肺癌的診療思路

肺癌的診斷和治療思路齊魯醫(yī)院呼吸科概述2002年，全世界有超過130萬人被確診患有肺癌如果不控制吸煙和空氣污染，到2025年，我國每年肺癌患者將超過100萬，成為世界第一肺癌大國概述

肺癌發(fā)病率：男性首位，女性，次于乳腺癌，居第二位，70-80%已屬晚。在城市占男性惡性腫瘤死亡38.08%、女性16.16%。病因?qū)W1.吸煙吸煙男性肺癌死亡率為不吸煙男性的8～20倍；有吸煙史并且吸煙指數(shù)大于400支/年、2。2.高危職業(yè)接觸史(如接觸石棉)

3.家族史年齡在45歲以上者，是肺癌的高危人群。⑵19歲以下吸煙的人死于肺癌的機會更大；⑶婦女吸煙問題日益嚴重。2.放射線⑴日本原子彈受害者發(fā)病率明顯增加；⑵鈾礦工人發(fā)生小細胞肺癌明顯增多。病因?qū)W3化學(xué)致癌物⑴3,4－苯并芘（苯芘）：工業(yè)城市的環(huán)境污染⑵砷：鱗癌為主。礦工職業(yè)病之一。⑶其他：石棉、鎳、煤焦、礦物油等⒋肺的其他疾病：肺內(nèi)結(jié)核疤痕；硬皮病→肺泡癌間質(zhì)性肺纖維化→小細胞肺癌⒌營養(yǎng)因素（1/3）維甲類維生素（β－胡蘿卜素）、硒、鋅⒍基因異常：腫瘤的擴散途徑

⒈直接蔓延喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、上腔靜脈、胸膜、食管等腫瘤的擴散途徑

⒉淋巴轉(zhuǎn)移同側(cè)肺門→隆突下→縱隔→鎖骨上⒊血行轉(zhuǎn)移肝臟、骨、腎上腺、腦、腎、胰腺、肺等。㈣病理學(xué)⒈大體分型：⑴中央型：段以上的支氣管。⑵周圍型：段以下的支氣管。⑶彌漫型：細支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。肺癌診療現(xiàn)狀肺癌病人確診時，８０％已屬晚期，失去手術(shù)治療機會目前我國肺癌患者5年總生存率僅為10％左右

肺癌分期（2015年）0期原位癌ⅠA期T1，N0，M0ⅠB期T2a，N0，M0ⅡA期T1，N1，M0，T2b，N0，M0T2a，N1，M0ⅡB期T2b，N1，M0T3，N0，M0ⅢA期T1-3，N2，M0T3，N1，M0T4,N0-N1,M0ⅢB期T4,N2，M0任何T，N3，M0Ⅳ期任何T，任何N，M1肺癌最新分期本次分期中變化最大的部分是關(guān)于T的定義：在原來的僅以3厘米為界劃分T1和T2的基礎(chǔ)上，分別以2、3、5、7作為新的分界點進一步細分為T1a、T1b、T2a、T2b和T3：T1a:≦2cm2cm＜T1b≤3cm3cm＜T2a≤5cm5cm＜T2b≤7cmT3：>7cmTNM定義T1≤3cm肺臟層包繞不累及葉支氣管近端T2：3cm＜T2≤7cm；或侵犯主支氣管，距隆突>2cm；累及臟層胸膜；肺不張或阻塞性肺炎；距隆突>2cm，未累及全肺T3：膈肌、縱隔胸膜、心包、距隆突<2cm但未累及隆突、全肺不張或肺炎,或同一肺葉內(nèi)結(jié)節(jié)T4血管、氣管、食管、縱隔、心臟、隆突、椎體、惡性胸水或心包積液或另一腫瘤位于同側(cè)的不同肺葉結(jié)節(jié)N1同側(cè)支氣管周圍或同側(cè)肺門或肺內(nèi)淋巴結(jié)N2同側(cè)縱隔或隆突下淋巴結(jié)N3對側(cè)縱隔或隆突下淋巴結(jié)，或同側(cè)和對側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)

肺癌最新分期

M1a對側(cè)肺葉結(jié)節(jié)、胸膜結(jié)節(jié)、

惡性胸腔積液或胸腔積液M1b遠處轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌的生存率

分期 發(fā)生率（%） 5年生存率ⅠⅡⅢAⅢBⅣ1020151540＞6030-5015-303-6＜1檢查

IIIIIIAIIIBIV病史+++++體格檢查+++++實驗室檢查+++++胸部X線+++++支氣管鏡

+++II胸部CT+++II上腹部CT/超聲++++IMRI+*+++I核素II++I縱隔鏡檢查+*++I—PETEEEEE*：鱗癌不需要。I：僅依據(jù)臨床。E：仍在試驗具體分期前最低限度的檢查項目值得注意的癥征聲音嘶啞、上腔靜脈壓迫綜合征、Horner綜合征、鎖骨上淋巴結(jié)腫大、杵狀指腫瘤壓迫或侵犯鄰近組織引起的征象

⒈臂叢神經(jīng)→同側(cè)臂痛⒉膈神經(jīng)→膈神經(jīng)麻痹⒊迷走神經(jīng)→心跳加速⒋喉返神經(jīng)→聲音嘶?、殿i交感神經(jīng)→霍納綜合征⒍食管→吞咽困難⒎上腔靜脈→上腔靜脈綜合征⒏胸膜→胸水㈣肺外表現(xiàn)

亦稱為腫瘤副征（paraneoplasticsyndrome)，與腫瘤產(chǎn)生地某些物質(zhì)有關(guān)⒈杵狀指和肥大性骨關(guān)節(jié)?。瑚[癌、腺癌⒉內(nèi)分泌紊亂癥狀：小細胞肺癌、鱗癌⑴促腎上腺皮質(zhì)激素→柯興綜合征（Cushingsyndrome)⑵抗利尿激素→低鈉血癥⑶甲狀旁腺激素→高鈣血癥、低磷血癥⑷促性腺激素→男性乳房發(fā)育⒊神經(jīng)肌肉綜合征：小細胞肺癌重癥肌無力、小腦性運動失調(diào)、眼球震顫、精神異常㈤遠處轉(zhuǎn)移引起的征象

⒈腦、脊髓：⒉骨骼:⒊肝臟：⒋淋巴結(jié)：1、CT檢查優(yōu)勢

可以發(fā)現(xiàn)較隱蔽部位如心后區(qū)、脊柱旁、胸骨后、胸膜下、膈區(qū)等處病變，了解胸膜的情況。PET-CT檢查MRI對血管改變較好，但分辨率較低，主要用于血管異常疾病，如肺隔離癥2、檢查方法：

癌細胞學(xué)(陽性率60-80％)、支氣管鏡、經(jīng)胸壁肺穿刺活檢、淋巴結(jié)活檢、胸膜活檢、開胸探查縱隔鏡檢查胸腔鏡檢查經(jīng)纖維支氣管鏡引導(dǎo)透壁穿刺縱隔淋巴結(jié)活檢術(shù)（TBNA）纖維超聲支氣管鏡引導(dǎo)透壁淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)（EBUS-TBNA）CEA-腺CaNSE神經(jīng)元特異性烯醇酶SclcCYFRA21-1鱗狀細胞癌抗原(SCCA)組織多肽抗原TPANsclc有助于監(jiān)測腫瘤的活動性，評價治療效果預(yù)測復(fù)發(fā)。胸水LDH>500PH>7.4鑒別診斷肺膿腫肺曲菌球炎性假瘤肺結(jié)核肺囊腫其他病因所致的胸膜炎肺纖維瘤鱗狀細胞癌Squamouscellcarcinoma小細胞癌Smallcellcarcinoma腺癌Adenocarcinoma大細胞癌Largecellcarcinoma腺鱗癌Adenosquamouscarcinoma伴有多形性、肉瘤性或肉瘤樣成分的癌Carcinomaswithpleomorphic,sarcomatoid,orsarcomatouselements類癌瘤Carcinoidtumor

唾液腺型癌Carcinomasofsalivaryglandtype無法分類的癌Unclassifiedcarcinoma小細胞癌－特點約占肺癌的20-25%發(fā)病年齡輕，常有吸煙史多為中央型惡性程度高，浸潤性生長，傾向于粘膜下層生長，常侵犯肺實質(zhì)，易與肺門、縱膈淋巴結(jié)融合成團塊倍增時間75.9天，生長迅速轉(zhuǎn)移很早，常易全身擴散，手術(shù)發(fā)現(xiàn)60—100%血管侵犯，尸檢80—100%轉(zhuǎn)移對放化療最敏感肺癌中預(yù)后最差SCLC胞漿內(nèi)有嗜銀顆粒，易引起副癌綜合征鱗狀細胞癌－特點約占肺癌的50%好發(fā)于50歲以上吸煙的男性2/3為中心型一般發(fā)生于大支氣管，管腔內(nèi)生長，致肺不張、肺炎，壞死、潰瘍、出血。肺周鱗癌10-15%形成空洞。倍增時間92天，局部增長為主，轉(zhuǎn)移晚手術(shù)切除率高、對放化療較敏感（但低于SCLC）5年生存率高可引起高血鈣，術(shù)后血鈣可恢復(fù)腺癌－特點

約占肺癌的20%，發(fā)病年齡偏小，女性多見，與吸煙關(guān)系不大多為周圍型，大部分為單發(fā)結(jié)節(jié)，也可見多發(fā)結(jié)節(jié)，主要見于細支氣管肺泡癌，多生長于肺邊緣小支氣管的粘液腺，傾向于管外生長倍增時間168天，原發(fā)灶增長不快，腺癌血管豐富，血道轉(zhuǎn)移較早，易血路轉(zhuǎn)移易侵犯胸膜引起胸腔積液痰細胞學(xué)和氣管鏡活檢診斷陽性率很低對放化療敏感性差預(yù)后較差二、腫瘤分期

分期CD(局限期)病變局限于一側(cè)胸腔、縱隔、前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)，但無上腔靜脈壓迫，聲帶麻痹，胸腔積液廣泛期(ED)組織分類（國際肺癌研究協(xié)會）鱗狀細胞癌Squamouscellcarcinoma小細胞癌Smallcellcarcinoma腺癌Adenocarcinoma大細胞癌Largecellcarcinoma腺鱗癌Adenosquamouscarcinoma伴有多形性、肉瘤性或肉瘤樣成分的癌Carcinomaswithpleomorphic,sarcomatoid,orsarcomatouselements類癌瘤Carcinoidtumor

唾液腺型癌Carcinomasofsalivaryglandtype無法分類的癌Unclassifiedcarcinoma縱隔淋巴結(jié)的評價（CT

、

PET

、縱隔鏡）

敏感度（%）特異度（%）陽性預(yù)測值(%)陰性預(yù)測值(%)CTPET縱隔鏡40%-65%84%88%45%-90%93%100%43%92%89%43個研究meta分析：當(dāng)LN>1cm，CT的敏感性79%，特異性89%，假陽性率40%肺癌治療思路肺癌的生物學(xué)分類小細胞肺癌非小細胞肺癌肺癌的分期肺癌的多學(xué)科治療方案治療結(jié)束后的隨防(ZPS，5分法)

0正常活動

1癥狀輕，生活自理，能從事輕體力活動。

2能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時間不超過50%。

3腫瘤癥狀嚴重，白天臥床時間超過50%，但還能起床站立，部分生活自理

4病重臥床不起

5死亡

KPS評分100正常，無主訴，無疾病證據(jù)90能進行正?；顒樱休p微癥狀及體征80可勉強進行正?；顒樱幸恍┌Y狀及體征70生活能自理，但不能從事正常工作60生活尚能自理，有時需人扶助50需要一定的幫助和護理40生活不能自理，需特殊照顧30嚴重不能自理，需住院治療20病情危重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡㈠非小細胞肺癌的治療原則

⑴0、Ⅰ、Ⅱ期無剖胸探查禁忌癥，建議病人接受手術(shù)治療。⑵ⅢA病灶有可能切除，首選剖胸探查，力爭做根治手術(shù)。當(dāng)徹底切除有困難時，盡可能地切除腫瘤，對殘余病灶術(shù)后再作放療。⑶ⅢB單純放療或聯(lián)合化療。⑷Ⅳ病人一般情況能耐受時，適當(dāng)給予全身化療或以減輕癥狀為目的的姑息性放療。㈡小細胞肺癌的治療原則

以聯(lián)合化療為首選，輔助手術(shù)或放療。⑴局限期①先手術(shù)后化療；②先化療，若有殘留再手術(shù)切除；③化療和放療同時進行；④化療和放療交替進行，保留手術(shù)作為處理放、化療后殘留病灶的手段。⑵廣泛期以化療為主，經(jīng)化療后療效較佳者，可作局部殘留腫瘤補充放療。㈢放射治療的適應(yīng)證⒈根治性放療⒉姑息性放療⒊術(shù)前放療⒋術(shù)后放療⒌術(shù)中放療⒍腔內(nèi)放射治療

SCLC NSCLC發(fā)病情況 占肺癌20-25％ 75-80%（鱗癌50%）分化程度 極差 低~高

倍增時間 75.9天 鱗:92天腺:168天轉(zhuǎn)移早 較晚手術(shù)切除率 低 較高放化療敏感性高 低（鱗>腺）老化療方案術(shù)后輔助化療對NSCLC僅有很小的生存好處，新化療方案對IB以上NSCLC有生存好處，尤其是IIA、IIIA的患者新輔助化療有可能改善能手術(shù)NSCLC病人的生存，還需確定病人的選擇新輔助化療的作用還有待于進行大宗隨機臨床研究證實觀念化療在肺癌綜合治療中的地位SCLC的化療對各期病人是最重要的治療方法術(shù)后輔助化療可減少復(fù)發(fā)和遠道轉(zhuǎn)移，對SCLC更為重要術(shù)前誘導(dǎo)化療／新輔助化療減少手術(shù)范圍，使不能手術(shù)的肺癌縮小后成為可以手術(shù)化療和放療聯(lián)合應(yīng)用；Ⅳ期NSCLC的化療目前認為是最佳治療方法，優(yōu)于最佳支持治療組肺癌化療原則化療前進行全面檢查，評估病人全身情況根據(jù)肺癌不同組織類型選用有效藥物聯(lián)合化療藥物的合理搭配常用化療方案適當(dāng)?shù)幕焺┝亢蜁r限毒副作用的處理及支持治療療效評價化療前評估年齡體質(zhì)年齡>70考慮減少劑量，>80應(yīng)特別慎用。營養(yǎng)狀態(tài)差，惡液質(zhì)既往經(jīng)過多個療程的放化療某些化療藥物對某臟器有累積毒性，如阿霉素白細胞減少、明顯貧血、血小板減少WBC<3.0×109/L，PLT<6×109/L暫不化療肝、腎功能腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移或進行過對骨髓的廣泛放療心功能不全、嚴重感染化療原則在化療中如出現(xiàn)以下情況應(yīng)當(dāng)考慮停藥或更換方案：治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者；化療不良反應(yīng)達3-4級，對患者生命有明顯威脅時，應(yīng)當(dāng)停藥，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)停藥，必須強調(diào)治療方案的規(guī)范化和個體化。必須掌握化療的基本要求。除常規(guī)應(yīng)用止吐藥物外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀竺恐軆纱螜z測血常規(guī)。

知識準備體表面積（m2）＝0.0061×身高（cm）＋0.0128×體重(kg)－0.1529三、癌細胞的耐藥性：

固有耐藥或原發(fā)性耐藥、獲得性或稱繼發(fā)性耐藥。四、肺癌血管生成異?；钴S

正常組織的血管內(nèi)皮細胞處于增殖休止狀態(tài)，需經(jīng)數(shù)月甚至數(shù)年才更新一次，能促使血管生成的多肽統(tǒng)稱血管生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子，IL-8與腫瘤新生血管的形成有關(guān)。新生的腫瘤血管以毛細血管后靜脈多見，是腫瘤細胞進入血循環(huán)轉(zhuǎn)移的主要通道，也是提供癌細胞營養(yǎng)的渠道。腫瘤新生血管的多少和微轉(zhuǎn)移灶的存在轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。也是構(gòu)成復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因之一，具有抑制作用的有TNF、IFN、尤其是rIFN。ⅢaNsclc術(shù)前2-3個周期化療五、術(shù)后化療時間

術(shù)后殘存的癌細胞多在S期較活躍，手術(shù)過程不能除外癌細胞的流動，以術(shù)后2周－1個月開始，化療周期以4-6周期為宜，出現(xiàn)毒性反應(yīng)who3-4級，在以下周期減量20-25％?；熩厔荩?/p>

高劑量化療（常規(guī)用量的2-3倍）以改善腫瘤的緩解率及消除耐藥性，需要粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和/或造血干細胞配合。主張應(yīng)用無交叉耐藥的聯(lián)合方案以提高療效，化療最佳持續(xù)時間為4-6療程，增強化療周期或延長化療時間未必能提高有效率或延長生存期，影響療效重要原因是腫瘤細胞耐藥性，耐藥性出現(xiàn)一般在用藥后6個月。腫瘤細胞動力學(xué)：A群G1DNA合成前期增殖cell群

SDNA合成期

G2DNA合成后期對化療敏感

M有絲分裂B群G0

暫不處于增殖狀態(tài)，但在一定條件下，又可進入細胞周期，化療不敏感，常為腫瘤復(fù)發(fā)根源。C群不再增殖細胞群，終末細胞，為成熟細胞，已喪失細胞分裂的能力，對化療意義不大。增殖比率(GF)=A/(A+B+C)抗腫瘤藥分類：

(一)、藥物性質(zhì)小細胞肺癌，單藥緩解要求≥30％，聯(lián)合化療方案≥60％。1、烷化劑CTX氮芥BCNU甲基肼2、抗代謝劑MTX(抗葉酸)6-mp(抗嘌呤)5-Fu(抗嘧啶)阿糖胞苷吉西他濱(抗胞苷類)

3、抗生素絲裂霉素柔紅霉素阿霉素4、植物藥長春堿類(NVBVDSVCR)鬼臼類(vp16vm26)

紫杉醇(泰素paclitaxel)歐洲紫杉(泰索帝taxotere)

喜樹堿羥基喜樹堿秋水仙堿秋水酰胺5、激素主要用于淋巴瘤，在肺癌化療中可以減輕化療副反應(yīng)，尤其是紫杉醇類藥物抗腫瘤藥分類：

(二)、根據(jù)作用時相1、細胞周期非特異性藥物(CCNSA)烷化劑抗生素2、細胞周期特異性藥物(CCSA)S-6mpM長春堿類紡垂體MTXSG1/S二氫葉酸肺癌治療的常用藥物

DDPCBPIFOMMCVDSVLBVP-16細胞周期非特異性（CCNSA）

作用強而快劑量反應(yīng)曲線接近直線——濃度依賴型藥物濃度越高，殺傷作用越大劑量增加1倍，殺滅癌細胞的能力可增加數(shù)倍至數(shù)十倍對G0期細胞有作用，即對增殖比率(GF)低的腫瘤有作用適用于常規(guī)化療和超大劑量化療方案最佳選擇大劑量間歇給藥應(yīng)靜脈或動脈內(nèi)一次推注細胞周期特異性（CCSA）

作用弱而慢需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用劑量反應(yīng)曲線為一條漸進線——時間依賴型小劑量時類似于直線，到達一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平波在影響療效的濃度與時間關(guān)系中，時間是主要因素最佳給藥相對小劑量持續(xù)應(yīng)緩慢滴注、肌注或口服為宜對NSCLC有效的新藥阻止DNA合成的藥物雙氟脫氧胞苷(健擇、Gemcitabine、GEM)

乙基脫氮氨喋呤(依打曲沙、Pemetrexed、ETX、Alimta)抑制紡錘體功能的藥物失碳長春堿(諾維本、Navelbine、NVB)

紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX)

紫杉特爾(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX)拓撲異構(gòu)酶抑制劑伊立替康(Innotecan、CPT-11)

拓撲替康(Topotecan、TPT)

抗葉酸制劑培美曲塞對非小細胞肺癌較好的藥物

紫杉醇Taxol200－250mg/m2促進微管聚合,防止分裂多西他賽70－75mg/m2

每三周一次前24小時NVB（去甲長春花堿）阻斷微管蛋白合成誘導(dǎo)解聚抑制有絲分裂25mg/m2靜脈炎，冰敷dexGEM（吉西他濱）被細胞攝入后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物，抑制核糖核酸還原酶，DNA雙鏈合成終止1g/m2伊立替康CPT-2拓撲替康TPT喜樹堿類衍生物，抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，DNA單鏈斷裂培美曲塞小細胞肺癌（SCLC）的藥物治療局限期小細胞肺癌（II-III期）推薦放、化療為主的綜合治療。化療方案推薦EP或EC方案。廣泛期小細胞肺癌（IV期）推薦化療為主的綜合治療?；煼桨竿扑]EP、EC或順鉑加拓撲替康（IP）或加伊立替康（IC）。二線方案推薦拓撲替康。NSCLC常用化療藥物

吉西他濱細胞周期特異性藥物抑制核糖核苷酸還原酶，減少DNA合成和修復(fù)所需脫氧核苷酸的量；與脫氧核苷酸競爭結(jié)合進入DNA鏈，引起DNA斷裂，細胞死亡主要毒副反應(yīng)；骨髓抑制輕度消化道反應(yīng)較少見的有：呼吸困難、水腫、流感樣癥狀NSCLC常用化療藥物

去甲長春堿細胞周期特異性藥物與細胞微管蛋白結(jié)合影響細胞有絲分裂主要毒副反應(yīng)：骨髓抑制較為明顯神經(jīng)毒性如腱反射低、便秘、腸麻痹等