益生菌與腸道疾病

2013.8

益生菌與腸道疾病

李世榮為什麼動(dòng)物死亡多種、廣譜抗生素菌群紊亂菌群正常

腸炎沙門菌死亡正常

甚麼原因？益生菌制劑作用

——拮抗腸道病原菌——

抑制致病菌黏附于腸上皮抑制不耐酸的腸道致病菌生長(zhǎng)與致病菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)激活免疫系統(tǒng)，提高抗感染能力抑制或殺傷病原菌分JApplMicrobiol,2003;94(3)∶449腸道微生態(tài)與腸粘膜屏障http://biologie.univ-mrs.fr/upload/p87/Gut_Immun_M1_2007.pdf生物屏障機(jī)械屏障免疫屏障維護(hù)腸黏膜屏障完整性增加腸道內(nèi)黏液的分泌，保護(hù)腸黏膜保護(hù)腸黏膜緊密連接蛋白，降低腸道通透性保護(hù)上皮生長(zhǎng)因子受體，修復(fù)損腸黏膜Gut,2003,52(7):988-997.

調(diào)節(jié)腸道免疫功能刺激腸黏膜相關(guān)淋巴組織分泌sIgA增強(qiáng)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)高危過敏幼兒免疫系統(tǒng)，降低過敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)JNutr,2004,134(1):153-156FEMSImmunolMedMicrobiol,2002,34(4):245-248Lancet2001;357:1076-1079Lancet.2003May31;361(9372):1869-71.營(yíng)養(yǎng)作用維生素氨基酸促生長(zhǎng)因子分泌子合成短鏈脂肪酸MethodsMolBiol,2004;268∶423CurrTreatOptionsGastroenterol,2003;6(4)∶283腸道菌群是目前人體微生態(tài)學(xué)研究及關(guān)注的重點(diǎn)

研究正常微生物群與其宿主相互關(guān)系的生命科學(xué)，一門新興的生命科學(xué)----微生態(tài)學(xué)（Microecology）腸道是體內(nèi)正常細(xì)菌定植的主要場(chǎng)所，具有數(shù)量巨大（1014）、多樣化（400-1150種）、復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn)，構(gòu)成了人體的腸道菌群（intestinalmicroflora）腸道菌群直接與許多腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)

生物屏障是人體一道重要的防御工事

人體體表/體腔菌群種類達(dá)500余種數(shù)量達(dá)100萬(wàn)億個(gè)（人體體細(xì)胞只有10萬(wàn)億個(gè)）重量約1271克，相當(dāng)于肝臟的重量

99.9%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌

0.1%是以腸桿菌科細(xì)菌為主的兼性厭氧菌1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g腸道菌群的分布和構(gòu)成—基于細(xì)菌培養(yǎng)SimonGL.andGorbachSL.Gastroenterology1984;86:174-193腸道菌群的分類—基于細(xì)菌培養(yǎng)主要（優(yōu)勢(shì)）菌群（predominantmicroflora）：

數(shù)量在107-108/g以上，主要為原籍菌（autochthony）或常駐菌(residentflora)

，包括類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌，是對(duì)宿主發(fā)揮生理功能的菌群次要菌群（subdominantmicroflora）：

數(shù)量在107-108/g以下，主要為外籍菌（allochthony）或過路菌(transientflora),如大腸桿菌和鏈球菌等，流動(dòng)性大，有潛在致病性乳桿菌：數(shù)量上歸次要菌群，但功能上歸優(yōu)勢(shì)菌群腸道菌群的分類--基于細(xì)菌培養(yǎng)腸道菌群建立—基于培養(yǎng)腸道菌群的分類--基于宏基因研究宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道微生物中大約有60%以上是目前技術(shù)無(wú)法成功培養(yǎng)的16SrDNA序列分析結(jié)果表明，人體腸道中細(xì)菌的種類達(dá)1000-1150種，分屬于7個(gè)菌門AntonievanLeeuwenhoek.2008;94(1):35-50.腸道菌群與健康、疾病腸道菌群失調(diào)及其相關(guān)疾病腸道菌群失調(diào)與腹瀉病腸道菌群失調(diào)與抗生素相關(guān)性腹瀉病腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征（IBS）腸道菌群移位及其相關(guān)疾病腸道菌群建立延遲相關(guān)疾病壞死性小腸結(jié)腸炎過敏性疾病及自身免疫疾病腸道菌群與炎癥性腸病腸道菌群與肝膽疾病及黃疸腸道菌群與代謝疾?。ǚ逝?、糖尿病）腸道菌群與腸道外疾病健康情況下腸道菌群是平衡的有害菌有益菌

影響腸道有益菌的因素菌群失調(diào)胃酸腸蠕動(dòng)不合理應(yīng)用抗生素小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)外科手術(shù)化療/放療

腸道黏膜屏障破壞的后果

腸道黏膜屏障破壞腸道內(nèi)細(xì)菌細(xì)菌毒素通過腸道黏膜屏障腸壁組織腸系膜淋巴結(jié)門靜脈其他臟器

細(xì)菌易位最原始的益生菌治療—健康人糞便灌腸治療重度抗生素相關(guān)性腹瀉—

糞便灌注/鼻胃管給藥方法

應(yīng)用方式

上胃腸下胃腸供體糞便收集≤6h ≤24h清腸

否

清糞便量 30-50g 10-200g混合鹽水量 50-250ml 20-500ml灌注量 25-200ml 20-500ml重復(fù)灌注

無(wú)/有

無(wú)/有

給藥途徑糞便治療效果年代指征患者數(shù)途徑有效比例有效開隨訪

始時(shí)間時(shí)間1981PMC 16直腸

14/161-12d5d-3y1989 IBS/IBD/ CDAD 55

直腸26愈，20有效 1-12月

9無(wú)效

1994 慢性CDAD

7灌腸

7/7 2y2003復(fù)發(fā)性CDAD18鼻胃管

15/18 3月2003 UC 6灌腸6/6 1-6W 1-13y2010復(fù)發(fā)性CDAD19結(jié)腸

19/19

6月-5y2010難治性、

復(fù)發(fā)性CDAD12結(jié)腸 19/19

3周-8y2010復(fù)發(fā)性CDAD40十二指腸/結(jié)腸33/40 24h

腸易激綜合征(IBS)的益生菌治療

IBS與菌群失調(diào)張琳比較了腸易激綜合癥（IBS）患者和正常人群發(fā)生菌群失調(diào)的情況，發(fā)現(xiàn):IBS患者有明顯菌群失調(diào)現(xiàn)象，其中Ⅰ度菌群失

調(diào)占50%，Ⅱ度15%，Ⅲ度2.5%正常人群分別為20%，0%和0%IBS組腸道菌群失調(diào)率為67.5%，對(duì)照組腸道

菌群失調(diào)率為20%（P<0.05）便秘型IBS腸道功能性菌群紊亂

14例C-IBS;12例同性別對(duì)照留取糞便便秘型IBS和健康對(duì)照者菌群比較對(duì)照IBS總菌群乳酸菌雙歧桿菌AlimentPharmacolTher2012;35:828-38幾項(xiàng)IBS菌群研究結(jié)果（國(guó)外）Balsari觀察２０例IBS和２０例健康人，前者雙岐桿菌、乳桿菌和腸桿菌數(shù)量明顯低于后者

Microbiologica1982;5:185－94.Madden

發(fā)現(xiàn)健康人糞便中厭氧菌明顯高于IBS患者，雖然IBS患者盲腸組織和腸腔內(nèi)有乳酸桿菌，但糞便中沒有

Gut2001;48(Suppl1):A58.Bazzocchi給４２例D-IBS患者VSL#3（containsfour

strainsoflactobacilli,threestrainsofbifidobacteria

andStreptococcussalivariussubsp.Thermophilus）２０天，81%的患者所有癥狀消失。排便次數(shù)從7.2次減少到2.1次，３２例患者完全恢復(fù)

DigLiverDis2002;34(Suppl2):S4853PhilippeDucrotté給予214例IBS患者Lactobacillusplantarum299v或安慰劑，４周后治療組的腹痛、腹脹明顯好于安慰劑組AtDigestiveDiseaseWeek(DDW)byProfessor

PhilippeDucrotté,fromRouenUniversityHospital,inFrance.

益生菌對(duì)IBS的治療作用（國(guó)內(nèi)）作者觀察藥物例數(shù)結(jié)果出處方式

腹痛腹瀉白曉茹非對(duì)照三聯(lián)益生菌289

92.8%90%中國(guó)微生態(tài)鄒開芳

開放對(duì)照匹維溴銨/

84

81.2%69.6%同濟(jì)學(xué)報(bào)酪酸菌+匹維溴銨95.9%93.3%徐萍開放對(duì)照硝苯吡啶／6051%50.3%中國(guó)微生態(tài)雙歧桿菌52.3%61.9%

胡品津多中心隨機(jī)谷維素／120治療組總療效胃腸病學(xué)雙盲模擬雙歧桿菌明顯優(yōu)于對(duì)照組P<0.01

美常安

治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS）的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究組長(zhǎng)單位：北京協(xié)和醫(yī)院參加單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院 上海瑞金醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)單位：中國(guó)國(guó)家人口計(jì)生委科研所研究目的美常安2周對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床療效及安全性研究用藥---研究藥品試驗(yàn)組：枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)照組：雙歧三聯(lián)活菌膠囊用法：每次口服2粒，每日3次。*******大便性狀評(píng)分(平均值±SE)

大便性狀—起效早于對(duì)照組--*

P<0.05治療第1天

美常安可有效改善大便次數(shù)****大便次數(shù)評(píng)分*P<0.05美常安有效改變大便急迫程度***大便急迫程度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.05

試驗(yàn)組

對(duì)照組治療第1周14.29%13.25%治療第2周30.95%20.48%美常安對(duì)腹痛程度顯效率優(yōu)于對(duì)照組P<0.05美常安有效改善腹脹頻度****腹脹頻度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.05美常安有效改善腹脹程度*腹脹程度評(píng)分治療時(shí)間*P<0.05美常安治療IBS總有效率高大便性狀腹痛程度大便次數(shù)腹痛頻度大便急迫程度腹脹程度腹脹頻度n＝79美常安患者療效自我評(píng)價(jià)有效率n＝79不良事件列表

組別事件名稱

程度結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間消失時(shí)間

腰背脹痛輕消失第11天1天后頭痛輕消失第1天8天后頭痛頭暈輕消失第2天5天后頭痛輕消失第5天1天后

對(duì)照組

腹瀉中好轉(zhuǎn)第1天1天后惡心輕消失第1天