關(guān)于甾體激素類藥物產(chǎn)業(yè)化的調(diào)研報告

精選資料PAGE可修改編輯關(guān)于甾體激素類藥物產(chǎn)業(yè)化的調(diào)研報告甾體激素類藥物研發(fā)小組2011—09--13一、甾體激素類藥物概況甾體激素類藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有甾體結(jié)構(gòu)的激素類藥物，主要包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩大類。皮質(zhì)激素類藥物用于臨床的有醋酸可的松、氫化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟輕松等。性激素分為雄性激素和蛋白同化激素、雌激素及孕激素等，例如甲睪酮、苯丙酸諾龍、快雌醇、黃體酮等藥物。中國藥典收載的本類藥物及其各種制劑共有97個品種。甾體和激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮重要作用，包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國外已經(jīng)上市的甾體和激素類藥物有400多種，我國現(xiàn)有品種約占其三分之一，離世界先進(jìn)水平還有很大的距離，說明甾體和激素類藥物還有很大的發(fā)展空間。目前，國家已把甾體激素藥物新資源開發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期技術(shù)發(fā)展的方向和重點之一。我國在甾體藥物研究開發(fā)方面與世界先進(jìn)國家相比還有一定的差距，主要表現(xiàn)為甾體藥物合成步驟多，反應(yīng)復(fù)雜，基團的遠(yuǎn)程效應(yīng)十分明顯，收率低，特別是分離純化困難。許多甾體藥物特別是技術(shù)含量高的甾體藥物的研究在我國還是空白，急需我們?nèi)パ芯块_發(fā)，在甾體和激素藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面，湖北省已經(jīng)擁有相當(dāng)好的基礎(chǔ)，除了以黃姜為主的原料源頭外，還擁有一批已經(jīng)在國內(nèi)外市場立足的企業(yè)和研究機構(gòu)，而目前我省已加工的黃姜產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單脂脫溴等。存在的主要問題是生產(chǎn)技術(shù)含量較低，產(chǎn)品深加工程度不夠，附加值偏低，產(chǎn)業(yè)鏈位置較前。這些產(chǎn)品恰恰是甾體激素藥物合成非常寶貴的原料。把這些價值較低的原料進(jìn)一步深加工成甾體藥物后可使這些產(chǎn)品的附加值大大提高。二、黃姜皂素及其下游藥物我國從20世紀(jì)80年代初期開展野生藥用薯蕷的引種馴化栽培研究工作，以我國的盾葉薯蕷（黃姜）、小花盾葉薯蕷（白姜）為代表，經(jīng)過20多年的發(fā)展，高峰期盾葉薯蕷種植面積高達(dá)200萬畝，主要種植分布情況如下：一是湖北省十堰地區(qū)，從80年代初率先進(jìn)行黃姜栽培試驗，隕西、鄖縣、房縣、竹山、竹溪、?？?、南漳等縣已成為全國最大的黃姜種植基地，種植面積約100萬畝，年產(chǎn)皂素約300噸；二是陜西安康地區(qū)，地處陜南秦巴山區(qū)的安康市2003年黃姜種植面積69.4萬畝，占陜西省黃姜種植面積的55.4%，旬陽、白河兩個重點種植縣達(dá)到70%，全市黃姜總產(chǎn)量達(dá)37.41萬噸，實現(xiàn)產(chǎn)值5.68億元，2003年底，安康市共有黃姜加工企業(yè)28個，從業(yè)人員1156人，實現(xiàn)產(chǎn)值2.3億元，銷售收入1.96億元；三是河南內(nèi)鄉(xiāng)、淅川、西峽等縣面積不少于15萬畝；四是湖南安化等縣面積不少于15萬畝；五是云南麗江、羅平等縣不少于15萬畝。利用薯蕷皂甙元為原料合成甾體激素中間體和以皮質(zhì)激素、性激素、蛋白同化激素為主的數(shù)千種國計民生特需的甾體激素類藥物，如雙烯酮醋酸酯（簡稱雙烯）、黃體酮（孕酮）、去氫表雄酮、醋酸孕酮（單酯）、強敵松、可的松系列以及催產(chǎn)素、孕藥及化妝類產(chǎn)品等多達(dá)上千個品種。因此，醫(yī)藥界稱其為“藥用黃金”，除國內(nèi)需求每年在不斷遞增外，一直俏銷歐美等120多個國家和地區(qū)。甾體激素類藥物屬于國內(nèi)外市場近100年來長盛不衰的藥品系列，其主要原因是該類藥品具有用途多、藥理活性強、臨床應(yīng)用廣等特點。歐洲制藥專家預(yù)測，在2020年以內(nèi)，甾體激素類藥物主要為以薯蕷皂甙元（皂素）為主要原料進(jìn)行合成或半合成。以皂素為起始原料合成的激素藥物是國內(nèi)外市場上的重要藥物。薯蕷皂甙元是各種天然甾體激素類藥物的主要原料，早已被世界各國所使用，并且有每年遞增15%的市場需求趨勢。1998年產(chǎn)值約4億元，1999年產(chǎn)值近10億元。1999年天津藥業(yè)年消耗薯蕷皂甙元330噸。目前國內(nèi)開發(fā)成功的強的松龍、倍他米松、米非司酮等新型高效激素產(chǎn)品正在擴大規(guī)模。上述這些激素產(chǎn)品的發(fā)展預(yù)示著我國激素產(chǎn)業(yè)將保持快速發(fā)展的態(tài)勢。據(jù)國內(nèi)有關(guān)專家分析，我國年需求薯蕷皂甙元1500噸左右，其中皮質(zhì)激素產(chǎn)量占88%以上，其余的12%主要是雌激素、孕激素、雄性激素和蛋白同化激素等。國外甾體激素藥物1990年銷售額為108億美元，年平均增長率10.3%，2000年銷售額達(dá)200億元，占醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額的比率上升到6%。在甾體激素藥物的總銷售額中，皮質(zhì)激素藥物的份額約占50%--60%，在藥物品種中，皮質(zhì)激素也占50%左右，其生產(chǎn)量占甾體激素藥物生產(chǎn)總量的80%。其它為性激素和蛋白同化激素。1997年起世界銀行將薯蕷列為我國貧困地區(qū)的重點發(fā)展項目，據(jù)報道，薯蕷皂甙元將成為21世紀(jì)全球最緊缺的藥材之一。皂素生產(chǎn)面臨的重要的問題是污染問題。通過對昆明某皂素廠的設(shè)計生產(chǎn)能力分析表明，該廠設(shè)計生產(chǎn)能力為20噸/年，每年6月份開始生產(chǎn)，12月底結(jié)束，該廠2000年實際生產(chǎn)量為13噸/年，2001年實際產(chǎn)量為11噸/年，該廠每年5月份開始收購野生資源，實際生產(chǎn)數(shù)據(jù)表明需要234噸野生黃姜方可生產(chǎn)1噸皂素，同時消耗95%的硫酸62.5噸，85%的石灰45噸，同時產(chǎn)生污水1000噸，而近幾年，我國年產(chǎn)皂甙元1000噸左右，也就是說在生產(chǎn)水解物過程中產(chǎn)生的直接污水高達(dá)100萬噸，相當(dāng)于350萬城市人口一天的正常用水量（城市人口每人每天正常用水量為0.3噸）。如果將這些污水直接排放將產(chǎn)生難以測算的環(huán)境污染。目前國內(nèi)大多數(shù)水解廠在加工過程中造成的污水較為嚴(yán)重，卻沒有較多地進(jìn)行污水處理。由于墨西哥菊葉薯蕷的皂素和淀粉含量較高，而纖維素含量較低，如果用墨西哥菊葉薯蕷為原料進(jìn)行水解物的生產(chǎn)，產(chǎn)生的污水可比我國其他同類原料生產(chǎn)水解物造成的污染減少50%以上，可以大大降低環(huán)保綜合治理的資金投入和難度。二、云南菊葉薯蕷種苗基地考察情況本次考察組考察了云南德宏州芒市菊葉薯蕷種苗基地，該基地位于芒市鳳平鎮(zhèn)，菊葉薯蕷苗木基地約300畝，隸屬四川攀枝花光華集團，得到國家林業(yè)局“948”項目（十一五期間引進(jìn)國際先進(jìn)林業(yè)科學(xué)技術(shù)項目）資助。德宏傣族景頗族自治州位于北回歸線以南，橫斷山脈西南部，高黎貢山以西的一塊自東北向西南傾斜的切割山原。東經(jīng)97°31′--98°43′，北緯23°50--25°10′。地勢的基本特點是東北高而陡峻，西南低而寬緩。全州最高點是盈江縣北部的大娘山，海拔3403.6m；最低點是盈江縣西部的羯羊河谷，海拔210m；一般海拔800--2100m。州府駐地芒市海拔920m。全州國土面積11526km2。德宏地處低緯度高原，太陽輻射量大，是全國的光照高質(zhì)區(qū)之一。熱量最熱月（6月）平均氣溫22.8--24.3℃，年較溫差11.8--12.8℃，因而“冬無嚴(yán)寒，夏無酷暑”。德宏屬雨高峰月，11月至次年4月，降雨量較少，僅占年降雨量的10%--20%，冬春旱較突出，州內(nèi)有四種氣候帶：一是北熱帶氣候，年積溫8000℃左右，年降雨量2655.5mm；二是南亞熱帶氣候，年積溫5980--7409℃，年降雨量1546--1717mm；三是中亞熱帶氣候，年積溫4641--6102℃，年降雨量1775--2080mm；四是北亞熱帶及其他氣候，一般年均溫小于15℃，年積溫小于5000℃。芒市菊葉薯蕷種苗起始種植于2004年5月，在種植期間由于缺乏科學(xué)管理受災(zāi)三次，在這樣的生長情況下于2004年11月取樣觀察，發(fā)現(xiàn)單株重仍達(dá)300g。芒市遮放棒哈村的薯蕷種苗種植時間、觀察時間與前者相同，種植地海拔890m，取樣一株，觀察到單株重為700g。2004年以來，菊葉薯蕷在云南多個地區(qū)引種，部分地區(qū)引種極其成功。據(jù)文獻(xiàn)記載，菊葉薯蕷引種成功的關(guān)鍵是冬天防凍，將菊葉薯蕷的塊根深埋地下，或在空中搭建大棚，可解決過冬問題。三、黃姜或菊葉薯蕷皂素產(chǎn)業(yè)化建議預(yù)計未來10-20年，甾體激素類藥物仍然是國內(nèi)外市場長盛不衰的藥品系列，估計年銷售額在500-800億元人民幣左右，且以每年15%左右的速度遞增，目前市場仍供不應(yīng)求，發(fā)展甾體激素類藥物具有較好的經(jīng)濟效益。在甾體激素類藥物產(chǎn)業(yè)化過程中應(yīng)考慮如下幾個問題：1、上游：保證優(yōu)質(zhì)黃姜原料的供應(yīng)。十堰是黃姜的天然故鄉(xiāng)，黃姜皂素和淀粉含量較高，品質(zhì)較好，可以在十堰地區(qū)建立優(yōu)質(zhì)黃姜種苗基地，同時與當(dāng)?shù)剞r(nóng)戶簽訂黃姜種植和購銷合同，通過“基地+農(nóng)戶”的模式獲得優(yōu)質(zhì)黃姜原料。2、中游：研發(fā)清潔的黃姜皂素生產(chǎn)技術(shù)。黃姜皂素生產(chǎn)的關(guān)鍵問題是廢水和廢渣問題，產(chǎn)業(yè)化的一個捷徑是在十堰地區(qū)聯(lián)合一家通過環(huán)評的皂素生產(chǎn)企業(yè)，將華中科技大學(xué)的清潔生產(chǎn)技術(shù)應(yīng)用于皂素生產(chǎn)，在當(dāng)?shù)厣a(chǎn)出皂素粗品以供進(jìn)一步化學(xué)合成；同時注重綜合利用黃姜淀粉糖副產(chǎn)品，可在當(dāng)?shù)匦陆ㄒ蛔S，以黃姜淀粉糖生產(chǎn)L-乳酸或AD。3、下游：延伸黃姜皂素產(chǎn)業(yè)鏈。如果考慮到黃姜原料和廢水處理成本，黃姜皂素產(chǎn)品本身的利潤并不高，實際上，甾體激素類藥物的利潤主要來自皂素的衍生物甾體激素中間體及其終端產(chǎn)品，我們可以深度開發(fā)十堰合作廠家提供的皂素粗品，主要是通過簡單的化學(xué)合成，生產(chǎn)幾種重要的黃姜皂素衍生物，即生產(chǎn)甾體激素藥物的中間體，如雙烯、澳氏氧化物、黃體酮、17α-羥基黃體酮、去氫表雄酮

和孕烯醇酮等甾體激素藥物原料，也可更進(jìn)一步直接生產(chǎn)出激素終端產(chǎn)品，大力提高皂素的附加值，這些工作可在廣濟藥業(yè)產(chǎn)業(yè)園進(jìn)行。植物甾醇為原料生產(chǎn)AD、ADD和9-α-羥基-AD的模式與黃姜和菊葉薯蕷皂素產(chǎn)業(yè)化的模式相似，即：上游（高品質(zhì)甾醇原料供應(yīng)）中游（清潔低成本發(fā)酵和提取技術(shù)）下游（AD衍生物的化學(xué)合成），這些工作不受地域限制，完全可在廣濟藥業(yè)產(chǎn)業(yè)園進(jìn)行。。以皂素為原料可合成的產(chǎn)品：以AD、ADD為原料可合成的產(chǎn)品：以皂素和AD為原料合成的主要激素產(chǎn)品：AD植物甾醇AD植物甾醇ADDADD薯蕷皂素薯蕷皂素9-OH-AD雙烯醇酮雙烯醇酮17α-羥基黃體酮地塞米松17α-羥基黃體酮地塞米松氫化可的松氫化可的松四、國內(nèi)外甾體激素類藥物廠家1、浙江仙居藥業(yè)有限公司仙居藥業(yè)有限公司前身為仙居制藥廠，創(chuàng)建于1972年，是國家甾體激素類藥物、計劃生育藥物定點生產(chǎn)廠家、浙江省重點化工制藥骨干企業(yè)，浙江省五個一批企業(yè)。公司現(xiàn)有總資產(chǎn)6.53億元，總股本2.5億元，占地面積10萬平方米，員工1300人，其中專業(yè)人員525人。

仙居制藥有限公司主要以生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素、孕激素為主，擁有200噸原料藥、50億片片劑、4億粒膠囊、1億支水針、100萬支凍干粉針劑的生產(chǎn)規(guī)模、主要原料產(chǎn)品醋酸潑尼松、氫化潑尼松、安宮黃體酮、地塞米松等采用國際標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，暢銷全國，并遠(yuǎn)銷東南亞、歐美各國。十一酸睪酮、米非司酮等3個產(chǎn)品成為國家級新藥。肌松類藥物維庫溴銨及其注射劑“仙林”產(chǎn)品填補了國內(nèi)空白，分別通過了FDA和GMP認(rèn)證?？乖缭兴幬铩昂橥！笔钦憬飘a(chǎn)品。“十五”期間，將投入新產(chǎn)品開發(fā)資金1.65億元、固定資產(chǎn)投資3億元；規(guī)劃現(xiàn)代工業(yè)園區(qū)500畝用地；在杭州設(shè)立開發(fā)中心、營銷中心和融資中心，以吸引高精尖人才。主要產(chǎn)品：1.原料藥倍他米松丙酸倍氯米松丙酸氯倍他索丙酸倍他米松醋酸倍他米松倍他米松磷酸鈉曲安奈德戊酸倍他米松醋酸環(huán)丙孕酮2.中間體地塞米松環(huán)氧水解物地塞米松環(huán)氧物17-去羥氧化物四烯孕二酮倍他米松環(huán)氧水解物倍他米松環(huán)氧物倍他米松消除物11β羥化物醋酸環(huán)丙孕酮酰化物2、城固縣振華生物科技有限責(zé)任公司

城固縣振華生物科技有限責(zé)任公司始建于1992年9月，是專業(yè)生產(chǎn)甾體激素類藥物中間體的民營高新技術(shù)企業(yè)。企業(yè)注冊資金3000萬元，資產(chǎn)總額2.1億元，現(xiàn)有員工426人，其中高中級技術(shù)及管理人員76人，公司分別在城固、西安、洋縣、山陽建立了6個分公司，現(xiàn)已生產(chǎn)開發(fā)甾體激素類藥物中間體產(chǎn)品13個，是目前國內(nèi)最具規(guī)模的甾體激素醫(yī)藥中間體生產(chǎn)和供貨商。

公司年產(chǎn)薯蕷皂素800噸、雙烯醇酮醋酸酯300噸、沃氏氧化物80噸、孕烯醇酮80噸、醋酸去氫表雄酮80噸、黃體酮40噸，以及去氫表雄酮、開環(huán)物、17α-羥基黃體酮醋酸酯、19-羥基-4-雄烯二酮等多個雙烯下游高端產(chǎn)品。雙烯醇酮醋酸酯、黃體酮等產(chǎn)品被陜西省科技廳認(rèn)定為“高新技術(shù)產(chǎn)品”；沃氏氧化物、醋酸去氫表雄酮等產(chǎn)品獲得漢中市科技成果二等獎；薯蕷皂素被中國品牌發(fā)展監(jiān)督管理委員會和中國企業(yè)改革與管理委員會共同認(rèn)定為“中國薯蕷皂素質(zhì)量公認(rèn)十佳名優(yōu)品牌”，產(chǎn)量已占全國的20%。公司是目前國內(nèi)最大的薯蕷皂素、雙烯醇酮醋酸酯生產(chǎn)企業(yè)，是西北地區(qū)最大的甾體激素醫(yī)藥中間體生產(chǎn)廠家。2010年公司生產(chǎn)薯蕷皂素及雙烯醇酮醋酸酯下游系列產(chǎn)品共計628噸，完成工業(yè)總產(chǎn)值4.2億元，實現(xiàn)銷售收入3.1億元，上繳稅金903萬元。

公司具有完善的營銷網(wǎng)絡(luò)，穩(wěn)定的國際、國內(nèi)市場客戶。在國內(nèi)已與天津天藥、仙琚制藥、河南利華、山東新華等大型制藥企業(yè)建立了長期的業(yè)務(wù)合作關(guān)系。近年來，通過不斷拓展國際市場，已成為德國拜爾，美國強生，先靈葆雅等世界多個國家甾體激素制藥巨頭的原料藥重要供應(yīng)商，產(chǎn)品已遠(yuǎn)銷德國、荷蘭、美國、墨西哥、西班牙、意大利、印度等歐美、東南亞國家。公司憑借過硬的產(chǎn)品質(zhì)量和良好的商業(yè)信譽，外貿(mào)訂單逐年增加，外貿(mào)出口額逐年颶升。2010年度實現(xiàn)銷售收入3.1億元，上繳稅金903萬元。其中外貿(mào)出口147萬美金，居漢中市第4位，民營企業(yè)第一位。

近年來，公司致力于雙烯下游產(chǎn)品的深層開發(fā)，加大了研發(fā)投資力度，在研發(fā)產(chǎn)品主要有酸脫、堿脫、非那甾胺系列等。今后幾年，公司將重點推進(jìn)兩個建設(shè)項目建成投產(chǎn)：一是推進(jìn)年產(chǎn)600噸皂素清潔化生產(chǎn)的振華二分廠項目建成投產(chǎn)，該項目總投資3000萬元，目前已經(jīng)建設(shè)完工進(jìn)入投產(chǎn)階段。二是推進(jìn)雙烯下游系列產(chǎn)品開發(fā)的振華藥業(yè)項目，該項目落戶城固縣循環(huán)經(jīng)濟園區(qū)，占地120畝，總投資1.52億元，建設(shè)工期3年，計劃新增生產(chǎn)線10條，建成GMP車間2個。該項目已于2010年4月份破土動工，兩個項目建成投產(chǎn)后，將新增產(chǎn)值6億元，年實現(xiàn)利稅9000萬元。

同時，從戰(zhàn)略角度為保證有充足的原料供應(yīng)，公司采用“公司+基地+農(nóng)戶”的經(jīng)營模式，計劃建設(shè)黃姜種植基地6萬畝，目前已建設(shè)黃姜種植基地3萬畝。公司將立足于國內(nèi)外市場及甾體激素中間體產(chǎn)品行業(yè)要求，依靠已建立的穩(wěn)定的國際、國內(nèi)市場客戶，以國際市場為主，繼續(xù)加大對新產(chǎn)品的研發(fā)投資力度。計劃在今后三年內(nèi)，新開發(fā)雙烯下游高端產(chǎn)品5-8個，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)達(dá)到17-20種；到2012年，年產(chǎn)銷值將超過8億元，年可實現(xiàn)利稅1.2億元，使得該類產(chǎn)品市場份額將占國內(nèi)總額的30%，使公司真正成為國內(nèi)甾體激素中間體行業(yè)的龍頭企業(yè)。主要產(chǎn)品：薯蕷皂甙元雙烯醇酮醋酸酯19-去甲-4-雄烯二酮（酸脫）孕烯醇酮醋酸孕酮醋酸去氫表雄酮19-羥基-4-雄烯二酮去氫表雄酮沃氏氧化物雙烯醇酮醋酸酯19-去甲-5(10)-雄烯二酮(堿脫)黃體酮3、湖北省丹江口開泰激素有限責(zé)任公司湖北省丹江口開泰激素有限責(zé)任公司（原丹江口市安泰激素公司），始建于1992年，是一家專業(yè)生產(chǎn)、開發(fā)激素類藥物中間體的高新技術(shù)企業(yè)。公司占地面積3.5萬平方米，資產(chǎn)總額1.2億元。員工118人，其中專業(yè)技術(shù)人員70人，公司通過ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證，與華中科技大學(xué)聯(lián)建鄂西北首家省級甾體激素研發(fā)中心，是國家“星火計劃”、“火炬計劃”重點推薦高新技術(shù)企業(yè)。公司產(chǎn)品已出口到印度、意大利、德國等國家。公司擁有國內(nèi)領(lǐng)先水平的四條現(xiàn)代化生產(chǎn)線，年產(chǎn)皂素60噸、雙烯280噸、沃氏氧化物200噸、甲基睪丸素5噸，是湖北省最大的激素類藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)。公司通過了ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證，建立了市級激素開發(fā)中心，2002年度被中行授以AAA級信用企業(yè)，是國家“星火計劃”、“火炬計劃”重點推薦企業(yè)，湖北省農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)化龍頭企業(yè)、農(nóng)業(yè)百強企業(yè)，擁有自營進(jìn)出口權(quán)。公司與政府聯(lián)建，已形成35萬畝的黃姜種植基地，為公司長久發(fā)展提供優(yōu)質(zhì)原料，成為中國最大的黃姜基地。公司生產(chǎn)的沃氏氧化物市場占有率第一。主要產(chǎn)品雙烯醇酮醋酸酯沃氏氧化物醋酸去氫表雄酮去氫表雄酮17α-羥基黃體酮醋酸酯17α-羥基黃體酮表雄酮酮肟物甲基雄烯二醇甲基睪丸素薯蕷皂素4、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司湖北芳通藥業(yè)股份有限公司是以黃石皂素有限責(zé)任公司（原黃石皂素廠）為主要發(fā)起人，于1997年9月經(jīng)湖北省人民政府批準(zhǔn)設(shè)立的股份制企業(yè)。公司是從事甾體激素中間體系列產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營為主的專業(yè)化公司，是經(jīng)省科技廳認(rèn)定的高新技術(shù)企業(yè)。

公司的主要產(chǎn)品有雙烯醇酮醋酸酯（簡稱雙烯）、奧氏氧化物、17α-羥基黃體酮、17α-羥基黃體酮醋酸酯（或稱醋酸孕酮）、醋酸去氫表雄酮（或簡稱重排物）、去氫表雄酮、孕烯醇酮等甾體激素藥中間體系