肝內(nèi)膽汁淤積診斷步驟與治療要點課件

肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點賈繼東慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積（)發(fā)生率.,.(.):,膽汁淤積發(fā)生機制健康志愿者()膽汁淤積患者()±±±±±±±±±±±±±±±±

未妊娠婦女

妊娠婦女正常

膽汁淤積()()()總膽汁酸(μ)

±

±

±膽酸的比率甘氨酸牛磺酸±±±初級膽酸次級膽酸±±±三羥基膽酸二羥基膽酸±±±膽酸鵝去氧膽酸

±

±

±膽汁酸潴留是膽汁淤積的共同病理機制未妊娠婦女、妊娠婦女、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者的血清膽汁酸比例構(gòu)成健康志愿者和肝外膽汁淤積患者的血清主要膽汁酸比例構(gòu)成常見慢性肝內(nèi)膽汁淤積的分類慢性肝內(nèi)膽汁淤積原發(fā)性膽汁淤積繼發(fā)性膽汁淤積■原發(fā)性膽汁性肝硬化()■原發(fā)性硬化性膽管炎()■相關(guān)膽管炎()■基因突變■進?行?性?家?族?性?肝?內(nèi)?膽?汁?淤?積()■妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積()■酒精性肝病()■非酒精性脂肪肝()■慢性病毒性肝炎■藥物性肝損傷（)繼發(fā)性硬化性膽管炎（)ü,,,.,,.

().異常證實異常為肝源性和或直接膽紅素升高病史、查體、超聲超聲正常，無明確臨床線索超聲異常膽管擴張或局部病變，和或明確的臨床線索強烈提示診斷進一步行特異性檢查明確診斷和特異性()或特異性()()用藥史()用藥史()肝活檢停藥觀察正常膽管或其他損傷±超聲內(nèi)鏡正常狹窄(硬化性膽管炎)不懷疑硬化性膽管炎懷疑硬化性膽管炎觀察成人膽汁淤積性疾病常規(guī)診斷路徑第一步第二步第三步第四步第五步段維佳摘譯，賈繼東審校，年歐洲肝病學(xué)會膽汁淤積性肝病的診治指南簡介臨床肝膽病雜志年第卷第期自身抗體

陰性一般自身抗體

±抗

抗–

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肝臟相關(guān)自身抗體

抗

抗

抗

自身抗體比較：抗核抗體

()：抗平滑肌抗體

()：型肝腎微粒體抗體

()：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體

()：肝唾液酸糖蛋白受體

()：可溶性肝抗原

()：肝細胞質(zhì)抗原

()自身免疫性抗體檢測的應(yīng)用獲取和樣本膽管造影膽管造影—初步診斷—考慮肝活檢—肝活檢—考慮重疊綜合征正常異常異常正常藥物引起病毒性肝炎全身性疾病感染結(jié)節(jié)病淀粉樣變淋巴瘤繼發(fā)性硬化性膽管炎艾滋病膽管疾病自身免疫性膽管疾病肝活檢?.肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的治療肝內(nèi)膽汁淤積的常見治療方法■膽汁酸藥物（、)■腺苷蛋氨酸()■磷脂酰膽堿■免疫抑制劑■肝酶誘導(dǎo)劑()■考來烯胺（減輕瘙癢癥狀）■受體拮抗劑阿片受體拮抗劑(如納洛酮、納曲酮、納美芬等)■中藥茵梔黃、苦黃、巖黃連等具有消炎利膽、清熱利濕）■病因治療（針對性）■癥狀治療（分階段、個體化）■藥物治療■其他方式■■肝移植■血液凈化消除膽汁酸潴留是對癥治療重要目標(biāo)免疫或化學(xué)機制導(dǎo)致的膽管損傷疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸加重膽管損傷細胞損傷、凋亡、壞死

纖維化、肝硬化肝移植

膽汁酸

藥物等的治療的確診?診斷需至少符合以下條標(biāo)準(zhǔn)中條以上：?存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，主要為水平升高；?特異性自身抗體：⑴滴度>(國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))，陽性率超過；

對于診斷的特異性超過；⑵型（抗）；⑶特異性抗體：抗或抗體。?組織學(xué)改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞。的治療?、是最有效的藥物?早期生化應(yīng)答對預(yù)測遠期療效有重要意義

應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：?巴黎標(biāo)準(zhǔn)：治療年后≤(μ)≤≤?巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：治療年后下降或降至正常?對應(yīng)答不佳需新藥物新方法?可加用糖皮質(zhì)激素和?長期以來作為的一線治療藥，取得較好臨床評價?新藥是與牛磺酸酰胺化的結(jié)合產(chǎn)物保護：低轉(zhuǎn)化率，較少被腸菌轉(zhuǎn)化吸收：主動轉(zhuǎn)運吸收活性：生理活性，直接起效極性：更強，水溶性，親水性更好側(cè)鏈?；撬峄鶊F的作用結(jié)構(gòu)式牛磺酸基團結(jié)合型膽汁酸具有一定優(yōu)勢，更好的新一代膽汁酸藥物,

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,.上調(diào)

表達增強活性促進內(nèi)插可促進毒性膽汁酸以及結(jié)合型膽紅素的轉(zhuǎn)運與排泌:膽鹽輸出泵，轉(zhuǎn)運膽汁酸：多耐藥相關(guān)蛋白，轉(zhuǎn)運膽汁酸和結(jié)合型膽紅素膽汁酸藥物調(diào)控膽汁排泌的分子機制膽汁酸藥物可抑制疏水性膽汁酸毒性,.

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，,大鼠肝細胞培養(yǎng)研究，以為凋亡誘導(dǎo)劑，細胞培養(yǎng)體系分別加入不同類型膽汁酸進行測試細胞凋亡標(biāo)志物活性。具有穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)的作用，，，通過不同的分子信號通道抑制疏水性膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡治療的臨床研究現(xiàn)有研究顯示：改善患者的生化指標(biāo),至少和一樣有效，并有較好的藥代數(shù)據(jù)。研究者設(shè)計受試者人數(shù)給藥方案評價標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果不良反應(yīng)等人隨機劑量效應(yīng)研究名患者

三個劑量組

治療個月血清肝酶（、、、）水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以天和天的劑量治療后，高密度脂蛋白膽固醇顯著下降；以天的劑量治療后，、、和的水平顯著降低無嚴(yán)重不良反應(yīng)

等人隨機劑量效應(yīng)研究

藥物代謝

動力學(xué)研究名患者

三個劑量組

治療個月膽汁和血清中膽汁酸測定膽汁中含量從分別增至、和（、、）甘氨酸?；撬岜嚷蕪模航抵粒海ǎ?，石膽酸沒有增加

未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)

等人有關(guān)膽汁酸組成的

與

交叉對照

研究名患者日劑量為的治療個月個月洗脫日劑量為的治療個月肝功能測定以及膽汁和糞便中膽汁酸的測定對比于，引起膽汁酸組成發(fā)生更有利的變化，替換疏水性膽汁酸，增加親水性。比更適于原發(fā)性膽汁性肝硬化的長期治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)等人對照、交叉研究名患者

名名日劑量為的治療個月個月洗脫治療個月血清肝酶定量測定結(jié)果證明，在短期治療中與一樣安全有效未發(fā)現(xiàn)副作用治療有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗從年月至年月，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家藥品臨床研究基地負責(zé)，北京、上海、廣州、杭州、武漢、昆明、成都和西安共計家試驗中心參加，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法進行期臨床試驗，評價其臨床療效和安全性。研究目的：以為對照，評價治療的有效性及安全性試驗組：?；切苋パ跄懰崮z囊，飯后口服，每日次，每次粒熊去氧膽酸膠囊模擬藥，飯后口服，每日次，每次粒

對照組：熊去氧膽酸膠囊，飯后口服，每日次，每次粒?；切苋パ跄懰崮z囊模擬藥物，飯后口服，每日次，每次粒，試驗藥物與對照藥物均為粒（有效成分）周期：周治療有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗經(jīng)過周或治療后，其有效率（水平較基線下降以上）分別為和。結(jié)果和結(jié)論經(jīng)過周治療后試驗組和對照組血清、血清膽紅素、、和水平較基線均有顯著下降次要療效指標(biāo)對照基線均有顯著下降?？偰懠t素試驗組基線周對照組基線周結(jié)果和結(jié)論整個試驗過程中，試驗組和對照組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，治療前后的血常規(guī)、腎功能和凝血功能的生化指標(biāo)無顯著變化，這表明治療劑量是安全的。牛磺熊去氧膽酸膠囊治療療效肯定，安全性好。結(jié)果和結(jié)論的治療治療的要點治療的主要目標(biāo)：為的相關(guān)并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期惟一有效的治療手段。藥物治療：（可改善生化指標(biāo)，對死亡率及肝移植率無改善，

未推薦）原因：可能與其低吸收率，石膽酸產(chǎn)生（主動吸收，代謝產(chǎn)物石膽酸較少）新的希望？.免疫抑制劑（和均不推薦，合并重疊綜合征除外）.內(nèi)鏡治療.手術(shù)治療.肝移植和臨床特征區(qū)別和的特征參數(shù)年齡年齡中位數(shù)歲()年齡中位數(shù)歲性別女性男性臨床進程不斷進展不可預(yù)測但不斷進展相關(guān)疾病干燥綜合癥

()炎性腸病()硬皮病()胰腺炎

(≦)甲狀腺疾病

()特發(fā)性纖維化疾病(特發(fā)性腹膜后纖維化)血清學(xué)

陽性陽性(低滴度)

陽性

陽性

陽性

陽性放射影像學(xué)正常肝內(nèi)、外膽管多發(fā)性狹窄和不規(guī)則擴張。彌漫性狹窄和狹窄段之間的擴張膽管形成典型的“串珠樣”改變膽管損傷小膽管增生,小葉間膽管消失匯管區(qū)小膽管消失伴輕度纖維化,的治療的治療■未達到指征：綜合評估、個體化治療■抗炎保肝甘草酸類藥物、水飛薊素可降低、及膽紅素水平，確切療效待證實■中藥白勺總苷■其它藥物、.張廣，周金漢，自身免疫性肝炎中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，世界中醫(yī)藥，（）■標(biāo)準(zhǔn)治療：免疫抑制劑：潑尼松（或潑尼松龍）和硫唑嘌呤

指標(biāo)絕對指征相對指征無或＞＜正?；蜉p度升高或＞＜

丙種球蛋白＞＜輕度升高組織學(xué)改變橋接壞死

多小葉性壞死門脈周圍性肝炎無活動性肝炎癥狀明顯中度無病情進展持續(xù)進展

的治療治療方案（劑量)療程

聯(lián)合治療

單獨治療

強的松（龍）硫唑嘌呤強的松（龍）第一周第二周第三周第四周維持年

和臨床特征區(qū)別

自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化年齡中年女性中年女性抗原自身免疫性抗體檢測抗核抗體

抗線粒體抗體抗平滑肌抗體

生化檢查檢查↑血清↑血清膽酶升高并發(fā)癥各種自身免疫性疾病干燥綜合征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性甲狀腺炎硬皮病治療類固醇激素肝移植用藥禁忌

類固醇激素重疊綜合征的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性膽汁淤積的治療藥物性膽汁淤積的治療▄藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中～為膽汁淤積型肝損傷，其特點為>×或值（為與的比值）≤，預(yù)后相對良好。▄病史詢問較困難，應(yīng)反復(fù)追問近周內(nèi)的用藥史。▄治療關(guān)鍵是停用和避免再次應(yīng)用該種或同類的致肝損傷藥物，多數(shù)患者停藥后可逐漸恢復(fù)。▄治療用藥可以選擇、、抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽等）。對于免疫介導(dǎo)的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用激素治療。藥物性膽汁淤積的治療張貝，?；切苋パ跄懰嶂委熌懼俜e型藥物性肝病的臨床療效，醫(yī)學(xué)信息臨床醫(yī)學(xué)年月第卷第期(上)......方法兩組患者一旦確診為膽汁淤積型藥物性肝病，立即停用可疑的致病藥物。對照組：給予護肝、降酶等對癥治療，對照組給予維生素、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽（），靜脈滴注治療，劑量：，療程。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上加用，治療，劑量：次，次，療程。研究標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者自覺癥狀消失，血清膽紅素恢復(fù)至正常水平；有效：患者自覺癥狀明顯減輕，血清膽紅素水平下降以上；無效：患者自覺癥狀無好轉(zhuǎn)或加重，血清膽紅素下降不足，或無下降，或升高。酒精性肝病導(dǎo)致的膽汁淤積酒精性肝病導(dǎo)致的膽汁淤積■酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積往往提示預(yù)后不良

■戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時應(yīng)重視營養(yǎng)支持治療

■可改善酒精性淤膽性肝病的生化指標(biāo)，長期治療可延長生存

期或延遲肝移植。與和聯(lián)合治療能進一步改善生化

指標(biāo)。

■合并膽汁淤積的重癥病例，如果評分大于，且排除胃腸

道出血、細菌感染等激素禁忌證，推薦使用激素至周治療。的治療診斷■的診斷依據(jù)

①妊娠期的瘙癢；

②血清升高，血清明顯升高；

③排除其他導(dǎo)致肝功能異?；蝠W的疾病。分