五組藥品如果使用：與治療效果較差相關(guān)<不同的指標(biāo)：更廣泛的耐藥模式，禁忌癥……高劑量INH,利奈唑胺……數(shù)據(jù)很少用藥的數(shù)量4種二線藥+吡嗪酰胺A乙胺丁醇/第五組藥：不算作“主要的藥品〞更多的藥品在繼續(xù)期輕微增加藥物不良事件的發(fā)生藥物不良事件：與第四組藥相關(guān)性強(qiáng)2021世衛(wèi)指南建議8&9建議耐多藥結(jié)核病治療的強(qiáng)化期療程至少8個(gè)月。建議既往未接受過耐多藥結(jié)核病治療的患者，治療全療程至少20個(gè)月。治療療程觀察性研究:針對治愈校正后的RR值：強(qiáng)化期峰值為7.1–8.5個(gè)月對于既往未接受過MDR-TB治療的患者，治療全療程的峰值為個(gè)月對于既往接受過MDR-TB治療的患者，峰值為個(gè)月〔數(shù)據(jù)很少不推薦〕藥物不良事件:治療開始12個(gè)月后風(fēng)險(xiǎn)增加與強(qiáng)化期增長沒有相關(guān)性。2021–2021變化2021:強(qiáng)化期：至少6個(gè)月培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后≥4個(gè)月治療的全療程：培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月20