醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答1

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫

Innateimmunity定義（119頁(yè)）組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子內(nèi)容組織屏障及其作用固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答組織屏障皮膚粘膜屏障——第一道防線物理屏障化學(xué)屏障微生物屏障——濫用抗生素的壞處體內(nèi)屏障血-腦屏障血-胎屏障防止突破了第一道防線的病原體通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)攻擊重要器官或胎兒固有免疫細(xì)胞受體模式識(shí)別受體有限多樣性抗原識(shí)別受體吞噬細(xì)胞DCNK固有樣淋巴細(xì)胞PRRandPAMP（120頁(yè)表）病原體相關(guān)模式分子——PAMP高度保守，廣泛存在于病原微生物中，宿主中無(wú)，是明顯的“非己”標(biāo)志（書(shū)上有個(gè)錯(cuò)誤）模式識(shí)別受體——PRR，識(shí)別PAMPMR——甘露糖、鹽藻糖SR——乙酰化低密度脂蛋白、磷脂酰絲氨酸等TLR——11種，胞內(nèi)的是識(shí)別核酸的分泌型——MBL，C反應(yīng)蛋白模式識(shí)別受體膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖脂蛋白酵母多糖HSP雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基磷脂酰絲氨酸磷壁酸LPS甘露糖殘基磷壁酸LPS激活補(bǔ)體單核巨噬細(xì)胞普通光鏡：?jiǎn)魏思?xì)胞體積較大，蹄狀核透射電鏡：?jiǎn)魏思?xì)胞高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒（溶酶體）明顯掃描電鏡：腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（組織）單核巨噬細(xì)胞定居——不同組織有不同名字，表面分子、功能等也不完全相同游走——分布廣泛，長(zhǎng)壽，運(yùn)動(dòng)和吞噬殺傷能力很強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的體內(nèi)分布小膠質(zhì)細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞巨噬細(xì)胞表面受體PRR調(diào)理性受體——FcR、CR細(xì)胞因子受體不同組織巨噬細(xì)胞表面具有不同的調(diào)理性受體和細(xì)胞因子受體組合，可以刺激它們產(chǎn)生不同的共刺激分子組合及分泌不同細(xì)胞因子，從而告訴被招募來(lái)的淋巴細(xì)胞入侵者的類型，并制定出因地制宜的“作戰(zhàn)計(jì)劃”以指導(dǎo)淋巴細(xì)胞更好地清除入侵者單核巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能識(shí)別吞噬、吞飲殺滅、消化氧依賴殺菌系統(tǒng)（ROI,reactiveoxygenintermediates;RNI,reactivenitrogenintermediates）氧非依賴殺菌系統(tǒng)

（pH、溶菌酶、抗菌肽）進(jìn)一步消化與清除（水解酶）

大部分經(jīng)胞吐排出

小部分由MHC分子提呈1.吞噬、殺滅、消化和清除病原體IFN-γ和TNF等可促進(jìn)NO的合成2、殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞接受Th細(xì)胞的刺激進(jìn)入“超活化”狀態(tài)，增殖停止，體積變大，吞噬殺傷能力增強(qiáng)，并可分泌細(xì)胞因子如TNF等來(lái)殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞ADCC——FcR介導(dǎo)3、參與與促進(jìn)炎癥反應(yīng)——發(fā)出“危險(xiǎn)信號(hào)”趨化作用——MIP-1/,macrophageinflamatoryprotein-1;MCP-1,macrophagechemokineprotein-1、IL-8等受體介導(dǎo)充血水腫——分泌多種CK、炎癥介質(zhì)殺菌與損傷——CK、胞外酶刺激神經(jīng)、發(fā)熱等紅腫熱痛4、加工提呈抗原——啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答可有交叉遞呈，以激活招募來(lái)的CTL細(xì)胞5、免疫調(diào)節(jié)：分泌多種CK，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞中性粒細(xì)胞1、主要膜分子

(1)、補(bǔ)體受體：CR1、CR3和CR4(2)、Fc受體：lgGFc受體(FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）、IgAFc受體(3)、PRR

(4)、細(xì)胞因子受體：IL-8R等(5)、LFA-1等粘附分子中性粒細(xì)胞的主要免疫學(xué)功能數(shù)量多，短命，更新快，平常在血液中，在急性炎癥中被趨化至炎癥部位，起關(guān)鍵作用。是機(jī)體抗細(xì)菌和真菌的主要效應(yīng)細(xì)胞，是絕大多數(shù)病原體見(jiàn)到的最后一個(gè)細(xì)胞。清除侵入機(jī)體的病原微生物

(1)、直接吞噬清除病原微生物——MPO系統(tǒng)

(2)、通過(guò)抗體受體和補(bǔ)體受體

IgG-AgFcγR→吞噬、殺傷；

細(xì)菌莢膜→機(jī)體→

IgM抗體→激活補(bǔ)體→

CR→吞噬樹(shù)突狀細(xì)胞

（dendriticcells,DC）cDCpDC抗原遞呈能力弱高表達(dá)TLR7/9，識(shí)別病毒核酸，產(chǎn)生大量I型干擾素，參與抗病毒固有免疫三、自然殺傷細(xì)胞

（naturalkillercells,NKcells）特點(diǎn)大顆粒淋巴細(xì)胞(largegranularlymphocyte,LGL）——胞漿中含嗜天青顆粒不表達(dá)抗原受體，表達(dá)CD56和CD16無(wú)需抗原預(yù)先作用，就可直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細(xì)胞分布

約占外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％；淋巴結(jié)、骨髓和肝臟中也有NK細(xì)胞NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)⑴、識(shí)別HLAI類分子的NK細(xì)胞受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）Killerimmunolobulin-likereceptor

KIR2DL

胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號(hào)

KIR3DL

KIR2DS

與DAP12形成復(fù)合物，

DAP12胞內(nèi)段含ITAM

傳遞活化信號(hào)

KIR3DSDAP12KIR2DLKIR2DSKIRKAR2個(gè)KIR的不同含義殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR

）Killerlectin-likereceptorCD94/NKG2A

——胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號(hào)

KIRCD94/NKG2C

——與DAP12形成復(fù)合物，DAP12胞內(nèi)段含ITAM傳遞活化信號(hào)

KARCD94NKG2ACD94NKG2C⑵、識(shí)別非HLAI類分子的活化性受體NKG2D

與DAP10形成復(fù)合物，DAP10含ITAM

識(shí)別MICA、MICB后，傳入活化信號(hào)

MICA、MICB主要表達(dá)在上皮性腫瘤細(xì)胞表面自然細(xì)胞毒性受體（NCR）（123頁(yè)）

NKP46/CD3

NKP30/CD3

含ITAM，傳遞活化信號(hào)

NKP44/DAP12攻擊病毒感染細(xì)胞NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（ADCC）NK細(xì)胞的功能1、直接接觸殺傷

穿孔素/顆粒酶途徑——分泌穿孔素和顆粒酶

Fas，F(xiàn)asL途徑——表達(dá)FasL與Fas結(jié)合，介導(dǎo)凋亡

TNF-

——分泌TNF-

，與TNFR-I結(jié)合，介導(dǎo)凋亡

2、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）3、NK細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等）

促進(jìn)TL、BL、APC等功能促進(jìn)或抑制造血細(xì)胞發(fā)育固有樣淋巴細(xì)胞NKT、γδT、B1特點(diǎn)：介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞間分布范圍狹窄，為某些特殊部位抗原識(shí)別受體有有限多樣性（“泛特異性”）可在未經(jīng)克隆增殖的條件下，趨化至抗原入侵部位，迅速活化并攻擊入侵者NKT細(xì)胞特點(diǎn)表達(dá)CD56和TCR-CD3的T細(xì)胞大多為CD4-CD8-，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、抗原識(shí)別譜窄識(shí)別CD1提呈的磷脂類和糖脂類抗原無(wú)MHC限制功能細(xì)胞毒作用——病毒、寄生蟲(chóng)感染和腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)——誘導(dǎo)Th2分化、誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換誘導(dǎo)Th1分化分泌趨化因子參與炎癥γδT細(xì)胞特點(diǎn)是上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞，主要分布于黏膜和上皮組織中多為CD4、CD8雙陰性T細(xì)胞只表達(dá)一種相同的TCRγδ，具有相同的抗原識(shí)別特異性具有抗感染和抗腫瘤作用γδT細(xì)胞可直接識(shí)別：

感染后產(chǎn)生的熱休克蛋白

CD1分子遞呈的抗原某些病毒蛋白某些腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的MICA/MICB

具有殺傷活性和免疫調(diào)節(jié)功能B1細(xì)胞B1細(xì)胞的表面標(biāo)記大多為CD5+、CD11+

、CD23-、mIgM+識(shí)別抗原包括某些細(xì)菌表面共有的TI-2型多糖抗原G-細(xì)菌表面共有的TI-1型多糖抗原某些自身抗原B1細(xì)胞抗體應(yīng)答特點(diǎn)B1細(xì)胞可通過(guò)表面抗原受體，直接與相應(yīng)多糖抗原配體交聯(lián)結(jié)合而被激活，IL-5等細(xì)胞因子作為細(xì)胞活化的第二信號(hào)，可協(xié)助和增強(qiáng)TI-2型多糖抗原對(duì)B1細(xì)胞的激活作用和分泌作用；B1細(xì)胞主要產(chǎn)生IgM抗體，而且產(chǎn)生速度很快B1細(xì)胞在增殖分化過(guò)程中不產(chǎn)生Ig的類型轉(zhuǎn)換不產(chǎn)生記憶性肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞特點(diǎn)

含有嗜堿性顆粒分布

嗜堿粒細(xì)胞——血液

肥大細(xì)胞——呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處膜分子

1、FcεRⅠ（IgE的Fc受體）

2、C3aR和C5aR活化方式

1、IgE-Ag——和FcεRⅠ交叉連接

2、和C3a、C5a結(jié)合嗜堿性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞光學(xué)顯微鏡圖片嗜堿性粒細(xì)胞透射電鏡圖片肥大細(xì)胞組織中的肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞細(xì)胞活化產(chǎn)物

1.釋放生物活性介質(zhì)組胺、白三烯C4、前列腺素D22.分泌細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（TNF）；

IL-8

血小板活化因子（PAF）生物學(xué)功能

1.阻止穿過(guò)上皮組織屏障的病原體的感染（第一道防線）

2.對(duì)IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性超敏反應(yīng)性炎癥反應(yīng)

3.抗寄生蟲(chóng)感染嗜酸性粒細(xì)胞

表達(dá)分子

高親和性FcεRⅠ細(xì)胞因子受體——IL-5、趨化因子受體

嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞活化產(chǎn)物

釋放毒性顆粒蛋白——主要堿性蛋白生物活性介質(zhì)——白三烯和血小板活化因子細(xì)胞因子——IL-3和IL-5等嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)功能

殺傷寄生蟲(chóng)和微生物參與變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷，與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞相互作用，擴(kuò)大炎癥性免疫應(yīng)答固有體液免疫分子補(bǔ)體系統(tǒng)急性期蛋白——引起炎癥反應(yīng)，激活補(bǔ)體細(xì)胞因子其他抗菌物質(zhì)防御素溶菌酶乙型溶素固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)抗原識(shí)別受體：PRR或泛特異性趨化募集，人海戰(zhàn)術(shù)（適應(yīng)性應(yīng)答是特異性選擇精兵強(qiáng)將）固有免疫細(xì)胞壽命較短，所以應(yīng)答維持時(shí)間也較短無(wú)克隆性擴(kuò)增，迅速應(yīng)答不產(chǎn)生免疫記憶，無(wú)再次應(yīng)答可對(duì)適應(yīng)性應(yīng)答進(jìn)行指導(dǎo)，調(diào)節(jié)補(bǔ)體的結(jié)合是固有免疫系統(tǒng)給抗原打上的一個(gè)“威脅”的標(biāo)志。B細(xì)胞共受體里的CR1結(jié)合到Ag上可以大大提高BCR對(duì)該抗原的敏感性這就是先天免疫系統(tǒng)“指導(dǎo)性”功能的一個(gè)很好的例子。一般來(lái)說(shuō)，入侵者是否危險(xiǎn)通常是由先天免疫系統(tǒng)決定，而不是由獲得性免疫系統(tǒng)決定的。固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相即刻固有免疫應(yīng)答階段（0～4h

）屏障、補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、……早期固有免疫應(yīng)答階段（4～96h

）炎癥加強(qiáng)（血管、細(xì)胞、血凝）、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、M￠、B1、

T、NKT活化誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段（96h以后）M

、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）、遷移到外周免疫器官——誘導(dǎo)T細(xì)胞活化一周到10天以后，活化的T/B細(xì)胞會(huì)遷移至感染部位，放大或抑制固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系1.啟動(dòng)——APC提呈抗原與表達(dá)共刺激分子2.固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型M

分泌IL-12、IFN-等，誘導(dǎo)Th1分化，產(chǎn)生細(xì)胞免疫NKT、肥大細(xì)胞分泌IL-4，誘導(dǎo)Th2，產(chǎn)生體液免疫3.固有免疫可以指導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)