中樞神經(jīng)系統(tǒng)中下丘腦室旁核的腎側(cè)與腎側(cè)神經(jīng)基礎

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中下丘腦室旁核的腎側(cè)與腎側(cè)神經(jīng)基礎

近年來的研究表明，在急性腎衰竭和慢性腎衰竭患者中，腎交感神經(jīng)的興奮性增強、腎血壓的升高以及每周血液中茶多酚胺類物質(zhì)的增加。因此,降低腎交感神經(jīng)的興奮性是改善腎病患者的腎功能和控制腎性高血壓的關(guān)鍵。腎臟與交感神經(jīng)有密切的關(guān)系。一方面,腎臟接受交感神經(jīng)的支配。另一方面,腎臟通過腎傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系改變了交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。腎臟中存在壓力感受器和化學感受器。當腎臟的各種理化因素、循環(huán)血量以及神經(jīng)活動等發(fā)生改變,刺激感受器并產(chǎn)生信號,然后感受器發(fā)出的信號通過傳入腎神經(jīng)到達脊髓的中間外側(cè)核,并上升到延髓的腹外側(cè)核,進一步傳入下丘腦室旁核(paraventricularnucleus,PVN),室旁核是調(diào)整交感神經(jīng)傳出的中樞位置,興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)在室旁核整合的結(jié)果,最終發(fā)出神經(jīng)信號調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活性?？梢?室旁核在腎臟交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)中具有著重要的作用。其對腎交感神經(jīng)的活動的影響和機制,為腎病的研究和治療提供了新的課題。1在腎病理條件下，腎交感神經(jīng)的興奮性增強機制1.1腎衰竭的激活機理腎交感神經(jīng)興奮性受體液、神經(jīng)、炎性介質(zhì)及細胞因子等多種因素的影響。腎缺血缺氧等急性應激狀態(tài)下,引起腎交感神經(jīng)的興奮性增強。缺血、低氧時可增加血管緊張素依賴的高血壓兔的交感神經(jīng)的興奮性。最近的研究發(fā)現(xiàn),腎缺血是引起慢性腎衰竭患者交感神經(jīng)興奮性增高的一個重要因素。其機制有:一方面,腎在缺血、低氧時會引起腎血流量減少,腎內(nèi)氧缺乏,導致腎組織內(nèi)腺苷的聚積,腎傳入神經(jīng)信號的傳導增加,從而引起交感神經(jīng)興奮性增高。另一方面,腎缺血缺氧還可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),后者產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)又通過直接和間接作用來激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。直接作用為:AngⅡ與延腦的頭端延髓腹外側(cè)區(qū)內(nèi)的血管緊張素Ⅱ受體1結(jié)合,直接影響血管調(diào)節(jié)中樞而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。間接作用為:AngⅡ通過降低白細胞介素1β使腦NO含量減少,從而間接增強了交感神經(jīng)活性。因此,急性應激狀態(tài)下腎臟表現(xiàn)為腎交感神經(jīng)興奮性增強,腎血管收縮,腎血壓升高。1.2y1受體抗劑治療自發(fā)高血壓大鼠腎感染的作用機制慢性腎衰竭時,交感神經(jīng)興奮性增高是加速腎功能惡化及心血管并發(fā)癥的一個主要病理生理機制,臨床表現(xiàn)為難治性高血壓。腎衰竭患者交感神經(jīng)興奮性亢進的機制有:①鈉-容量平衡相關(guān)的腎素分泌失調(diào)。腎衰竭時,“腎單位不同質(zhì)”這一概念支持的是與疾病影響程度相關(guān)的假說:受影響重的腎單位表現(xiàn)為排泄功能減弱,分泌紊亂及腎素分泌增加;而影響較輕的腎單位則通過增加濾過、升高血壓來抑制腎素分泌。但最終結(jié)果使血液中AngⅡ升高。AngⅡ可通過直接刺激腦干舒縮中樞而增加交感輸出,也可通過周圍神經(jīng)節(jié)來刺激交感神經(jīng),增加去甲腎上腺素的釋放。②腎衰竭時各種刺激因子刺激腎臟傳入神經(jīng)而引起輸出增加。因此,腎病時腎臟是交感神經(jīng)興奮性增高的起源和靶器官。自發(fā)性高血壓大鼠的腎交感神經(jīng)興奮性亢進是通過神經(jīng)肽Y受體G1通路介導的AngⅡ分泌增加而引起腎血管收縮,腎血壓升高,因此,選擇性Y1受體拮抗劑治療可降低自發(fā)性高血壓大鼠的腎交感神經(jīng)的興奮性。這種自發(fā)性高血壓大鼠通過Y1受體配對的G1蛋白機制,激活G1信號轉(zhuǎn)導通路增加腎血管對AngⅡ的反應。同時,還激活磷脂酶C蛋白激酶c-src磷脂酰肌醇3-激酶通路。因此,自發(fā)性高血壓而非正常血壓大鼠交感神經(jīng)增強了對AngⅡ生理水平的敏感性。2影響腎臟交感神經(jīng)活動的pvn機制2.1gaba和ang互作用室旁核在交感神經(jīng)反射中增加血漿中AngⅡ的含量有重要作用。γ氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)已被證實為抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì),GABA在調(diào)節(jié)心血管功能方面起重要作用,它可增強抑制煙胺比林的活性和興奮作用。PVN神經(jīng)活動也受GABA和許多神經(jīng)遞質(zhì),如AngⅡ肽的調(diào)節(jié)。已知的腦室周圍結(jié)構(gòu)前腦是AngⅡ纖維發(fā)出的AngⅡ-敏感區(qū),此區(qū)沒有血腦屏障,其終板血管叢區(qū)是AngⅡAT1受體的高密度表達區(qū),對循環(huán)中的AngⅡ有感受和反應作用。最近有實驗顯示,局部GABA-AngⅡ相互作用,可能主要調(diào)節(jié)PVN煙胺比林的興奮性和交感神經(jīng)的傳出。盡管GABA-AngⅡ相互作用機制在PVN中不太確定,但在活體外電生理研究已證明,GABA增強可降低AngⅡ神經(jīng)元分泌的興奮性活動。當給大鼠靜脈注射AngⅡ[12ng/(kg·min)]7d后,在一側(cè)PVN中微量注射GABA-A受體拮抗劑荷包牡丹堿(0.1nmol),可見腎交感神經(jīng)興奮性,平均動脈壓及心率增高。因此,血漿中AngⅡ和交感神經(jīng)興奮性的提高可能與PVN中的GABA-A受體活性減弱有關(guān)。2.2氨基酸n-甲基-d-天冬氨酸受體的作用PVN是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳出的中樞位置,其內(nèi)的谷氨酸和GABA間的相互作用,可影響交感神經(jīng)的傳出。早已證明谷氨酸是中樞性興奮性神經(jīng)遞質(zhì),且谷氨酸受體能在PVN中表達。在PVN中的谷氨酸受體參與心血管反射活動,最近研究證明,谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體在PVN中間接對交感神經(jīng)興奮性產(chǎn)生影響。當把谷氨酸和谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體微量注入PVN內(nèi),可引起劑量依賴性腎交感神經(jīng)興奮性增強,血壓升高,心率增快。這種反應可被谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(AP-5)所阻斷。當在PVN中微量注入GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿時,同樣引起上述現(xiàn)象。當在PVN內(nèi)注入荷包牡丹堿后,做活體外下丘腦切片發(fā)現(xiàn),在PVN的腹外側(cè)髓神經(jīng)元的谷氨酸介導的突觸后電流的興奮頻率增加。因此,谷氨酸在PVN通過谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體興奮前交感神經(jīng),并增加交感神經(jīng)的傳出,同時,谷氨酸興奮性的傳入還可增強抑制GABA介導的機制作用。谷氨酸和GABA在PVN中的相互調(diào)節(jié)作用可能還有其他神經(jīng)分泌功能的參與,Cole等研究發(fā)現(xiàn),在PVN中注入谷氨酸時,可引起輕微的血漿中腎上腺酮水平的升高,并可增加c-fos在GABA能神經(jīng)元中的表達,結(jié)果提示谷氨酸可能通過抑制GABA能活動發(fā)揮作用,即為谷氨酸和GABA在PVN中雙向相互調(diào)節(jié)的平衡作用。這種相互作用在臨床上認為與慢性腎衰竭、高血壓、心力衰竭等交感神經(jīng)活動有關(guān)。2.3系統(tǒng)選擇性用藥目前研究證明,11β-HSD-2調(diào)節(jié)鹽皮質(zhì)激素感受器活動的反應是在下丘腦的PVN中,實時聚合酶鏈反應顯示,11β-HSD-2mRNA存在于PVN中。醛固酮興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)選擇性通過大腦鹽皮質(zhì)激素受體感受器,這些感受器對腎上腺酮有適宜的親和力,目前認為是大量的11β-HSD-2酶轉(zhuǎn)化腎上腺酮為無活性的代謝產(chǎn)物。將11β-HSD-2抑制因子生胃酮微量注入到PVN內(nèi),可使平均動脈壓、心率、腎交感神經(jīng)活動增加。因此,允許腎上腺酮對鹽皮質(zhì)激素感受器的刺激活動認為是腦室內(nèi)的甘氨酸,11β-HSD-2抑制因子模仿生胃酮的交感興奮效應。腎上腺和甘氨酸都不能在切除腎上腺的大鼠上產(chǎn)生反應,證明腎上腺酮在PVN促成交感神經(jīng)的調(diào)節(jié),可能醛固酮或腎上腺素活性依賴11β-HSD-2活性的狀態(tài)。2.4pvn的生理作用PVN對腎臟交感神經(jīng)的影響和調(diào)節(jié)還可通過其他的途徑。反射性的輕微靜脈出血或PVN前交感神經(jīng)激活可誘導腎交感神經(jīng)興奮性增強,這2種刺激依賴抗利尿激素和脊髓突觸的谷氨酸的釋放。總之,下丘腦是調(diào)整自主神經(jīng)的最重要的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu),而PVN是下丘腦中重要核團之一。PVN在腎臟的水鹽排泄、腎神經(jīng)的調(diào)節(jié),以及腎臟的分泌等方面都有重要的作用。而PVN對腎交感神經(jīng)興奮性的調(diào)節(jié)機制是多途徑的,有些調(diào)節(jié)機制還有待進一步的研究和證實。3干預腎感染的藥藥學近年隨著腎疾病發(fā)病率的不斷升高,人們對該疾病的診斷、預防、治療等也不斷提高,腎交感神經(jīng)興奮性高低對腎病的影響越來越被引起重視。實驗證實了PVN是腎交感神經(jīng)的中樞核團。從而,為預防和治療腎交感神經(jīng)興奮性增高引起的腎性高血壓和腎功能惡化等提供了新的治療方法。因此,在今后的研究及臨床工作中,可通過對PVN進行相應的干預