基因表達(dá)調(diào)控2015

基因的表達(dá)調(diào)控第一節(jié)基因表達(dá)調(diào)控的基本概念

BASICCONCEPTSOFGENEREGULATION

基因表達(dá)（geneexpression）：在基因組攜帶的固有遺傳信息指導(dǎo)下生成各種具有生物學(xué)功能的RNA和蛋白質(zhì)的過(guò)程。

基因表達(dá)是轉(zhuǎn)錄和翻譯的過(guò)程，但不是所有的基因表達(dá)都產(chǎn)生蛋白質(zhì)，rRNA和tRNA的產(chǎn)生也屬于基因表達(dá)。

基因組內(nèi)基因的數(shù)量非常龐大，但是只有少數(shù)表達(dá)，大多數(shù)不表達(dá)或表達(dá)水平極低。一、基因表達(dá)是轉(zhuǎn)錄和翻譯的過(guò)程

二、基因表達(dá)的規(guī)律

SpecificitiesofGeneExpression（一）時(shí)間特異性（階段特異性）

TemporalSpecificity(StageSpecificity)（二）空間特異性（組織/細(xì)胞特異性）

SpatialSpecificity(Tissue/CellSpecificity)

（一）時(shí)間特異性按功能需要某一特定基因表達(dá)嚴(yán)格按特定的時(shí)間順序發(fā)生。

甲胎蛋白堿性磷酸酶

受精卵發(fā)育二、基因表達(dá)的時(shí)間和空間特異性1齡期2齡期3齡期蛹ExpressionpatternsofsomegenesduringtheEScelldifferentiation（二）空間間特異性指在個(gè)體生長(zhǎng)、發(fā)育過(guò)程中，某種基因產(chǎn)物在個(gè)體不同組織器官表達(dá)存在差異。又稱細(xì)胞或組織特異性。

胰島素

血紅蛋白：紅細(xì)胞鳥(niǎo)氨酸循環(huán)酶類：肝細(xì)胞三、基因表達(dá)方式存在多樣性（一）持續(xù)表達(dá)（組成性表達(dá)）

constitutivegeneexpression

（二）適應(yīng)性表達(dá)

adaptiveexpression不同的基因?qū)ι矬w內(nèi)、外環(huán)境信號(hào)刺激的反應(yīng)性不同，表達(dá)方式也會(huì)不同。（一）持續(xù)表達(dá)（基本表達(dá)、組成性表達(dá)）

基因較少受環(huán)境因素影響，而是在個(gè)體各個(gè)生長(zhǎng)階段的大多數(shù)或幾乎全部組織中持續(xù)表達(dá)，或變化很小。管家基因

定義p358actin、tublin、GAPDH等bcl-2β-actin12中文名稱英文縮寫B(tài)eta－肌動(dòng)蛋白β-actin甘油醛3-磷酸脫氫酶GAPDHTATABox結(jié)合蛋白 TBP18s核糖體核糖核酸 18srRNA微管蛋白α

α-Tubulin常用的管家基因基本的基因表達(dá)一般只受啟動(dòng)子與RNA聚合酶相互作用的影響，而很少受其他機(jī)制的調(diào)節(jié)。（二）適應(yīng)性表達(dá)：誘導(dǎo)和阻遏誘導(dǎo)(induction)在特定環(huán)境信號(hào)刺激下，相應(yīng)的基因被激活，基因產(chǎn)物表達(dá)增加。如DNA損傷修復(fù)、HSP阻遏(repression)在特定環(huán)境信號(hào)刺激下，相應(yīng)的基因被抑制，基因產(chǎn)物表達(dá)減少。如色氨酸（三）協(xié)調(diào)表達(dá)在一定機(jī)制控制下，功能上相關(guān)的一組基因，無(wú)論其為何種表達(dá)方式，均需協(xié)調(diào)一致、共同表達(dá)。順式作用元件p513

四、順式作用元件和反式作用因子真核生物——順式作用元件(cis-actingelement)增強(qiáng)子（enhancer）正性調(diào)節(jié)元件沉默子（silencer）負(fù)性調(diào)節(jié)元件啟動(dòng)子（promoter）基礎(chǔ)元件，決定基因的基本表達(dá)含有共有序列：

TATA盒（－25區(qū)）

GC盒和CAAT盒（－40～－110區(qū)）決定基因的組織特異性表達(dá)反式作用因子p508

絕大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子屬于反式作用因子五、基因表達(dá)調(diào)控的多層次和復(fù)雜性

基因組

轉(zhuǎn)錄

轉(zhuǎn)錄后

翻譯

翻譯后

基因表達(dá)調(diào)控的多層次和復(fù)雜性

Multi-levelsandCompliexityofGeneExpressionRegulation基因激活

轉(zhuǎn)錄起始

轉(zhuǎn)錄后加工及轉(zhuǎn)運(yùn)mRNA降解

翻譯及翻譯后加工

蛋白質(zhì)降解DNA甲基化組蛋白乙?；疍NAelement,TFmRNA可變剪接、編輯siRNA化學(xué)修飾泛素化降解六、基因表達(dá)調(diào)控是生物生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)

適應(yīng)環(huán)境、維持增長(zhǎng)和增殖

維持細(xì)胞分化與體發(fā)育（一）適應(yīng)環(huán)境，維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與繁殖細(xì)菌葡萄糖乳糖

與葡萄糖代謝有關(guān)的酶表達(dá)增強(qiáng)

與乳糖代謝有關(guān)的酶表達(dá)增強(qiáng)（二）維持細(xì)胞分化和個(gè)體發(fā)育多細(xì)胞生物Celldifferentiation第二節(jié)原核基因表達(dá)調(diào)控REGULATIONOFPROKARYOTICGENEEXPRESSION第二節(jié)原核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控

原核細(xì)胞基因組的特點(diǎn)主要調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平，其次是翻譯水平。

遺傳學(xué)將編碼一個(gè)多肽的遺傳單位稱為順?lè)醋樱╟istron）。原核基因中多個(gè)功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因串聯(lián)在一起構(gòu)成一個(gè)轉(zhuǎn)錄單位。通常依賴同一調(diào)控序列對(duì)其轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)，使這些相關(guān)基因?qū)崿F(xiàn)協(xié)同表達(dá)。為多順?lè)醋樱╬olycistron）。真核生物一個(gè)mRNA只編碼一種蛋白質(zhì)，為單順?lè)醋樱╯inglecistron）。

多順?lè)醋樱喝缟彼岵倏v子一、操縱子一個(gè)多順?lè)醋愚D(zhuǎn)錄單位與其調(diào)控序列即構(gòu)成操縱子。

結(jié)構(gòu)基因

調(diào)控序列啟動(dòng)子操控元件調(diào)節(jié)基因特異因子阻遏蛋白激活蛋白阻遏蛋白TheDiscoveryofOperonsIn1961,FrancoisJacobandJacquesMonod

proposedtheoperonmodelofgeneregulationinbacteria.TheyreceivedtheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1965forthiswork.原核生物啟動(dòng)序列RNA轉(zhuǎn)錄起始-35區(qū)-10區(qū)TTGACATTAACTTTTACATATGATTTTACATATGTTTTGATATATAATCTGACGTACTGTN17N16N17N16N16N7N7N6N7N6AAAAAtrptRNATyrlacrecAAraBADTTGACA

TATAATConsensussequence二、乳糖操縱子是原核生物基因轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控的最典型模式。調(diào)節(jié)機(jī)制：阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)

CAP的正性調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)乳糖操縱子結(jié)構(gòu)CAP結(jié)合位點(diǎn)PIIPOZYA調(diào)控區(qū)結(jié)構(gòu)基因I:阻遏蛋白編碼基因

PI:阻遏蛋白基因啟動(dòng)序列

Z:β-半乳糖苷酶Y:透酶

A:乙?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)基因O:操縱序列（阻遏蛋白結(jié)合部位）P:啟動(dòng)序列CAP結(jié)合位點(diǎn)調(diào)控區(qū)乳糖操縱子受阻遏蛋白和CAP的雙重調(diào)節(jié)1阻遏蛋白的負(fù)調(diào)節(jié)2CAP的正性調(diào)節(jié)3協(xié)同調(diào)節(jié)阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)（無(wú)乳糖）阻遏蛋白與O序列結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)錄,lac操縱子關(guān)閉。阻遏蛋白mRNACAP結(jié)合位點(diǎn)PIIPOZYARNA聚合酶

誘導(dǎo)劑結(jié)合于阻遏蛋白，阻遏蛋白與O序列解離，轉(zhuǎn)錄抑制解除，lac操縱子開(kāi)啟。乳糖半乳糖CAP結(jié)合位點(diǎn)PIIPOZYAmRNA阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)（有乳糖）

CAP:

分解代謝物基因激活蛋白catabolitegeneactivatorprotein同二聚體cAMP

結(jié)合區(qū)

DNA

結(jié)合區(qū)CAP的正性調(diào)節(jié)（無(wú)葡萄糖）cAMPCAP蛋白PIIPOZYACAP結(jié)合位點(diǎn)mRNA無(wú)葡萄糖，cAMP濃度高cAMP與CAP結(jié)合

與CAP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合轉(zhuǎn)錄活性提高約50倍

CAP的正性調(diào)節(jié)（有葡萄糖）cAMPCAP蛋白PIIPOZYACAP結(jié)合位點(diǎn)mRNA有葡萄糖，cAMP濃度低cAMP與CAP結(jié)合受阻轉(zhuǎn)錄活性下降

阻遏蛋白mRNACAP結(jié)合位點(diǎn)PIIPOZYARNA聚合酶

阻遏蛋白與CAP的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)（1）無(wú)乳糖時(shí),

阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄，CAP無(wú)作用

（2）有乳糖時(shí),乳糖操縱子去阻遏,雖可轉(zhuǎn)錄,

但活性很低,必須由CAP的正性調(diào)節(jié)來(lái)加強(qiáng)PIIPOZYACAP結(jié)合位點(diǎn)mRNA

※當(dāng)阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時(shí)，CAP對(duì)該系統(tǒng)不能發(fā)揮作用；※如無(wú)CAP存在，即使沒(méi)有阻遏蛋白與操縱序列結(jié)合，操縱子仍無(wú)轉(zhuǎn)錄活性。三、色氨酸操縱子通過(guò)衰減的方式阻遏基因的表達(dá)O

阻遏蛋白（無(wú)活性）trpRPtrpEtrpDtrpCtrpBtrpA前導(dǎo)trpL衰減子

結(jié)構(gòu)基因

調(diào)控區(qū)

色氨酸合成的酶蛋白TrpTrp高時(shí)Trp低時(shí)mRNAOPtrpR調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)基因

RNA聚合酶

RNA聚合酶

?色氨酸操縱子6700個(gè)核苷酸140個(gè)核苷酸UUUU……UUUU……調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)基因trpROP前導(dǎo)序列衰減子區(qū)域UUUU……前導(dǎo)mRNA1234衰減子結(jié)構(gòu)

第10、11密碼子為trp密碼子終止密碼子14aa前導(dǎo)肽編碼區(qū):

包含序列1形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)能力:序列1/2>序列2/3>序列3/4

trp密碼子

UUUU……

色氨酸操縱子mRNA引導(dǎo)序列不同區(qū)域互補(bǔ)所形成的不同二級(jí)結(jié)構(gòu)

引導(dǎo)序列由一段14氨基酸前導(dǎo)肽編碼區(qū)和一個(gè)衰減子組成，AUG密碼子后面緊跟13個(gè)密碼子，第10、11為色氨酸密碼子。UUUU……34UUUU3’34

核糖體前導(dǎo)肽前導(dǎo)mRNA1.當(dāng)色氨酸濃度高時(shí)轉(zhuǎn)錄衰減機(jī)制

125’

trp密碼子

衰減子結(jié)構(gòu)就是終止子可使轉(zhuǎn)錄前導(dǎo)DNAUUUU3’

RNA聚合酶

終止UUUU……342423UUUU……核糖體前導(dǎo)肽前導(dǎo)mRNA

15’

trp密碼子

結(jié)構(gòu)基因前導(dǎo)DNA

RNA聚合酶

2.當(dāng)色氨酸濃度低時(shí)Trp合成酶系相關(guān)結(jié)構(gòu)基因被轉(zhuǎn)錄

序列3、4不能形成衰減子結(jié)構(gòu)色氨酸操縱子的轉(zhuǎn)錄衰減作用

色氨酸豐富時(shí)，核蛋白體順利沿引導(dǎo)序列移動(dòng)直達(dá)最后一個(gè)密碼子UGA，合成完整的引導(dǎo)肽。RNA聚合酶停止在衰減子部位。色氨酸缺乏時(shí)，核蛋白體終止在1區(qū)Trp密碼子部位，RNA聚合酶通過(guò)衰減子而繼續(xù)轉(zhuǎn)錄。

四、終止階段的調(diào)控五、翻譯水平的調(diào)控

（一）轉(zhuǎn)錄翻譯的耦聯(lián)調(diào)節(jié)（見(jiàn)色氨酸操縱子）

（二）自我控制（三）翻譯阻遏（四）反義RNA反義控制（五）mRNA密碼子的編碼頻率

REGULATIONOFEUKARYOTICGENEEXPRESSION第四節(jié)真核基因表達(dá)調(diào)節(jié)50第三節(jié)真核生物基因表達(dá)的調(diào)控

單細(xì)胞真核生物，如酵母基因表達(dá)的調(diào)控和原核生物表達(dá)的調(diào)控基本相同。

多細(xì)胞真核生物，遺傳信息從細(xì)胞核的基因組DNA傳遞到基因編碼的蛋白質(zhì)均受到多層次的調(diào)控。一、真核生物基因表達(dá)的特點(diǎn)

基因組大只有10%為可表達(dá)的基因基因不連續(xù)，含有內(nèi)含子單順?lè)醋尤旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)存在線粒體DNA二、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與真核基因表達(dá)

（2）基因表達(dá)的時(shí)間性和空間性

時(shí)間性：個(gè)體發(fā)育的不同階段，基因表達(dá)的種類和數(shù)量是不同的；空間性：在不同組織和器官中，基因表達(dá)的種類和數(shù)量是不同的。1．對(duì)核酸酶極度敏感2組蛋白的變化乙?；M蛋白乙酰化酶組蛋白去乙?；讣谆?CpG島的甲基化CpG島：p504甲基化：胞嘧啶5位碳原子在D