臨床科研設計指南

臨床科研設計指南臨床科研設計的意義在于能用比較經濟的人力、物力和時間，獲得較為可靠的結果，使研究誤差減至最低限度和求得一個關于誤差大小的準確估計，以達到科研的高效目的。常用的方案：（一）隨機對照試驗主要特點（1）優(yōu)點由于采用了隨機分組和同期對照，可以避免與時間變化有關的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。在有一定樣本量的基礎上，隨機分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結果有一定的真實性。研究設計中應用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學分析，試驗結果的比較能夠客觀和真實。特別是設計嚴格完善的大型多中心隨機對照試驗，其結論的真實性包括內在真實性（internalvalidity）及外在真實性（externalvalidity），都將是有保障和可靠的。RCT一般均有嚴格的診斷標準，對研究對象的納入和排除都有嚴格的規(guī)定。（2）缺點：病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。安慰劑使用不當，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結果的真實性。復雜，耗費人力、物力;但總的來說，RCT的優(yōu)點是主要的，遠遠超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽為臨床試驗的標準金方案。其對提高臨床醫(yī)學治療水平和科研水平的作用是無法估量的。適用范圍（1）應用RCT最多的還是臨床治療性或預防性的研究，有以下幾種情況：探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學依據(jù)。應用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥（鈣拮抗劑或轉換酶抑制劑）與舊的抗高血壓藥（利尿劑或0-阻滯劑）長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗。探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預后的疾病。大樣本隨機臨床試驗：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預后影響如何。這就需要進行大樣本的RCT。不適于RCT的臨床研究：①創(chuàng)傷較大的外科手術不適于進行RCT試驗；②有些療法雖未經RCT證實，但長期的臨床實踐經驗已肯定了其療效，無需再進行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎手術治療；青霉素治療細菌性感染等；③某些少見病也無法進行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。（2） RCT還可應用于疾病的預防和群體干預性研究中從方法學角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學性很強的試驗性研究。（3） 在特定的條件下，隨機對照試驗也可以用于病因學因果關系的研究應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應的隨機對照試驗。（二）交叉試驗主要特點（1）優(yōu)點每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結果，所需樣本量小，且有同期對照。患者自身前后比較，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。隨機分組可避免人為的選擇性偏倚。（2）缺點臨床上只能用于慢性復發(fā)性疾病的對癥治療的研究，應用范圍受限。兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。試驗觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。⑸如果受試者病情不復發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠遠超過洗脫期所需的時間，拖延了研究周期。適用范圍（1） 交叉試驗設計適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預防藥物的效果觀察。（2） 并非所有疾病都能進行交叉試驗研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗的應用范圍。（三）自身前-后對照試驗主要特點（1）優(yōu)點：每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機會。^自身前-后對照可消除個體間的差異而不需要分層，所需標本量小，統(tǒng)計效率較高。同一受試對象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。診斷標準，研究措施可以標準化，結果判斷有一致的衡量標準?？捎秒p盲、隨機方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。（2）缺點自身前-后對照如果兩階段相隔時間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個階段起始點的可比性。研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復發(fā)性疾病。試驗前-后兩個階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時，會對結果產生負面影響。前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重。適用范圍（1）前-后對照研究多應用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階段內，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗結束時，才算完成了治療性試驗的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計分析它的結果。（2） 由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復發(fā)性疾病，如風濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。（3） 僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前后對照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應屬于描述性研究，而不要誤認為是同病例前-后對照研究。（四）隊列研究主要特點（1） 優(yōu)點隊列研究能追蹤觀察疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，能對暴露因素及其他影響因素進行追蹤監(jiān)測，因此，具有所得資料準確、可靠的特點；同時還可以直接計算發(fā)病率或死亡率與＜日和AR。所以一般說，隊列研究能直接檢驗疾病與病因之間的因果關系。此外，隊列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關系。（2） 缺點隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工作量大，耗費多。因此，隊列研究多適用于發(fā)病率高、潛伏期短的疾病，或者在病例對照研究已初步驗證了病因假設的基礎上，對某些疾病進行深入的病因探討。同時，也可以應用于藥物近期副作用的觀察研究等。適用范圍（1） 研究是在疾病發(fā)生前開始的，需經過一段時間隨訪觀察后，才能獲得發(fā)病的病例；（2） 研究對象是按是否暴露于某因素來進行分組的；（3） 隨訪過程研究者可通過調查與記錄獲得人群的暴露與疾病發(fā)生的動態(tài)情況；（4） 從因果關系看，這是一種先有原因存在，再去追尋相應疾病結果是否發(fā)生即由因找果的研究。（五）橫斷面研究主要特點（1） 優(yōu)點：容易實施，如設計的好，研究對象的代表性好，一次研究可觀察多種疾病（事件）的發(fā)生狀況及多種相關的暴露因素。（2） 缺點：基本屬于橫斷面的描述性研究，不能得出確切的因果關系；